Modifikované 2′- a 3′-nukleozidové proliečivá na liečbu infekcií vírusmi čeľade Flaviviridae

Číslo patentu: E 16440

Dátum: 27.06.2003

Autori: Gosselin Gilles, Storer Richard, La Colla Poalo, Sommadossi Jean-pierre

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Modiñkované 2- a 3-nuk 1 eozidové proliečívá na liečbu infekcií vírusmi čeľade0001 Tento vynález je z oblasti farmaceutickej chémie a sú ním najmä 2-vetvený pyrímidínový nukleozid alebo 2-vetvený purínový nukleozid, ako sú definované v nárokoch. Vynálezom sú tiež farmaceutická kompozícia obsahujúca tento nukleozid a tento nukleozid na použitie v spôsobe na liečbu infekcie vírusom čeľade Flavivírídae, ako je infekcia vírusom0002 Čeľad Flavíviridae obsahuje najmenej tri rôzne rody pestivírusy, ktoré spôsobujú ochorenie hovädzieho dobytka a ošípaných tlavivírusy, ktoré sú prvotnou príčinou ochorení ako horúčka dengue ažltá zimníca ahepacivírusy, ktorých jediným členom je HCV. Rod flavivírusov zahrnuje viac ako 68 členov rozdelených do skupín na základe sérologickej príbuznosti (Calisher et al., J. Gen. Vírol., 1993, 70, 37-43). Klinické symptómy sa rôznia a zahmujú horúčku, encefalitídu a hemoragickú horúčku (Fields Virology, Editors Fíelds, B. N., Knipe, D. M. a Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996,Chapter 31, 931-959). Flavivírusy globálneho významu, ktoré sú spojené s ochorením ľudí,zahmujú vírusy hemoragickej horúčky dengue (DHF), vírus žltej zimnice, vírus šokového syndrómu a vírus japonskej encefalitídy (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6,251-264 Halstead, S. B., Science, 239476-481, 1988 Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988,319, 641-643).0003 Rod pestivírusov zahmuje virus bovinnej vírusovej hnačky (BVDV), vírus klasického moru ošípaných (CSFV) a vírus hraničiarskej choroby (BDV) oviec (Moenníg, V. et al., Adv. Vir. Res., 1992, 41, 53-98). Pestivírusové infekcie domestikovaného dobytka (hovädzí dobytok,ošípané, ovce) celosvetovo spôsobujú hospodárske straty. BVDV spôsobuje mukózne ochorenie uhovädzieho dobytka a pre živočíšnu výrobu má značný hospodársky význam(Meyers, G. a Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118 Moennig, V. et al.,Adv. Vir. Res., 1992, 41, 53-98). Ľudské pestivírusy neboli doposial tak dobre opísané ako Zvieracie pestivírusy. Sérologické vyšetrenia ale u ľudí naznačujú značnú expozíciu0004 Pestivírusy a hepacivírusy sú blízko príbuzné skupiny vírusov v rámci čeľade Flavivirídae. Ďalšie blízko príbuzné vírusy tejto čeľade zahmujú vírus GB-A, vírusy podobné vírusu GB-A, virus GB-B a vírus GB-C (tiež nazývaný vírus hepatitídy G, HGV). Skupina hepacivírusov (vírus hepatitídy C HCV) pozostáva z radu blízko príbuzných, no genotypovo rozlíšiteľných vírusov, ktoré intikujú človeka. Jestvuje zhruba 6 genotypov HCV a viac ako 50 podtypov. Na základe podobnosti medzi pestívírusmi a hepacivírusmi a z dôvodu nedostatočnej schopností hepacivírusov efektívne rásť v bunkovej kultúre sa pri štúdiu vírusu HCV namiestoneho často využíva vírus bovinnej vírusovej hnačky (BVDV).0005 Genetická organizácia pestivírusov ahepacivírusov je veľmi podobná. RNA vírusy s pozitívnym vláknom majú jediný veľký otvorený čítací rámec (ORF), ktorý kóduje všetky proteíny vírusu nevyhnutné pre replikáciu vírusu. Tieto proteíny sú exprímované ako polyproteín, ktorý je kotranslačne aposttranslačne spracovaný bunkovými proteinázamí a proteinázamí kódovanými vírusom, čím vzniknú zrelé proteíny vírusu. Proteíny vírusu zodpovedné za replikáciu RNA genómu vírusu sa nachádzajú zhruba vrámci C-koncovej oblasti. Dve tretiny ORF sa označujú ako neštruktúrne (NS) proteíny. Genetická organizácia aspracovanie polyproteínu úseku ORF sneštruktúmym proteínom sú upestivírusov ahepacivírusov veľmi podobné. Upestivírusov aj hepacivírusov, vsekvenčnom poradí od N-konca oblasti kódujúcej neštruktúmy proteín ku C-koncu ORF, pozostávajú zrelé neštruktúme (NS) proteíny z p 7, NS 2, NS 3, NS 4 A, NS 4 B, NSSA, and NSSB.0006 NS proteíny pestivírusov a hepacivírusov majú spoločné sekvenčné domény, ktoré sú typické pre určité funkcie proteínov. Napríklad proteíny NS 3 vírusov oboch skupín majú amínokyselinové sekvenčné motívy, ktoré sú typické pre serínové proteinázy ahelikázy(Gorbalenya et al. (1988), Nature, 33322 Bazan a Fletterick (1989), Virology,1712637-639 Gorbalenya et al. (1989), Nucleic Acid Res., 17.3889-3897). Podobne, proteíny NSSB pestivírusov ahepacivírusov majú motívy typické pre RNA-usmernené RNA-polymerázy (Koonin, E.V. a Dolja, V.V. (1993), Crit. Rev. Bíochem. Molec. Bíol.,28375-430).0007 Skutočné úlohy a funkcie NS proteínov pestivírusov a hepacivírusov počas životného cyklu vírusov sú analogické. V oboch prípadoch je serínová proteináza NS 3 zodpovedná za celé proteolytické spracovanie polyproteínových prekurzorov downstream od ich pozície VORFal. (1993), J. Virol., 672832-2843 Grakoui et al. (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA,90210583-10587 Híjikata et al. (1993), J. Virol., 6714665-4675 Tome et al. (1993), J. Virol.,674017-4026). Protein NS 4 A pôsobí v oboch prípadoch ako kofaktor so serínovou proteázou NS 3 (Bartenschlager et al. (1994), J. Virol., 685045-5055 Failla et al. (1994), J. Virol.,68 37536760 Lin et al. (1994), 688147-8157 Xu et al. (1997), J. Virol. 715312-5322). Protein NS 3 oboch vírusov má tiež funkciu helikázy (Kim et al. (1995), Biochem. Biophys. Res. Comm., 2152160-166 Jin a Peterson (1995), Arch. Biochem. Biophys.,32347-53 Warrener a Collett (1995), J. Virol., 6921720-1726). Nakoniec, proteíny NSSB pestivírusov ahepacivírusov majú predpokladanú RNA-usmemenú RNA-polymerázovú aktivitu (Behrens et al.(l 996), EMBO J., 1512-22 Lch 1 nann et al.(l 997), J. Virol. 78416-8428 Yuan et al. (1997), Biochem. Biophys. Res. Comm., 23223 l-235 Hagedorn,PCT W 0 97/12033 Zhong et al. (1998), J. Virol. 72.9365-9369).0008 Vírus hepatitídy C (HCV) je celosvetovo hlavnou príčinou chronického ochorenia pečene. (Boyer, N. et al., J . Hepatol., 3298-112, 2000). HCV spôsobuje pomaly sa vyvíjajúcu vírusovú infekciu a je hlavnou príčinou cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu (Di Besceglie,A. M. a Bacon, B. R., Scientific American, Oct. 80-85, (1999) Boyer, N. et al., J. Hepatol.,3298-112, 2000). Na celom svete je inñkovaných HCV asi 170 miliónov ľudí. (Boyer N. et al.,J . Hepatol., 3298-112, 2000). Cirhóza spôsobená chronickou infekciou vírusom hepatitídy C je vSpojených štátoch príčinou 8 000 - 12 000 úmrtí ročne ainfekcia HCV je najčastejšouindikáciou pre transplantáciu pečene.0009 Je známe, že HCV spôsobuje 80 posttransñíznych hepatitíd a veľkú časť sporadických akútnych hepatitíd. Doterajšie dôkazy spájajú HCV s mnohými prípadnú idiopatickej chroníckej hepatitídy, kryptogénnej cirhózy anepochybne hepatocelulámym karcinómom nesúvisiacim s inými vírusmi hepatitídy, ako je vírus hepatitídy B (HBV). Zdá sa,že malá časť zdravých ľudí je chronickým nosičom HCV, čo sa rôzni v závislosti od zemepisnej oblasti a iných epidemiologických faktorov. Čísla môžu značne presahovať tie pre HBV, hoci informácie sú stále len predbežné koľko z týchto ľudí má subklinické chronické ochorenie pečene nie je známe. (The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16 th ed., (1992.0010 HCV je obalený vírus obsahujúci genóm jednovláknovej RNA pozitívnej polarity s veľkosťou približne 9,4 kb. Genóm vírusu pozostáva z 5 neprekladanej oblasti (UTR), dlhéhootvoreného čítacieho rámca, ktorý kóduje polyproteínový prekurzor so zhruba 3011 aminokyselinami, a krátku 3 neprekladanú oblasť (3 UTR). 5 UTR je najviac konzervovaná časť genómu HCV a je dôležitá pre iniciáciu akontrolu translácie polyproteínu. Translácia genómu HCV je iniciovaná od čiapočky nezávislým mechanizmom, ktorý je známy ako vnútomý vstup ribozómu. Tento mechanizmus zahŕňa naviazanie ríbozómov ku sekvencii RNA známej ako vnútomé miesto pre vstup ribozómu (IRES). Nedávno bolo zistené, že určitá pseudouzlová štruktúra je podstatným štruktúmym elementom IRES vHCV. Štruktúrne proteíny vírusu zahmujú nukleokapsidový jadrový proteín (C) a dva obalové proteíny, El a E 2. HCV kóduje tiež dve proteinázy, od zinku závislú metaloproteinázu kódovanú oblasťou NS 2-NS 3 aserínovú proteinázu kódovanú voblasti NS 3. Tieto proteinázy sa uplatňujú pri štiepení špecifických oblasti prekurzorového polyproteínu na zrelé peptidy. Karboxylová polovica neštruktúrneho proteínu 5, NSSB, obsahuje RNA-závislú RNA-polymerázu. Funkcia zvyšných neštruktúmych proteínov, NS 4 A, NS 4 B a NSSA (N -koncová polovica neštruktúrneho0011 V rámci súčasného protivírusového výskumu sa značná pozomosť venuje vývoju lepších spôsobov liečby chronických infekcií HCV u ľudí (Di Besceglie, A. M. a Bacon, B. R.,Scientiñc American, Oct. 80-85, (1999.Liečba infekcie HCV íntetferónam0012 Interferóny (IFN) sú na liečbu chronickej hepatitídy obchodne dostupné už takmer desaťročie. Interferóny sú glykoproteíny produkované imunitnými bunkami ako odpoveď na vírusovú infekciu. Interferóny inhibujú replikáciu mnohých vírusov vrátane HCV, akeď sa použijú ako jediná liečba infekcie hepatitídy C, môže interferón v určitých prípadoch potlačiť sérovú HCV-RNA na nedetekovateľné hladiny. Okrem toho môžu IFN normalizovať hladiny sérovej aminotransferázy. Nanešťastie je účinok IFN len dočasný adlhodobá odpoveď sa vyskytuje len u zhruba 8 - 9 pacientov chronicky infikovaných HCV (Gary L. Davis.,Gastroenterolgy, 118 S 104-S 114, 2000). Väčšina pacientov má však problémy s tolerovaním interferónovej liečby, ktorá spôsobuje symptómy podobné chrípke, chudnutie, nedostatok0013 Mnoho patentov opisuje liečbu infekcií vírusmi z čeľade Flavivirídae vrátane HCV pomocou terapií na báze interferónu. Napríklad patent US 5 980 884 (Blatt et al.) opisujespôsoby na opätovnú liečbu pacientov infikovaných HCV s využitím konsenzuálneho

MPK / Značky

MPK: C07H 19/04, C07H 19/20, C07H 19/044, C07H 19/10, C07H 19/06, C07H 19/16, A61K 31/706, A61K 31/7064, C07H 19/23, A61K 31/7056, C07H 19/052, A61P 31/14, C07H 19/056, C07H 19/22, C07H 19/048, C07H 19/14, C07H 19/12

Značky: čeľade, flaviviridae, 3'-nukleozidové, modifikované, proliečivá, infekcii, liečbu, vírusmi

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/84-e16440-modifikovane-2-a-3-nukleozidove-prolieciva-na-liecbu-infekcii-virusmi-celade-flaviviridae.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Modifikované 2&#8242;- a 3&#8242;-nukleozidové proliečivá na liečbu infekcií vírusmi čeľade Flaviviridae</a>

Podobne patenty