Použitie stimulátorov sGC, aktivátorov sGC, samostatných alebo v kombinácii s inhibítormi PDE5 na liečbu systémovej sklerózy (SSc)

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Použitie stimulátorov sGC, aktivátorov sGC, samotných alebo v kombinácii s inhibítormi PDE 5 na prevenciu a liečbu ñbrotických ochorení, ako je systémová skleróza, sklerodermia asprevádzajúca fibróza vnútomých orgánov. Oblasť vynálezu Systémová sklerózaPatogenéza systémovej sklerózy (SSc) je stále nejasná a stále uniká objasneniu. Avšak,sklerodermia je nededičné, neinfekčné ochorenie a je považované za autoimunitné ochorenie. SSc má širokú škálu príznakov, vyvolaných nadmemým ukladaním extracelulárnej matrice v pokožke, čo vedie ku kožnej ñbróze. V neskorších fázach sa SSc vyznačuje progresívnou tkanivovou flbrózou, postihujúcou ďalšie vnútorné orgány, ako sú črevá, pľúca alebo ľadviny. Preto je sklerodermia charakteristickým znakom ochorení, ktoré zahŕňajú taktiež napr. ñbrózu pľúc, renálnu flbrózu, ñbrózu srdca, čreva alebo krvných ciev. Predpokladá sa, že zápal,autoimunitné poruchy alebo poškodenie ciev aktivuje fibroblasty. Fibroproliferácia je sprevádzaná nadmernou produkciou extracelulámej matrice, V ktorej prevláda kolagén typu I,čo má za nasledok postupnú tkanivovú ñbrózu, čo môže spôsobiť konečné zlyhanie orgánov a vedie k vysokej chorobnosti a úmrtnosti pacientov s terminálnym štádiom SSc (Harris a kol.2005 - Kelleys Textbook of Rhematology 7. vydanie. Elsevier Saunders, Philadelphia PA).Doteraz nie je k dispozícii žiadna kauzálna liečba systémovej sklerózy (SSc), a súčasná liečba je založená na potlačení imunitného systému prostredníctvom kortikosteroidov,cyklofosfamidu, metotrexátu. V poslednom čase sú predmetom výskumu inhibítory kináz, ako ímunosupresíva a antiñbrogénne látky pri SSc, ale znášanlivosť je u pacientov so SSc obmedzená (Khanna a Denton 2010 - Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24387-400, Ong a Denton 2010 - Curr. Opin. Rheumatol. 222264-272, Spiera 2011 - Ann. Rheum. Dis. Epub marec 2011). Tieto terapie, buď použité ako samostatná liečba alebo kombinovaná, majú obmedzenú účinnosť a vykazovali značné vedľajšie účinky. Preto je veľmi potrebná možnosťalternatívnej liečby SSc, ktorá by bola účinná a bezpečná. Antiñbrogénne účinky cGMPCyklické nukleotidy, cyklický adenozín monofosfát (cAMP) a cyklický guanozín monofosfát(cGMP), boli objavené pred desiatkami rokov a predstavujú jedny z najdôležitejších druhýchposlov bunkových dráh. Je dobre známe, že regulácia vnútrobunkových ložísk cGMP bazénmi má významný dopad na fyziológiu a patofyziológiu a je jedným zo základných princípov farmakologickej intervencie (Evgenov a kol. 2006 - Nat. Rev. Drug. Discov. 5(9)755-768). Okrem liečby kardiovaskulámeho, pľúcneho alebo CNS ochorenia existujedostatok dôkazov, že zvýšenie cGMP je taktiež veľmi efektívnou možnosťou liečbyInhibítory PDE 5 sú zlatým štandardom na liečbu erektilnej dysfunkcie (ED), ale bolo zistené,že inhibítory PDE 5 by mohli byť užitočné na liečbu symptomatickej BPH, ktorá sa vyznačuje hyperaktívnym močovým mechúrom (OAB) a symptómami dolných močových ciest (LUTS)( Porst a kol. 2008 - Curr. Urol. Rep. 92295-301 .McVary a kol. 2007 - J. Urol. 177110711077, J Urol. l 77 l 401-1407, Kaplan a Gonzalez. 2007 - Rev. Urol. 973-77). Antifibrogénne účinky vardenafilu, stimulátorov sGC a aktivátorov sGC nie sú dosiaľ vysvetlené. Existujú niektoré opisy antiñbrogénnych účinkov oxidu dusičitého, ktoré sú pravdepodobne sprostredkované cGMP v iných orgánoch a inhibítory PDES alebo stimulátory guanylátcyklázy preukázali účinnosť pri penilnej fibróze (Peyronieho choroba) (Ferrini a kol. 2006 - B. J. Urol. 972625-633) a prípadne fibróze pečene (Knorr a kol. 2008 Arzneimittelforschung 5 871 -80).Nie je známe, či systém NO/cGMP je zapojený do SSc a či zvýšenie cGMP poskytuje možnosti liečby pre toto ochorenie. Vyslovili sme hypotézu, že - nezávisle od endogénnej produkcie NO/cGMP - môžu byť stimulátory a aktivátory sGC účinnou možnosťou liečby systémovej sklerózy (SSc).Preto sme skúmali stimulátory sGC a aktivátory sGC, t.j. príklad 27 podľa zlúčeniny vzorcaa jej kombinácie s ínhibítormi PDE 5 in vitro a in vivo na modeloch zvierat pre SSc. Experimenty in vivo sú vrátane štúdií na bleomycínom indukovanú kožnú a pľúcnu fibrózu u myší a štúdií na kožnú fibrózu u TSK-myší. Okrem toho, testované rozmedzie dávok na antifibrogénny potenciál bolo taktiež analyzované u myší s telemetrickými implantátmi preanalýzu krvného tlaku a frekvenciu srdca. In vivo sme u našich zvieracích modelov zistili, žestimulátory sGC alebo aktivátory sGC, t.j. príklad 27, príklad 3, príklad 6, výrazne znížili hrúbku kože, obsah hydroxyprolínu v koži a počet kožných myofibroblastov pri systémovej skleróze indukovanej bleomycínom u myší, pri režime podávania preventívnych dávok. (Príklad A Tabuľka l, Tabuľka 2). Tieto údaje naznačujú antifibrogénny účinok usystémovej sklerózy, pokiaľ sú tieto zlúčeniny podávané preventívne, stimulátory sGC alebo aktivátory sGC, t.j. príklad 27, výrazne znížili hrúbku kože,obsah hydroxyprolínu V koži a počet kožných myoñbroblastov pri systémovej skleróze indukovanej bleomycínom u myší, pri režime podávania liečebných dávok po vzniknutej fibróze. (Príklad B Tabuľka 3). Tieto údaje naznačujú antifibrogénny účinok a regresiurozvinutej fibrózy pri systémovej skleróze, pokiaľ sú tieto zlúčeniny podávané terapeuticky, stimulátory sGC alebo aktivátory sGC, t.j. príklad 27 výrazne znížili hrúbku kože,obsah hydroxyprolínu v koži a počet kožných myofibroblastov u TSK myší. Vzhľadom na to,že TSK myši už vykazovali rozvinutú ñbrózu pred začiatkom liečby, príklad 27 spôsobil regresiu ñbrózy (príklad C Tabuľka 4). Tieto údaje naznačujú antifibrogénny účinok a regresiu rozvinutej ñbrózy pri systémovej skleróze, pokiaľ sú tieto zlúčeniny podávanéterapeuticky, stimulátory sGC aktivátorov sGC, t.j. príklad 27, príklad 3, príklad 4, príklad 6 boli skúmané u myší pri vedomí s telemetrickými implantátmi a sledoval sa tlak krvi a frekvencia srdca (príklad D). Príklad 27, príklad 3, príklad 4, príklad 7 nemenili, alebo menili len mierne hemodynamický profil myší pri dávkach s antiñbrogénnymí vlastnosťami (Príklad D Obrázky 1, 2 A, ZB, 3 A, 3 B, 4 A, 4 B). Tieto údaje naznačujú priamy antifibrogénny spôsob účinku stimulátorov sGC a aktivátorov sGC, nezávislý od zníženia krvného tlaku týmitozlúčeninami, stimulátory sGC alebo aktivátory sGC, t.j. príldad 27, samostatne a v kombinácii s inhibítormi PDE 5 (t.j. Vardenafilom) blokovali génovú expresiu kolagénu, indukovanú TGF,in vitro V ľudských kožných ñbroblastoch (príklad E). Tieto údaje naznačujú priamyantifibrogénny vplyv na úroveň produkcie kolagénu.Zistili sme preto celkom nečakane a prvýkrát, že stimulátory sGC alebo aktivátory sGC, t.j. príklad 27, predchádzajú fibróze a spôsobujú regresiu rozvinutej fibrózy zápalovej a nezápalovej SSc V rôznych modeloch zvierat, vrátane modelov fibrózy indukovanejOkrem toho tu nebol viditeľný žiadny významný vplyv na systémový krvný tlak, čo prvýkrát ukazuje, že tieto stimulátory sGC majú priame antifibrogénne vlastnosti u SSc, nezávislé odNavyše stimulátory sGC a aktivátory sGC by mohli blokovať syntézu kolagénu indukovanú TGF-beta, čo predpokladá široký antiñbrogénny účinok ďalších ñbrotických porúch okrem SSc.Spolu tieto údaje po prvýkrát ukazujú, že stimulátory sGC a aktivátory sGC, t.j. priklad 27,príklad 3, príklad 4, priklad 6 môžu predstavovať budúce možnosti liečby SSc.Medzi ñbrotické poruchy riešené liečivými látkami podľa tohto vynálezu, ktoré môžu byt hlavne a s podstatnou výhodou liečené pomocou vyššie uvedených stimulátorov sGC alebo aktivátorov sGC samotných, alebo v kombinácii s inhibitormi PDE 5, patria okrem inéhosystémová skleróza (SSc), systémová skleróza (SSc) so súčasnou fibrózou a ñbrotickeSystémová skleróza (SSc) odkazuje okrem iného na roztrúsenú systémovú sklerózu (DSSc),obmedzenú systémovú sklerózu (ISSc), zmiešané typy systémovej sklerózy, nedíferencovaný typ systémovej sklerózy, sinovú sklerodermíu systémovej sklerózy, kožnú ñbrózu, sklerodermiu, nefrogénnu ñbrozujúcu dermopatiu (NFD), nefrogénnu systémovú fibrózuSSc spojená s fibrózou odkazuje na flbrózu vnútorných orgánov, zahrňujúcu okrem iného

MPK / Značky

MPK: A61K 31/437, C07D 471/04, A61P 9/00, A61P 15/00

Značky: použitie, samostatných, inhibítormi, ssc, kombinácii, systémovej, sklerózy, aktivátorov, stimulátorov, liečbu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/84-e19366-pouzitie-stimulatorov-sgc-aktivatorov-sgc-samostatnych-alebo-v-kombinacii-s-inhibitormi-pde5-na-liecbu-systemovej-sklerozy-ssc.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie stimulátorov sGC, aktivátorov sGC, samostatných alebo v kombinácii s inhibítormi PDE5 na liečbu systémovej sklerózy (SSc)</a>

Podobne patenty