Zlúčeniny 1H-indazol-3-karboxamidu ako inhibítory 3 beta kinázy glykogén syntázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

zlúčeniny 1 H-indazol-3-karboxamidu ako inhibítory 3 beta kinázy glykogén syntázy0001 Súčasný vynález sa týka zlúčenin l H-indazol-3-karboxamidu pôsobiacich ako inhibitory 3 beta kinázy glykogén syntázy (GSK-3 P) a zlúčenín podľa vzorca (I) na použitie pri liečbe ochorenírezistenciou (ii) neurodegeneratívne ochorenie (iii) poruchy nálad (iv) schizofrénne poruchy (v) rakovinové poruchy (vi) zápaly, (vii) poruchy spojené so zneužívaním návykových látok0002 Proteínové kinázy predstavujú širokú rodinu štrukturálne príbuzných enzýmov, ktoré prenášajú fosfátové skupiny z darcovských molekúl s vysokou energiou (ako je adenosin trifosfát,ATP) na špecifické substráty, obvykle proteiny. Po fosforylácii substrát podstupuje funkčnú zmenu, pomocou ktorej môžu kinázymodulovat rôzne biologické funkcie.0003 Všeobecne je možné proteinové kinázy rozdelit do nmohých skupín podľa substrátu, ktorý je fosforylovaný. Napríklad kinázy serinu/treonínu fosforylujú hydroxylovú skupinu na bočnom retazciaminokyseliny serínu alebo treoninu.0004 Kinázy 3 glykogén syntázy (GSK-3) sú nedávno objavené konštitutívne aktívne multifunkčné enzýmy, spadajúce do skupiny0005 Humánne GSK-3 sú kódované dvoma rozdielnymi a nezávislými génmi, čo vedie k vytvoreniu proteínov GSK-3 d a GSK-35 o molekulárnej hmotnosti zhruba 51 respektíve 47 kDa. Obidve izoformy v svojich kinázových doménach zdieľajú takmer identické sekvencie, zatiaľ čo zvonku kinázovej domény sa ich sekvencie podstatne líšia (Benedetti a kol., Neuroscience Lettersproteín kinázy serínu a GSK-35 je kináza serínu-treonínu.0006 Bolo zistené, že GSK-36 je bežne exprimovaný vo všetkých tkanivách, silne exprimovaný je potom V mozgu dospelého čloVeka,čo naznačuje jeho fundamentálnu úlohu v neurónových signálnych dráhach (Grimes a Jope, Progress in Neurobiology (Pokroky v neurobiológii), 2001, 65, 391-426). Záujenl o kinázy 3 glykogén syntázy plyne z ich úloh v rôznych fyziologických dráhach, ako je napríklad metabolismus, bunečný cyklus, gén expresie, onkogenézie embryonického vývoja a neuroprotekcie (Geetha a kol., British Journal Pharmacology (Britský farmakologický magazín), 2009, 156, 885-898).0007 GSK-38 bol pôvodne identifikovaný vdaka svojej úlohe pri regulácii glykogén syntázy za účelom konverzie glukózy na glykogén (Embi a kol., Eur J Biochem, 1980, 107, 519-527). GSK-35vykazovala vysokú úroveň Špecifickosti pre glykogén syntázu.0008 ,Diabetes typu 2 bol prvým chorobným stavom implikovaným s GSK-35 vzhľadom k jeho negatívnej regulácii mnohých aspektov inzulínovej signálnej dráhy. Proteínová. kináza l závislá na 3 fosfoinositidu (PDK-1) aktivuje PKB, ktorý potom inaktivuje GSK 330. Táto inaktivácia GSK-38 vedie k defosforylácii a aktivácii glykogén syntázy, čo napomáha syntéze glykogénu (Cohen a kol.,FEBS Lett., 1997, 410, 3-10). Ďalej sa predpokladá, že selektivne inhibítory GSK-36 zosilňujú inzulinovú signalizáciu v kostrovomsvale prediabetického potkana s inzulínovou rezistenciou, pričom0009 Tiež bolo zistené, že GSK-38 predstavuje potenciálny cieľ lieku V dälšich patologických stavoch vyvolaných poruchami inzulínovej rezistencie, ako je syndróm X, obezita a syndróm polycystických ovárií (Ring DB za kol., Diabetes, 2003, 52 588595).0010 Bolo zistené, že GSK-30 je zapojený V abnormálnej fosforylácii patologického tau L 1 Alzheimerovej choroby (Hanger a kol., Neurosci. Lett., 1992, 147, 58-62 Mazanetz a Fischer, Nat Rev Drug Discov., 2007, 6, 464-479 Hong a Lee, J. Biol. Chem.,1997, 272, 19547-19553). Ďalej bolo preukázané, že časná aktivácia GSK-38 indukovaná apolipoproteínom ApoE 4 a B-amyloidom môže viest k apoptóze a tau hyperfosforylácii (Cedazo-Minguez a kol., Journal of Neurochemistry (Amgazín neurochémie), 2003, 87, 1152-1164). Z dalších aspektov Alzheimerovej choroby bola tiež opísaná relevancia aktivácie GSK-35 na molekulárnej úrovni (Hernandez a0012 V súlade s týmito experimentálnymi objavmi môžu inhibitory GSK-38 nájsť využitie pri liečbe neuropatologických následkov akognitívnych deficitov a deficitov pozornosti spojených stauopatiami Alzheimerovou chorobou Parkinsonovou chorobou Huntingtonovou chorobou (zapojenie GSK-35 I týchto deficitoch. a ochoreniach je opísané V dokumente Meijer L. a kol., TRENDS Pharm Sci (Trendy vo farmakológii), 2004 25, 471-480) demenciou, ako je, nie však výlučne, vaskulárnou demenciou, post-traumatickou demenciou, demenciou spôsobenou meningitidou apod. akútnou mŕtvicou traumatickými zraneniami cerebrovaskulárnymi príhodami traumatom mozgu a miechy perifernými neuropatiami retinopatiami a glaukómom (zapojenie GSK-36 v týchto stavoch bolo opísané V0013 Liečba miechových neurodegenerativnych porúch, ako je amyotrofická laterálna skleróza, roztrúsená skleróza, miechová svalová atrofia a neurodegenerácia následkom poranenia miechy,bola tiež opísaná v mnohých štúdiách týkajúcich sa inhibicie GSK 30, ako je napríklad štúdia autorov Calderó J. a kol., Lithium prevents excitotoxic cell death of motoneurons in organotypic slice cultures of spinal cord (Lítium zabraňuje excitotoxickej bunečnej smrti motoneurónov v organotypických strihových kultúrach miechy), Neurosciencia (Neuroveda). 17. února 2010 165(4) 135369, Léger B. a kol., Atrogin-1, MuRF 1, and Foxo, as well as phosphorylated GSK-Bbeta and 4 E-BPl are reduced in skeletal muscle of chronic spinal cord-injured patients (Atrogin-1, MuRF 1 a FOXO, ako aj fosforylovaná GSK~ 3 beta a 4 E-BPl sú redukované v kostrovom svale pacientov s chronickým poranením miechy), Muscle Nerve (Svalowý nerv), júl 2009 40(l) 69-78, a Galimberti D. a kol., GSKBB génetic variability in patients with Multiple Sclerosis (Genetická variabilita GSK 3 B u pacientov s roztrúsenou sklerózou), Neurosci Lett. (Listy neurovedy) 15. júla 2011 15 497(1) 46-8. Ďalej bol GSK-36 uvedený do súvislosti s poruchaminálady, ako sú bipolárne poruchy, depresia a schizofrénia.0014 Inhibícia GSK~ 3 B môže byt dôležitým terapeutickým cieľomstabilizátorov nálad a regulácia GSK-30 môže byt zahrnutá V

MPK / Značky

MPK: C07D 413/14, C07D 401/12, A61K 31/4545, A61P 35/00, C07D 405/14, A61K 31/454, A61P 29/00, C07D 401/14, A61P 3/00, A61P 25/00

Značky: glykogén, 1h-indazol-3-karboxamidu, kinázy, inhibitory, syntázy, zlúčeniny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/85-e20702-zluceniny-1h-indazol-3-karboxamidu-ako-inhibitory-3-beta-kinazy-glykogen-syntazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny 1H-indazol-3-karboxamidu ako inhibítory 3 beta kinázy glykogén syntázy</a>

Podobne patenty