Deriváty a analógy galantamínu, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva, spôsob výroby tohto liečiva a spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa deriváty a analógy galantamínu, spôsob ich prípravy a ich použitie v medicíne v súvislosti s liečením primárnych degeneratívnych demencií, spinálnych a cerebrálnych ochabnutí.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmakoterapie a prevencie neurologických chorôb spôsobených chronickýnni neurodegeneratívnymi infekciami a očakávaných alebo náhodných akútnych úrazových príhod, ako tiež aj ich psychiatrických následkov. Vynález sa ďalej týka liečenia amyloidne indukovanej bunkovej degenerácie v perifémej oblasti tela.Neuronálna degenerácia predstavuje v modemom lekárstve značný problém, vyskytujúci sa napríklad pri liečení demencie, Parkinsonovej choroby, epilepsie, roztrúsenej sklerózy, úrazov mozgu a ďalších akútnych a chronických porúch centrálnej nervovej sústavy. Periférne príčiny bunkovej degenerácie, ako je napriklad diabetes, rovnako prispievajú k výraznému obmedzeniu kvality života a k zvýšenej úmrtnosti. l ked je v súčasnosti k dispozicii niekoľko liečiv, ktoré sú schopné aspoň čiastočne reštaurovat celkovú nervovú funkciu v týchto prípadoch, existuje v súčasnosti naliehavá potreba liečiv, ktoré by dokázali spomaliť neurodegeneratívny proces alebo zabrániť tomu, aby tento proces vôbec začal. Tento vynález reaguje na uvedenú potrebu.Predmetom vynálezu sú deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (l)kde jednotlive substituenty majú nasledujúci významR, a R sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajúc) aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rozdielnymi nižšími Cj-Cć,prípadne rozvetvenými, alkylovými skupinami, arylalkylovými skupinami, alkylkarbonylovými skupinami, arylalkylkarbonylovýmí skupinami, alkoxykarbonylovými skupinami, arylalkoxykarbonylovými skupinami alebo skupinou zvolenou z pyrrolidínovej skupiny, piperidínovej skupiny, morfolínovej skupiny, tiomorfolínovej skupiny, piperazíriovej skupiny alebo homopiperazínovej skupinyd) COOH skupinu, COO-alkylovú skupinu, COO-arylalkylovú skupinu, CO-aminoskupinu, kde je aminoskupina prípadne substituovaná, ako je uvedené V odseku c) alebo CHOH-arylalkylovou skupinou, alebo CHOH-alkylovou skupinoue) skupinu -(CHZ)X (kde X atóm brómu, atóm chlóru,atóm fluóru alebo atóm jódu), -(CH 1)OH, -(CH 2)CHO,-(CH 2)COOH, -(CH 2)CN, -(CH 2)NC, -(CH 2)CO-alkylovú skupinu, -(CH 1)CO-arylovú skupinu, kde n znamená l(CH 2)cykloalkylovú skupinu, kde nje 0, l alebo 2, pričom cykloalkylová skupina znamená alifatický kruh s 3 až 7 atómami uhlíkag) substiruovanú alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanú atómom vodíka, atómom fluoru, atómom brómu, atómom chlóru, kyanoskupinou, C 02-alkylovou skupinou, CO-alkylovou skupinou, C 0-arylovou skupinou)h) substituovanú alkinylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (pripadne substituovanú atómom vodíka, atómom fluóru, atómom brómu, atómom chlóru, kyanoskupinou, CO-alkylovou skupinou, CO-alkylovou skupinou, CO-arylovou skupinou) aleboi) R 1 a R spoločne znamenajú -CHCH-CHCH-,-O(CH 2)O- (n l až 3), -CHCH-A 1, pričom A. je iminoskupina, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo -CHz-CHŽ-Ar, pričom A 1 je iminoskupina, atóm kyslíka alebo atóm siryR 3 ma rovnaký význam ako R 1, a najmä znamená hydroxyskupinu a metoxyskupinu, aleboR a R 3 znamenajú spoločne -A 2(CH 2)A 2-, kde n je l až 3 a substituenty A 2 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síryb) jeden z R 4 a R 5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu,arylalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu alebo arylalkinylovú skupinu a ten druhý z R., a R 5 znamenái) Oká, kde R 6 je atóm vodíka, nižšia (s l až l 0 atómami uhlíka), prípadne rozvetvená, alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, C 3 až Cm substituovaná silylová skupina (napríklad trietylsilylova skupina, trimetylsílylová skupina, terabutyldimetylsilylová skupina alebo dímetylfenylsílylová skupina), C 2 až Cm oz -alkoxyalkylová skupina, napríklad tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, metoxymetylová skupina, etoxymetylovà skupina,Z-metoxypropylová skupina, etoxyetylová skupina, fenoxymetylová skupina alebo l-fenoxyetylová skupinaEľ a, I iv) O-CO-HRÓ, kde má R 5 význam uvedený v bode i),zvlášť ester so substituovaným vzorcom aminokyselínv) NR 7 R 7, kde obidva substituenty R 7 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, skupinu CC 4, prípadne rozvetvenú, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu alebo substituenty R 7 sú spoločne -(CH 2)-, kde n je 3 až 5 vi) NHCOR 6 (amid), kde má R 6 význam uvedený v bode i)víii) SORB, kde n je 0, l alebo 2, kde R 1, je pripadne rozvetvená alebo cyklícka, prípadne substituovaná alkylová alebo arylalkylová skupina s l až 10 atómami uhlíkaix) R 4 znamená atóm vodíka a R 5 znamená hydroxyskupinu, kyanoskupínu, C 02-alkylovú skupinu, CONRR 1 kde R, znamená atóm vodíka, C 1-C 6, prípadne rozvetvenú alebo cyklickú, substituovanú alkylovú skupinu a R 1, znamená atóm vodíka, C 1-C 5, prípadne rozvetvenú alebo substituovanú alkylovú skupinu, alebo R,Rh spoločne znamenajú-(CH 2)-, kde n Znamená 2 až 6, alebo -(CH 2)E(CH 2)-,kde E znamená iminoskupinu, N-alkylovú skupinu, atóm kyslíka alebo atómu síry a n je 0 až 5, arylovú skupinu (fenylovú alebo nafľylovú) alebo ő-wheterocyklus.x) R a R 5 spoločne znamenajú karbonylovú skupinu (O),hydrazonovú skupinu (N-NH-R 9, N-NRgR 1 g) alebo oximovú skupinu (N-OR 10), kde R 9 je atóm vodíka, nižšiu C 1-C 5, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alkylkarbonylovà skupina, arylalkylkarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, arylalkylkarbonyloxyskupína alebo skupina odvodená od sulfónovej kyseliny, akou je tosylová skupina alebo mesylová skupina, a R 10 je atóm vodíka,nižšia C 1-C 5, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina, arylalkylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina alebo skupina odvodená od sulfónovej kyseliny, akou je tosylová skupina alebo mesylová skupinaxi) R 4 a R 5 môžu byť spoločne substituentmi druhukde Y 1, Y 2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo NRg, kde voľné valencíe znamenajú v každom prípade atóm kyslíka a R 9 má význam uvedený V bode x)G 1 a G 2 spoločne alebo oddelene znamenajú-C(R 11 R 12)-, kde R 11 a R 12 sú alóm vodíka, hydroxyskupina, nižšia, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná, alkylová skupina arylalkylová skupina, arylová skupina, alkyloxyskupina, arylalkyloxyskupina alebo aryloxyskupina, alebo spoločne tvoria alkylovú spiroskupinu, spirokruh s 3 až 7 atómami uhlíkaG 1 aG 2 znamenajú spoločne alebo oddelene -C(R 11 R 12)-,kde R 11 a R 12 sú atóm vodíka, hydroxyskupina, nižšia, prípadne rozvetvená alebo cyklická, prípadne substituovaná alkylová skupina arylalkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina alebo arylalkoxyskupina, alebo aryloxyskupinaG 1 a G 2 znamenajú spoločne alkylovú spiroskupinu (spírokruh s 3 až 7 atómamí uhlíka)G 3 znamená -(CH 2)z-, kde zje O až 3, s tou podmienkou, že xyz sú spoločne aspoň 2 a nanajvýš 4 alebo kde G 3 znamená karbonylovú skupinu alebo tiokarbonylovú skupinu,-CH(OH)- alebo -C(OH)a) CR 12 R 14, kde R 13 znamená atóm vodíka a R 1. znamená-(CH 2)NR 7 R 7 alebo -CO-NR 7 R 7, alebo COOR 7, kde n je O až 2 a R 7 má uvedený význam, alebo R 7 a R 7 tvoria kruh pomocou -(CH 2)-, kde n je 3 až 5, kde substituenty R 12 a R 1 môžu byt zamenenéb) N-feriylovú skupinu (pripadne substituovanú atómom tluóru, atómom brómu, atómom chlóru, C 1-C 4 alkylovou skupinou, CO 2 alkylovou skupinou, kyanoskupinou,CONH 2 alebo alkoxyskupinou), N-tien-2-ylovú skupinu alebo N-tien-3-ylovú skupinu, alebo N-fur-2-ylovú skupinu,alebo N-fur-3-ylovú skupinu, alebo N-1,3,5-triazinylovú skupinu, kde môže byt tríazínový radikál ďalej substituovaný atómom chlóru, ORÓ alebo NR 7 R 7, pričom R 6 a R 7 majú uvedené významyR, Ray/R q, Ä n, kym 33 Ka,»ní H R x R. LJ l N ŇXJINR Mozu XXVEXJIÄV R R R,w n. R» t R n axťwakde J neznamená väzbu alebo -(CH 2)-, pričom n O až 3,karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, atóm kyslíka, atóm síry, -SO- alebo S 02, R 6 má uvedený význam a kde Qje -(CH 2)-M- (CH 2) kde n O až 4 a m 0 až 4 a M predstavuje alkinylovú skupinu, alkenylovú skupinu,disubstituovanú fenylovú skupinu, disubstituovanú tiofénovú skupinu, disubstituovanú furanovú skupinu, disubstituovanú pyrazínovú skupinu, disubstituovanú pyridazínovú skupinu alebo spájaciu skupinu ďalej uvedených vzorcov,peptidovú spájaciu skupinu L alebo heterocyklickú spájaciu skupinu HS nasledujúcich vzorcov, 0 o »a »a -gą- k(v ktorých R 15 znamená bočný reťazec D-, L-, D,L-aminokyselín alebo neprírodných aminokyselín, a v prípade n l znamená R 15 v jednotlivých zvyškoch každý rovnaký alebo rozdielny bočný reťazec D-, L-, D,L-aminokyselín alebo rieprírodných aminokyselín s tou podmienkou, že atóm dusíka je naviazaný okrem na Q v každom prípade aj na G 2 a G 3 všeobecného vzorca (I)di) tricyklický substitent (Tr), ktorý je prípadne substítuovaný v aspoň jednom mieste aspoň jedným heterocyklickým kruhom ako kruhovou zložkou a väzbovým miestom na atóme uhlíka toho istého anelovaného benzénového kruhu, ktorý je práve spojený spájacou skupinou Q a Q susediací s atómom dusíka, je spojene s G 2 a G 1 všeobecného vzorca (l), pričom Q má význam uvedený v bode c) alebodii) cyklický uhľovodík nasledujúcich všeobecných vzorcove) -NH-, O-, -S-, -S 0 « alebo -SO 2 f) pričom, pokiaľ W znamená imínoskupinu, potom z v skupine G 3 znamená 0, 2 alebo 3 pod podmienkou, že V skupine G 3 znamená l, pokiaľ substituent R, znamená nižšiu alkylovú skupinu, akou je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina.Predmetom vynálczu sú výhodne deriváty a analógy galantaminu všeobecného vzorca (ll)kde D znamená N-H, N-alkylovú skupinu, N-acylovú skupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a kde substituenty R až R 5, G, až G 3 a W majú význam uvedený v nároku l pri všeobecnom vzorci (I).Predmetom vynálezu sú výhodne rovnako deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (III)kde X-Rls je substituent, v ktorom X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry a R 16 znamená atóm vodíka alebo nižšiu,pripadne rozvetvenú, prípadne substituovanú alkylovú alebo arylalkylovú skupinu s l až 10 atómami uhlíka, a kde substituenty R, až R 5, G 1 až G 3 a W majú význam uvedený v nároku l pre všeobecný vzorec (l).Predmetom vynálezu sú výhodne rovnako deriváty a analógy galantamínu všeobecného vzorca (IV)Jednoduchá alebo Dvojná väzbakde R 13 a R,g znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu,arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, v ktorom sú atómy uhlíka nesúce substituenty Rlg a R 19 spojené jednoduchou alebo dvojitou väzbou a kde substituenty R, až R 5,G, až G 3 majú význam uvedený v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I), pričom W znamená CH alebo -NH.Osobitne výhodné sú deriváty a analógy galantaminu,kde je 6-1 r-heterocyklom imidazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina,tetrazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina a ich substituované varianty,imidazolinylová skupina, tiazolinylová skupina alebo oxazolinylová skupinakde R 5 má iný význam ako atóm vodíka a R znamená hydroxyskupinukde Yl znamená imínoskupinu a Y znamená N-Rg a kde sú R 4 a R 5 spojene skupinou -(CH 2) (n 2, 3 alebo 4)kde je tricyklickým substituentom Tr kondenzovaný benzénový kruh všeobecného vzorcaalebo alebo GG ° alebo(s, kde je kruhom A substituovaný benzénový kruhkde je jedným z kruhov B a C prípadne substituovaný heterocyklícký kruh a tým druhým je substituovaný kruh,ktorý môže v kruhu obsahovat jeden alebo viacej heteroatómovkde je benzénový kruh aspoň raz substituovaný, pričom týmito substituentmi sú atómy halogénov, ako atóm fluóru a atóm chlóru, halogen -Cl-Cgalkylové skupiny, ako tritluórmetylová skupina, Cj-Cjalkylové skupiny, ako metylová skupina, Cj-Cjalkoxyskupíny, ako metoxyskupina, a hydroxyskupina, zvlášť atóm halogénu, akým je atóm fluórukde je prípadne substituovaným heterocyklickým kruhom B alebo C 4-členný až l 4 členný kruh, výhodne 5-členný až 7-členný kruh, zvlášť S-členný až 7-členný nearomatický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva rovnake alebo rôzne heteroatómykde je aspoň jedným heteroatómom heterocyklického kruhu (možné sú l až 3 heteroatómy) atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm sirykde je heterocyklickým kruhom B alebo C pyridínový kruh, pyrazinový kruh, pyrímídínový kruh, imidazolový kruh, furánový kruh, tiofénový kruh, pyrrolidinový kruh,piperidínový kruh, hexametyléniminový kruh, tetrahydrofuránový kruh, piperazínový kruh, morfolínový knih alebo tiomorfolínový kruhkde je 5-členným až S-členným kruhom B alebo C 5-členný až 8-členný heterocyklický alebo alicyklický kruh,uhlíkový kruh, ktorý je aspoň raz substituovanýkde je S-členným až 8-členným uhľovodíkovým kruhom benzénový kruh alebo nasýtený, alebo nenasýtený kruh, napríklad benzénový kruh, cyklopentánový kruh,cyklopenténový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklohexadiénový kruh, cykloheptánový kruh, cyklohepténový kruh a cykloheptadiénový kruh, kde je tricyklickým substituentom Tr jedna zo skupín uvedených vzorcovkde je tricyklickým substituentom Tr jedna zo skupín uvedených vzorcov. I kde je substituent Tr substituovaný aspoň jedným R 1,pričom R, má uvedený význam kde substituent W znamená atóm dusíka a/alebo substituent G 1 znamená -(CHZ)-, kde sa x rovná 1 alebo 2, a G znamená -(CH 2)V-, kde sa y rovná 0 až 2, s tou podmienkou, že x y spoločne znamenajú aspoň 2 a nanajvýš 4. Predmetom vynálezu je rovnako spôsob výroby derivá tov a analógov galantamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 20, ktorého podstata spočíva v tom, že sa použije kom binatóma alebo paralelné technológia syntézy, pri ktorej sa základ molekuly imobilizuje funkčnou skupinou, linkerom,na pevnej fáze, uskutoční sa syntćza cieľovej zlúčeniny a potom sa cieľová zlúčenina od pevnej fázy oddelí.Výhodne sa základná molekula imobilizuje na pevnej fáze cez stredový uhlík, stredový dusik alebo stredový kyslík.Výhodne sa ako funkčná skupina, linker, použijePredmetom vynálezu je tiež derivát a analóg galantamínu všeobecného vzorca (l), (II), (III) alebo (IV), alebo ich farmaceuticky prijateľná soľ na použitie ako liečivo predovšetkým na a) liečenie Alzheimerovej chorobye) liečenie amyotrofnej laterálnej sklerózyg) liečenie následkov záchvatu mŕtviceh) liečenie následkov Iebečných a mozgových tráumi) liečenie a profylaxiu následkov, nedostatku difúzíe kyslíka a nutričného deficitu V mozgu, ktoré boli pozorované po hypoxii, anoxii, asfyxii, zástave srdca, otrave, ako aj pri komplikáciách pri ťažkých pôrodoch cicavcov alebo pri narkózej) zvlášť tiež na profylaktické liečenie apoptotických degenerácii neurónov, ktoré sa poškodzujú pripadne boli poškodené lokálnou rádioterapiou alebo chemoterapiou mozgových tumorov ak) liečenie bakteriálnej meningitídy al) liečenie ochorenia s apoptotickým komponentom, zvlášt pri nástupe amyloidnej degenerácie buniekm) liečenie diabetes mellitus, zvlášť, ked ochorenie pokračuje amyloidnou degeneráciou bunkových ostrovčekovn) na zosilnenie svalovej energie ao) na posilnenie vytrvalosti pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou.Predmetom vynálezu je ďalej použitie aspoň jedného z derivátov a analógov galantaminu všeobecného vzorca (l),(ll), (III) alebo (IV), alebo ich farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na a) liečenie Alzheimerovej choroby, b) liečenie Parkinsonovej choroby, c) liečenie Huntingtonovej choroby, Chorey, d) liečenie roztrúsenej sklerózy, e) liečenie amyotrofnej laterálnej sklerózy, t) liečenie epilepsie, g) liečenie následkov záchvatu mŕtvice, h) liečenie následkov lebečných a mozgových tráum, i) liečenie a profylaxiu následkov nedostatku difúzíe kyslíka a živín v mozgu, ktoré boli pozorované po hypoxii, anoxii, asfyxii, zástave srdca, otrave, ako atóm jódu, pri komplikáciách pri ťažkých pôrodoch cicavcov alebo pri narkóze, j) zvlášť tiež na profylaktické liečenie apoptotických degenerácií neurónov, ktoré sa poškodzujú prípadne boli poško

MPK / Značky

MPK: C07D 307/00, A61K 31/343, A61P 25/00, A61K 31/55, C07D 491/00

Značky: liečivá, výrobu, galantamínu, izomérov, tohto, separácie, deriváty, spôsob, výroby, analogy, derivátov, racemických, analógov, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/84-285909-derivaty-a-analogy-galantaminu-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-na-vyrobu-lieciva-sposob-vyroby-tohto-lieciva-a-sposob-separacie-a-izomerov-racemickych-derivatov-a-analogov-galantami.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty a analógy galantamínu, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva, spôsob výroby tohto liečiva a spôsob separácie (+) a (-) izomérov racemických derivátov a analógov galantamínu</a>

Podobne patenty