Azapeptidové deriváty ako inhibítory HIV proteázy

Číslo patentu: E 6728

Dátum: 12.06.2008

Autori: Tung Roger, Harbeson Scott

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

AZAPEPTIDOVÉ DERIVÁTY AKO INHIBÍTORY HIV PROTEÁZYOpis DOTERAJŠÍ STAV TECHNlKY0001 Atazanavir sulfát, známy rovnako ako sulfát dimetylesteru kyseliny(3 S,8 S,9 S,12 S)-3,12-bis(1,1-dimetyIetyl)-8-hydroxy-4,1 1-dio×o-9-(fenyImetyI)-64-(2-pyridinyI)fenylmetyl-2,5,6,10,13-pentaazatetradekándiovej, bráni vytvoreniu zrelých viriónov HIV v bunkách infikovaných HIV-1 selektívnou inhlbíciou vírus-špecifického spracovania určitých polyproteínov (vírusový Gag a Gag Pol). Atazanavir sulfát je v súčasnej dobe schválený na liečbu infekcie HlV.0002 Atazanavir je kontraindikovaný pre spoločnú aplikáciu sliečivami,ktorých klírens je veľmi závislý od CYP 3 A a ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie sú spojené svážnymi a/alebo život ohrozujúcimi epizódami. Vďaka inhibičným účinkom atazanavíru na CYP 3 A, CYP 2 C 8 a UGT 1 A 1 je treba u pacientov užívajúcich atazanavir dbať na opatrnosť pri predpisovaní liečiv,ktoré sú primárne metabolizované CYP 3 A, CYP 2 C 8 alebo UGT 1 A 1. Bežné nepriaznivé epizódy spojené satazanavirom zahŕňajú hyperbllirubinémiu,vyrážku, nevoľnosť, bolest hlavy a žltačky/zožltnutie bielka. Nepriaznivé epizódy zaznamenané iba niektorými pacientmi, pre ktoré nebol zatiaľ preukázaný kauzálny vzťah, zahŕňajú diabetes meIlitus/hyperglykémiu,predĺženie PR intervalu, hemofíliu a redistribúciu tuku.0003 Aj napriek priaznivým účinkom atazanavíru stále existuje dopyt ponových zlúčeninách na liečbu vyššie spomínaných ochorení a stavov.0004 Cihlar a kol. (Journal of Molecular Biology, zv. 363, č.3, 27. október 2006) opisuje supresiu rezistencie voči inhibítoru HlV-1 proteázy pomocouukotvenia rozpúštadIa sprostredkovaného fosfonátom.0005 Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú azapeptidy, a ichfarmaceuticky prijateIných solí. Konkrétnejšie sa tento vynález týka nových azapeptidových zlúčenín, ktoré sú deriváty inhibitora HIV proteázy atazanavir sulfátu. Tento vynález sa rovnako týka apyrogénnych kompozícii zahŕňajúcich jednu alebo viac zlúčenín podľa tohto vynálezu a nosič a použitia opísanýchzlúčenín a kompozícii na liečbu chorôb a stavov, ktoré sa liečia aplikovanim inhibitorov HIV proteázy.0006 Zlúčeniny, ich farmaceuticky prijateľné soli a kompozície podľa tohto vynálezu sú vhodné na liečbu ochorení, ktoré sa účinne liečia zlúčeninou, ktorá je inhibítorom HIV proteázy. Preto predmetný vynález zahŕňa použitie zlúčeniny alebo kompozície na liečbu ochorenia, ktoré je citlivé na liečbu zlúčeninou,ktorá je inhibítorom HIV proteázy, pričom toto použitie zahŕňa aplikáciu účinného množstva (i) zlúčeniny alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo(ii) apyrogénnej kompozície (napr. farmaceutickej kompozície) opisanej v tomto texte pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu.0007 Medzi ochorenia a stavy citlivé na liečbu zlúčeninou sinhibičným účinkom na HIV proteázu patrí, bez akýchkoľvek obmedzení, infekcia HIV.0008 Zlúčeniny a kompozície podľa tohto vynálezu sú rovnako vhodné ako reakčné činidlá pri spôsobe stanovenia koncentrácie atazanavir sulfátu v roztoku pri skúmaní metabolizmu atazanavir sulfátu a pri iných analytických štúdiách. Ďalšie využitie zlúčenín akéhokoľvek vzorca opísaného v tomto texte zahŕňa použitie týchto zlúčenín ako vnútorných štandardov na stanovenieskutočných koncentrácii atazanavir sulfátu vbiologických matriciach, ako je plazma.0009 Obr.1 je graf znázorňujúci relatívnu stabilitu zlúčenín podľa tohto0010 Obr.2 je graf znázorňujúci relatívnu stabilitu zlúčenín podľa tohto0011 Obr. 3 je graf znázorňujúci relatívnu stabilitu zlúčenín podľa tohto0012 Obr. 4 je graf znázorňujúci relatívne plazmatické koncentrácie zlúčenín podľa tohto vynálezu po perorálnej aplikácii šimpanzovi, v porovnani s atazanavirom.0013 Obr. 5 je graf znázorňujúci relatívne plazmatické koncentrácie zlúčenín podľa tohto vynálezu po perorálnej aplikácii šimpanzovi, v porovnaní s atazanavirom.0014 Výrazy zlepšiť a liečiť sa vtomto texte používajú vzájomne zameniteľne a zahŕňajú ako terapeutickú, tak profylaktickú liečbu (znižujúcu pravdepodobnosť vývoja). Oba výrazy označujú zníženie, supresiu, zmiernenie,minimalizáciu, zabránenie alebo stabilizáciu vývoja alebo progresie ochorenia(napr. ochorenia alebo poruchy uvedenej vtomto texte), zníženie závažnostiochorenia alebo zlepšenie symptómov spojených s daným ochorením.0015 Ochorenie označuje stav alebo poruchu, ktorá poškodzuje alebo0016 Je jasné, že vsyntetizovaných zlúčeninách dochádza k určitým zmenám vprirodzenom výskyte izotopov, a to vzávislosti od pôvodu chemických materiálov použitých pri syntéze. To znamená, že prípravok atazanaviru bude inherentne obsahovat malé množstvo deuterovaných izotopológov. Koncentrácia prirodzene sa vyskytujúcich stabilných izotopov vodika, odhliadnuc od uvedenej zmeny, je malá a bezvýznamná v porovnaní so stupňom stabilnej izotopovej substitúcie zlúčenín podľa tohto vynálezu. Pozri napríklad Wada E a kol., Seikagaku 1994, 6615 Ganes LZ a kol., Camp Biochem Physiol Mol lntegr Physiol 1998, 119725.0017 Ak nie je uvedené inak, pokiaľ je poloha konkrétne označená ako H alebo vodík, rozumie sa, že táto poloha obsahuje vodík vjeho prirodzenom izotopovom zastúpení. Rovnako, ak nie je uvedené inak, pokial je polohakonkrétne označená ako D alebo deutérium, rozumie sa, že táto polohaobsahuje deutérium v izotopovom zastúpení, ktoré je aspoň (5500-krát vyššie ako je prirodzené zastúpenie deutéria, ktoré predstavuje 0,015 (t.j. aspoň0018 Výraz faktor izotopového obohatenia, ako je použitý v tomto texte,označuje pomer medzi izotopovým zastúpením D v špecifikovanej polohe v zlúčenine podľa tohto vynálezu a prirodzeného zastúpenia tohto lzotopu. Prirodzene zastúpenie deutéria je 0,015 .0019 Vďalších uskutočneniach má zlúčenina podľa tohto vynálezu faktor izotopového obohatenia pre každé deutérium prítomné v polohe, označenej ako potenciálne miesto deuterácie v danej zlúčenine, aspoň 4000 (60 zastúpenie deutéria), aspoň 4500 (67,5 zastúpenie deutéria), 5000 (75 °/ zastúpenie deutéria), 5500 (82,5 zastúpenie deutéria), 6000 (90 zastúpenie deutéria),6333,3 (95 zastúpenie deutéria), 6466,7 (97 zastúpenie deutéria), 6600(99 zastúpenie deutéria) alebo 6633,3 (99,5 zastúpenie deutéria). Rozumie sa, že faktor izotopového obohatenia pre každé deutérium prítomné v mieste označenom ako potenciálne miesto deuterácie je nezávislý od ostatných miest deuterácie. Napríklad ak sú vdanej zlúčenine dve miesta deuterácie, môže byt jedno miesto deuterované z 52,5 , zatial čo druhé môže byt deuterované z 75 . Výsledná zlúčenina bude považovaná za zlúčeninu, vktorej faktor izotopového obohatenia je aspoň 350 (52,5 ).0020 Výraz izotopológ označuje zlúčeniny, ktoré sa líšia od špecifickej zlúčeniny podľa tohto vynálezu len svojim izotopovým zložením. lzotopológy sa môžu líšiť v úrovni izotopového obohatenia vjednej alebo viacerých polohách0021 Rozumie sa, že výraz zlúčenina pri odkaze na zlúčeniny podľa tohto vynálezu označuje súbor molekúl sidentickou chemickou štruktúrou, stou výnimkou, že môžu existovať izotopové varianty medzi atómami vytvárajúcimi uvedené molekuly. Odborníkovi je teda jasné, že zlúčenina reprezentovaná konkrétnou chemickou štruktúrou obsahujúcou atómy deutéria bude rovnako obsahovat menšie množstvo izotopológov, ktoré majú v polohách, v ktorých jevtakejto štruktúre znázornené deutérium, vodík. Relatívne množstvo takýchto

MPK / Značky

MPK: A61P 31/00, C07D 213/00, A61K 31/4402

Značky: azapeptidové, proteázy, deriváty, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/85-e6728-azapeptidove-derivaty-ako-inhibitory-hiv-proteazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Azapeptidové deriváty ako inhibítory HIV proteázy</a>

Podobne patenty