Způsob výroby derivátů 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicilanové kyseliny

Číslo patentu: 255871

Dátum: 15.03.1988

Autor: Reed Lawrence

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

patentové spisy č. 4 287 181 a 4 342 768 a zveřejněnou evropskou přihlášku vynálezu č. B 3 977),zatímco 1,1-dioxidy 6-(aminoacyloxymetylpenicilanových kyselín popsal Earth (viz americkýAntibakteriálně účinné 6-(1-hydroxyalkyl)penicilanové kyseliny a jejich 1-cxidy (sulfoxidy) velmi široce popsali Beattie a spol. (americký patentový spis Č. 4 207 323). I když by teoreticky skupina sloučenin v předmětu vynálezu shora citovaného patentového spisu Beattie a spol. mohla nespecifickým způsobem zahrnovat některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu,nejsou v citovaném patentovém spisu ani obecně (natož pak konkrétně) popisovány žádné sloučeniny obsahující 6-(1-acyl-lehydroxyalkylový)substituent, kterýžto substituent představuje základní rys sloučenin podle vynálezu.V britské zveřejněné přihlášce vynálezu č. 2 053 220 jsou široce diskutovány jako inhibitory beta-laktamasy sloučeniny obecného vzorceVýąnamy symbolů Ra, Rh a RC jsou přitom definovány tak, že shora uvedený vzorec zahrnuje prakticky nekonečný počet sloučenin. Tento neúměrný obrovský rozsah by mohl zahrnovat i některé 1,1 ~dioxidy podle vynálezu. V cítované práci však není ani zminky o některé ze sloučenin podle vynálezu nebo o způsobu její přípravy, natož pak o tom, že by takovéto sloučeniny byly výhodné a vykazovaly mohutnou antibakteriálni účinnost nebo/a působily jako inhibitory beta-laktamasy.vynález popisuje intibakteriálně účinné sloučeniny, inhibitory beta-laktamasy nebo/a meziprodukty, s parciální strukturou odpovídající obecnému vzorcin je číslo o hodnotě 0,l nebo 2 a X představuje hydroxylovou skupinu nebo acetoxyskupinu.Vzhledem k jejich relativně snadné přípravě a vynikající aktivitě se vynález týká zejména antibakteriálně účinných nebo/a jako inhibitory beta-laktamasy působícich sloučenin obecné ho vzorce In je číslo o hodnotě 0,1 nebo 2, X představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek OCOCH 3R znamená atom vodíku nebo pívaloyloxymetylovou skupinu,R představuje alkylovou skupinu s J až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až7 až 12 atomy uhlíku, akylfenylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thienylalkylovou skupinu 5 5 ažG atomy uhlĺku, benzothienylovou skupinu, N~a 1 kylpyrrolylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, N-ĺfenylalkyllpyrrolylovou skupinu s 11 až 12 atomy uhlíku, N-alkylindolylovou àkupinu s 9 až 12 atomy uhlíku, thiazolylovou skupinu, N-alkylimidazolylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, chinolylovou skupinu nebo některou z výše uvedených skupin substituovanou na alifatickěm, aromatickém nebo heterocyklickém uhlĺku fluorem, chlorem,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou 5 1 ař 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, alkenyloxyskupinou se 2 až 4 atomy uhlĺku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinou nebo zbytkem-N R ll 10 a R 11 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu 5 l ažatomy uhlíku, s těmi omezeními, že žádný tetrahedrální uhlík není současně vázán na atom dusíku nebo kyslíku a na fluor, chlor nebo druhý atom dusikuči kyslíku, a že žádný z dusikových atomú není kvarterní, a farmaceuticky yupotřebitelných kationických solí těch shora uvedených sloučenin, které obsahují karboxylgvou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelných adičníchsolí 5 kyselinami těchto shora uvedených sloučenin, které obsahují bázickýVýhodné jsou ty shora uvedené sloučeniny, V nichžX znamená hydroxyĺovou skupinu,Rl představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhliku, adamantylovou skupinu,fenylovou skupinu, alkylfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,hydroxyalkylfenylovou nebo chloralkylfenylovou skupinu obsahující v alkylové částivždy 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyfenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxylové části, alkoxykarbonylfenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části, kyanfenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, alkenyloxyfenylovou skupinuse 2 až 4 atomy uhlíku v alkenyloxylově části, hydroxyfenylovóu skupinu, aminofenylovou skupinu, dialkylaminofenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části,naftylovou skupinu, alkoxwmftylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxylové části,furylovou skupinu, thienylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, benzylovou skupinu,thenylovou skupinu, furfurylovou skupinu, fenylthiazolylovou skupinu, N-alkylmidazoly 1 ovou skupinu se 4 až 7 atomy uhliku, chinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu,N-(fenyla 1 kyl)pyrro 1 y 1 ovou skupinu s 11 až 12 atomy uhliku, N-alkylpyrrolylovouskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku neob N~a 1 ky 1 indo 1 ylovou skupinu s 9 až 12 atomy uhlíku.V ještě výhodnějšich sloučeninách pakNejvýhodnější jsou ty sloučeniny, V nichž uhlíkový atom v postranním řetězci, nesoucíMezi farmaceutioky upotřebitelné adični solí s kyselinami náležejí, bez jakéhbkoliv omezení poue na tento výpočet, soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sĺrovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou citronovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou 2-naftalensulfonovouMezi farmaceuticky upotřebitelné kationické soli náležeji, bez jakéhokolív omezení pouze na tento výpočet, soli sodné, draselné, vápenaté, soli s N,N-dimenzyletylendiaminem, N-metylglukaminem (megluminem) a dietanolaminem. Výhodnými kationickými solemi jsou soli draselnéPivaloyloxymetylester obecného vzorce I je představitelem esterú hydrolysovatelných na fyziologických podmínek, jimiž se míní estery často označované jako prekursory léčiv(pro-léčiva). Tyto estery jsou dobře známé a v oblasti penicilinů jsou stejně obvyklé jako farmaoeutioky upotřebitelné soli. zmíněné estery se obecně pcužívají k zvýšení absropce při orálnim podání, v každém případě se však snadno hydrolysuji in vivo za regenerace původní volné kyseliny. Nejvýhodnějšimi esterotvornými zbytky jsou 5-metyl-1,3-dioxol-2-on-4-yl)mety 1 ová.skupina, lH-isobenzofuran-3-on-1-ylová skupina, gama-butyro 1 akton-4-ylová skupina,zbytek vzorce -CHR 3 OCOR 4 nebo zbytek vzorce -CHR 3 OC 00 R 5, kde R 3 znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu, R 4 představuje alkylovou skupinu 5 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlĺku, karboxycyklohexylovou skupinu nebo karboxyfenylovou skupinu a R 5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Nejvýhodnějšími esterotvornými zbytkyVynález rovněž popisuje farmaceutický prostředek pro léčbu bakteriálních infekcí, který obsahuje běžné beta-laktamově antibíotikum a sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R 1 představuje atom vodíku nebo esterotvorný zbytek hydrolysovatelný za fysiologických podmínek, V hmotnostnim poměru od 101 do 13. Výhodne sloučeniny obecného vzorce I, použitelná v tomto prostředku, jsou definovány výše.Výhodnými beta~laktamovými antibiotiky jsou peniciliny nebo cefalosporiny zavedené V klinické praxi, jako amoxicilin, ampicilín, apalcilin, azlocilin, azthreonam, bacampicilin,carbenicilin, oarbenicilin-indanyl, carbenicílin-fenyl, cefaclor, cefadroxil, cefaloram,cefamandol, cefamandol-nafate, cefaparol, cefatrizin, cefazolin, cefbuperazon, cefmenoxim,cefonicid, cefodizim, cefoperazon, ceforanid, cefotaxim, cefotiam, cefoxitin, cefpimazol,cefpiramid, cefpirom, cefsulodin, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefuroxim, cefacetril,cefalexin, cefaloglycin, cefaloridin, cefalotin, cefapirin, cefradin, cyclacilin, epicilin,furazlocilin, hetacilin, lenampicilin, levopropylcilin, mecilinam, mezlocilin, penicilin G,penicilin V, fenethicilin, piperacílin, pivampicilin, sarmoxicilin, sarpicilin, suncilin, talampicilin a ticarcilin, včetně jejich farmaceuticky upotřebitelných soli.Výhodné jsou rovněž kombinace inhibitorü beta-laktamasy podle vynálezu se 7-D-(2-4Dále vynález popisuje způsob léčby bakteriálnich infekci savců spočívajĺcí V orální nebo místní či parenterálni aplikaci antibakteriálně účinného množství farmaceutického prostředku z předcházejícího odstavce, farmaceutický prostředek obsahující antíbakteriálněy účinné množství samotné sloučeniny obecného vzorce I a způsob léčby antibakteriálních infekcí aplikací àntibakteriálně účinného množství samotné sloučeniny obecného vzorce I.Konečné pak vynález popisuje meziprodukty níže uvedených obecných vzorců II, III, IV a V(IIHRB N r, a čas 0 çÍ-0-CHzCHCH-2 (IV) o 7 n f o) c (s n r CH 3 o CH l a 3 ŤHRB r ° N 494 G OCH CH CH 019 z z (V) o3, X a R 1 mají shora uvedený význam s tim, že přítomné hydroxylové skupiny jsou popřípadě chráněny dimetyl-terc.butylsilylovými skupinami a primární a sekundární aminoskupiny jsou chráněny benzyloxykarbonylovcu skupinou, R představuje fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, furylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, N-alkylindolylovou skupinu s 8 až 11 atomy uhliku pyridylovou skupinu nebo chinolylovou skupinu nebo některou z těchto skupin, popřípadě substituovanou na aromatickém nebo heterocyklickém uhliku fluorem, chlorem, alkylovou skupinou 5 1 až4 atomy uhliku, fenylovou skupinou, alkoxyskupínou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhliku, s těmí

MPK / Značky

MPK: A61K 31/43, C07D 499/00

Značky: kyseliny, výroby, způsob, 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicilanové, derivátů

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/85-255871-zpusob-vyroby-derivatu-6-1-acyl-1-hydroxymethylpenicilanove-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby derivátů 6-(1-acyl-1-hydroxymethyl)penicilanové kyseliny</a>

Podobne patenty