Tieno[2,3-B]pyridíndiónové aktivátory AMPK a ich terapeutické použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka zlúčenin, ktoré sú priamymi aktivátormi AMPK (AMPaktivovanej proteínkinázy) a ich použitia pri liečení porúch regulovaných deaktiváciou AMPK. Napríklad zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné naDoterajší stav techniky a úvod vynálezu0002 AMPK je dobre zavedený ako senzor a regulátor homeostázy bunkovej energie (Hardie D. G. a Hawley S. A., AMP-activated protein kinase the energy charge hypothesis revisited Bioassays, 23, 1112, (2001), Kemp B. E. a kol. AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator, Biochem Soc. Transactions, 31. 162 (2003. Alosterická aktivácia tejto kinázy vdaka zvýšeniu množstva AMP vedie k stavom svyčerpaním bunkovej energie. Výsledná fosforylácia serínu/treoninu cieľových enzýmov vedie kadaptácii bunkového metabolizmu na nízkoenergetický stav. Celkový efekt zmien vyvolaných aktiváciou AMPK je inhibícia procesov spotrebovávajúcich ATP a aktivácia metabolických ciest vytvárajúcich ATP, a preto regenerácia zásob ATP. Príklady substrátov AMPK zahrňujú acetyl-CoA karboxylázu (ACC) a HMG-CoA reduktázu (Carling D. a kol. A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis, FEBS Letters, 223, 217 (1987. Fosforylácia a tým aj inhibícia ACC vedie k súčasnému zníženiu syntézy mastných kyselín (spotrebovávajúce ATP) a zvýšeniu oxidácie mastných kyselín (vytvárajúce ATP). Fosforylácia a výsledná inhiblcia HMG-CoA reduktázy vedie k zníženiu syntézy cholesterolu. Ďalšie substráty AMPK zahrňujú lipázu citlivú na hormón (Garton A. J. a kol. Phosphorylation of bovine hormone-sensitive Iipase by AMP-activated protein kinase A possible antilipolytic mechanizm, Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989,glyceroI-3-fosfát acyltransferázu (Muoio D. M. a kol. AMP-activated kinaze reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liverand muscle evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel targeť, Biochem. J., 338, 783, (1999, maIonyI-CoA dekarboxylázu (Sarah A. K. a kol. Activation of maIonyI-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4 caboxamide-1-beta-D-ribofuranoside, J. Biol. Chem. 275, 24279, (2000.0003 AMPK sa tiež zúčastňuje regulácie pečeňového metabolizmu. Zvýšená produkcia glukózy pečeňou je hlavným dôvodom hyperglykémie z hladovania u cukrovky typu 2 (T 2 D) (Saltiel a kol. New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, Cell 10, 517-529(2001. Glukoneogenéza v pečeni je regulovaná mnohými enzýmami, ako je fosfoenolpyruvát karboxykináza (PEPCK) a glukóza-ô-fosfatáza-GGPáza. Aktivácia AMPK potláča transkripciu týchto génov v bunkách pečeni (Lochhead a kol. 5-aminoimldazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6 phosphatase, Diabetes, 49, 896-903 (2000.0004 Aktivácia AMPK tiež reguluje smerom dolu glukoneogenézu pôsobiacuna ďalšiu expresiu génov. Tieto účinky môžu byť vdaka jeho schopnosti regulovať smerom dolu kľúčové faktory, ako je SREBP-1 c (Zhou G. a kol., Role of AMP-activated protein kinase in mechanizm of metformin action J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001, ChREBP (Kawaguchi T. a kol., Mechanizm for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase J. Biol. Chem. 277, 3829 (2001 alebo HNF-4 alfa (Leclerc I. a kol., ,Hepatocyte nuclear factor-4 alpha involved in type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase Diabetes, 50, 1515 (2001 alebo priamo fosforylovať transkripčné koaktivátory, ako je p 300 (Yang W a kol., Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase Phosphorylation of p 300 blocks its interaction with nuclear receptors J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001 alebo TORC 2.0005 AMPK je pokladaný za atraktlvneho kandidáta na príjem glukózy kostrovým svalom vyvolaný kontrakciou, pretože je aktivovaný súčasne sozvýšením AMP a znížením energetických zásob kreatín fosfátu (Hutber a kol. Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E 262 E 66 (1997. Ďalej aktivácia AMPK vyvolaná AICAR zvyšuje príjem glukózy(Merrill a kol. AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E 1107-E 1112 (1997 súčasne s fúziou glukózového transportéru 4(GLUT 4) s plazmovou membránou (Kurth-Kraczek 5-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT 4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48,1667-1671 (1999. Nadmerné expresia alfa 2 kinázových mŕtvych podjednotiek v kostrovom svale eliminuje AlCAR, ale čiastočne narušuje príjem glukózy stimulovaný kontrakciou (Mu J. a kol. A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001. Tieto zistenia naznačujú, že ešte ďalšie metabolické cesty sprostredkovávajú príjem glukózy vyvolaný kontrakciou, zatiaľ čo je jasné,že AM PK sprostredkováva účinky AlCAR na príjem glukózy.0006 Napriek rozsiahlym štúdiám o stimuloch umiestnených vyššie, ktoré aktivujú AMPK, chýba prieskum substrátu(ov) príjmu glukózy sprostredkovaný AMPK umiestnených nižšie. Novšie správy ukázali, že Akt substrát s veľkosťou 160 kDa (AS 160) je dôležitý substrát umiestnený nižšie od Akt, ktorý sa zúčastňuje príjmu glukózy stimulovaného inzulínom. Navyše kinzulínu je kontrakcia a aktivácia AMPK pomocou AICAR spojená so zvýšenou fosforyláciou AS 160 v kostrovom svale hlodavca. Fosforylácia AS 160 v kostrovom svale je od AMPK narušená alebo zrušená u myší svyradeným génom a 2, vyradeným génom g 3 a mŕtvou a 2-kinázou v reakcii na pôsobenie AICAR (Treeback a kol. AMPK-mediated AS 160 phosphorylation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes(2006. To podporuje zistenie narušenia príjmu glukózy stimulovaného AlCAR v kostrovom svale takýchto myší (Jorgensen S. B. a kol. Knockout of the a 2 but not a 1 5-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazoIe-4 carboxamide-1 b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004. Preto sa zdá, žeAS 160 je nižšie umiestnený ciel AMPK v sprostredkovaní príjmu glukózy v kostrovom svale.0007 Zhrnuté všetky tieto metabolické efekty dokazujú, že AMPK potláča glukoneogenézu vpečeni a produkciu lipidov pri znížení usadzovania pečeňových lipidov prostredníctvom zvýšenej oxidácie lipidov, čím sa zlepšia profily glukózy a Iipidu pri cukrovke typu 2. Vposlednej dobe sa zahrnutie AMPK v regulácii nielen bunkového, ale tiež celkového telesného energetického metabolizmu zdá zrejmé. Bolo preukázané, že od adipocytu odvodený hormón Ieptín vedie k stimulácii AMPK, a preto K zvýšeniu oxidácie mastných kyselín v kostrovom svale (Minokoshi Y. a kol. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase, Nature, 415, 339 (2002. Bolo preukázané, že adiponektín, ďalší hormón odvodený od adipocytu, vedúci kzlepšenému metabolizmu sacharidov a lipidov stimuluje AMPK pečene a kostrových svalov (Yamanauchi T. a kol. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase,Nature Medicine, 8, 1288, (2002), Tomas E. a kol. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP 30 globular domain Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation PNAS, 99,16309, (2002. Zdá sa, že aktivácia AMPK za týchto okolností nezávisí od zvýšených množstiev bunkového AMP, ale skôr od fosforylácie jednou alebo viacerými kinázami umiestnenými Wššíe, ktoré je ešte treba identiñkovať.0008 Na základe znalosti vyššie uvedených dôsledkov aktivácie AMPK je možno očakávať zásadné prospešné účinky od in vivo aktivácie AMPK. Vpečeni sa očakáva, že znížená expresia enzýmov glukoneogenézy zníži výstup pečeňovej glukózy a zlepší celkovú homeostázu glukózy, očakáva sa, že ako priama inhibícia a/alebo znížená expresia kľúčových enzýmov metabolizmu lipidov zvýši príjem glukózy a oxidáciu mastných kyselín s výsledným zlepšením homeostázy glukózy a vďaka obmedzeniu intra-myocytovej akumulácie triglyceridov, čo zlepší pôsobenie inzulínu. Nakoniec by zvýšenie energetického výdaja malo viesť kzníženiu telesnej hmotnosti. Očakáva sa, že kombinácia týchto účinkov u metabolického syndrómu významne zníži riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení.

MPK / Značky

MPK: C07D 495/04, A61P 3/10, A61K 31/33

Značky: tieno[2,3-b]pyridíndiónové, aktivátory, použitie, terapeutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/83-e15669-tieno23-bpyridindionove-aktivatory-ampk-a-ich-terapeuticke-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tieno[2,3-B]pyridíndiónové aktivátory AMPK a ich terapeutické použitie</a>

Podobne patenty