Piperazínové deriváty, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie ako protizápalových činidiel

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Acylpiperazínové deriváty všeobecného vzorca (Ic) a (Id), v ktorých Y znamená farmaceuticky prijateľný protiión, R4 znamená -O-, -N(R7 )-, -C(R8)2- alebo väzbu, R5 znamená alkylénový reťazec alebo alkylidénový reťazec obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka, alebo v prípade, že R4 znamená väzbu, potom R5 znamená alkylidénový reťazec obsahujúci 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaný fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo -N(R7)2, R6 znamená -C(O)-, -C(S)-, -CH2- alebo väzbu
farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie pri liečení zápalových porúch u ľudí.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka piperazínových derivátov a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú aktivitu chemokínu, MlP-lor a RANTES a z tohto dôvodu sú tieto látky vhodné ako protizápalové činidlá. Vynález sa rovnako týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich tieto deriváty a ich farmaceutický prijateľné soli a použitia týchto látok na uvedené účely.Dôležitou súčasťou zápalového procesu je migrácia a aktivácia vybraných populácii leukoeytov z obehu a ich nahromadenie v postihnutom tkanive. I ked predstava o smerovanom pohybe leukocytov nie je nová, nedávno sa obrodila objavom a opisom selektínových a integrínových skupín adhezívnych molekúl a veľkej skupiny selektívnych chemotaktických cytokínov známych ako chemokíny. Chemokínové receptory sú exprimované na leukocytoch a spracovávajú signály nasledujúce po nadviazaní chemokínu, ktorým sú tieto signály nakoniec transdukovane (prevedené) na migráciu alebo aktiváciu leukocytov mieriacu k zdroju chemokínov. Z tohto dôvodu tým, že regulujú migráciu a aktiváciu leukocytov z perifémej krvi na extravaskuláme miesta V orgánoch, koži, kĺboch alebo spojivovom tkanive, majú chemokíny kľúčovú úlohu v udržaní obrany hostiteľa, ako i pri rozvoji imunitnej reakcie.Pôvodne bola skupina chemokínových molekúl rozdelená do dvoch skupín podskupiny C-X-C a C-C. Charakteristickou vlastnosťou oboch týchto podskupín je prítomnost štyroch cysteínových zvyškov vo vysoko konzervatívnych pozíciách v molekulách. V podskupine chemokínov C-C prve dva zvyšky spolu susedia, zatiaľ čo v podskupine C-X-C sú cysteinové zvyšky oddelené jedným aminokyselinovým zvyškom. Ukazuje sa, že v poslednom čase objavený opis chemokínu -C- predstavuje novú rodinu chemokínov, pretože chemokín -C- nemá dva zo štyroch cysteínových zvyškov prítomných v podskupine C-C alebo v podskupine C-X-C.Jeden člen podskupiny chemokínov C-C je makrofágový zápalový proteín l (MlP-lon). Tento člen je exprimovaný bunkami, ako sú makrofágy, lymfocyty T a B, neutrofily a ñbroblasty. Štúdie z posledného obdobia (pozri publikácia Karpus, W. J. a kol. J. Immunol., Vol. 155, str. 5003 - 5010, 1995) poskytujú údaje potvrdzujúce predstavu o úlohe MlP-la in vivo v experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitide (EAE) na myšom modeli sclerosis multiplex. Sclerosis multiplex je autoimunitná choroba sprostredkovaná lymfocytmi T a B a makrofágmi, ktorá končí rozsiahlym zápalom a demyelinizáciou bielej hmoty centrálneho nervového systému. Táto štúdia ukázala, že protilátky V MIP- la zabránili rozvoju začínajúcej choroby a jej relapsu a zamedzili tiež inñltrácii mononukleámych buniek do centrálneho nervového systému. Liečenie protilátkami tiež zmiernilo závažnosť pokračujúcej klinickej choroby. Tieto výsledky viedli vedcov k záveru, že MIP-lo má dôležitú úlohu v etiológii sclerosis multiplex. Okrem toho ďalšie štúdie (pozri publikácia Gadiska, R. u kol., J. Neuroímmunology, V 01. 58, str. 167 - 176, 1995) dokazujú aktiváciu mRNA celého radu chemokínov vrátane MlP-la, V léziách a mieche myši SJL (kmeň myši citlivý na choroby TH , ako je EAE) v priebehu akútnej EAE.RANTES je ďalší člen podskupiny chemokínov C-C(názov RANTES je akronym pochádzajúci z niektorých pôvodných a predpovedaných vlastnosti proteínu a jehogénu Regulated upon Activation Normal T cell Expressed presumed Secreted). Zistilo sa, že RANTES je exprimovaný celým radom tkanív podobným spôsobom ako MIP-lot. Existujú silne dôkazy, ktoré spájajú RANTES s rejekciou(odhojením) orgánov po transplantácii, hlavne obličiek. lnfiltrácia mononukleámych buniek do interstícia orgánových transplantátov je Charakteristickým znakom akúmej bunkovej rejekcie. Tento bunkový infiltrát sa primáme skladá z T buniek, makrofágov a eozinofilov. V štúdii expresie RANTES počas akútnej rejekcie renálneho aloštepu sa zistila expresia mRNA RANTES v infiltrujúcich mononukleámych bunkách a epitelových bunkách renálnych tubulov a samotný RANTES sa našiel naviazaný na povrchu endotelu drobných cievok (mikrovaskulatúra) v odhojenom štepeVo veľkom počte štúdií sú tiež dôkazy o tom, že abnormálna produkcia RANTES je tiež zapojená do procesu progresie reumaloidnej artritídy (pozri publikácia Rathanaswami, P. a kol., J. Biol. Chem., Vol. 268, str. 5834 až 5839, 1993, a Snawden, N. a kol., Lancet, Vol. 343, str. 547 až 548, 1994). Reumatoidná artritída je chronická zápalová choroba čiastočne charakterizovaná infiltráciou pamäťových lymfocytov T a monocytov, o ktorej sa predpokladá,že je sprostredkovaní chemotaktickými faktormi uvoľňovanými zápalovými tkanivami.Okrem toho v iných štúdiách sú silné dôkazy o tom, že RANTES je zapojený do patofyziológie reumatoidnej artritídy (pozri publikácia Barnes, D. A. a kol., J. Clin. Invest.,1998, v tlači a Plater - Zyberk, C. A. a kol., Immunol. Lett.,Vol. 57, str. 117 - 120, 1997). Napríklad v modeli artritídy indukovanej adjuvans (AIA) na laboratómych potkanoch protilátky k RANTES značne zmiemili rozvoj choroby u potkanov s indukovanou AlA.Tieto a ďalšie štúdie poskytujú silné dôkazy pre to, že hladiny MIP- sú zvýšené v modeloch EAE sclerosis multiplex a že hladiny RANTES sú zvýšené pri reumatoidnej artritíde a rejekcie štepu pri transplantácii obličiek (pozri napr. publikácia Glabinsky, A. R. a kol., Am. J. Pathol.,V 01. 150, str. 617 - 630, 1997, Glabínsky, A. R. a kol., Methods Enzymol., Val. 288, str. 182 - 190, 1997 a Miayagis/zi,R. S. a kol., J. Neuroimmunol., 77, 17 - 26, 1997). Navyše,ako je opísané, tieto chemokíny pôsobia ako chemoatraktanty pre T bunky a monocyty, ktoré sú hlavné typy buniek zapojených do patofyziológie týchto chorôb. Preto každá molekula, ktorá inhibuje aktivitu jedného alebo druhého z týchto chemokínov, bude úspešná, pri liečení uvedených chorôb prospešná a bude teda použiteľné ako protizápalový prípravok.Piperazínovć deriváty podobného typu, ako sú zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, sú známe z literatúry podľa doterajšieho stavu techniky, pričom tieto zlúčeniny sú vhodné na najrôznejšie farmaceutické indikácie, hlavne sa používajú ako kardiotoniká a ako neurotropné a protizápalové činidlá. Napríklad je možné uviest, že v publikovanej európskej patentovej prihláške č. O 702 010 (Adir) sa opisujú určité piperazínové deriváty, ktoré sú vhodne ako depresanty pre centrálny nervový systém a na liečenie Alzheimerovej choroby a iných chorôb imunologického pôvodu, ako je napríklad artritída a intestinálny peristaltizmus. V publikovanej európskej patentovej prihláške č. 0 655 442 (Fujisawa) sa opisujú podobné piperazínové deriváty ako tachykinínové antagonisty, ktoré sú vhodné na liečenie zápalových ochorení, ako je reumvatoidná artritída a osteoartritida. V publikovanom patente Ceskej republiky č. 260089 a v článku týkajúcom sa tejto tematiky V. VaIenta a kol., Cal SK 285445 B 6Iection Czechoslovak Chem. Commun. (1987), Vol. 52, str. 3013 - 3023 sa opisujú piperazínové deriváty ako potenciálne neurotropné a kardiovaskuláme činidlá. V publikovanej európskej patentovej prihláške č. 0 252 422 (Mitsubishi) a v publikovanej nemeckej patentovej prihláške 3614363 (Hoechst) sa opisujú piperazínové deriváty ako vhodné kardiotonícké činidlá. V publikovanej európskej patentovej prihláška č. O 190 685 (G. D, Searle) sa opisujú piperazinové deriváty, ktoré blokujú S-lipoxygenázové cesty kaskády arachidonovej kyseliny a z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny vhodné na liečenie alergických reakcií a hypersenzitivity a rovnako na liečenie zápalov, V publikovanej medzinárodnej patentovej prihláška PCT č. W 0 96/34864(Schering Plough) sa opisujú piperazinové deriváty, ktoré sú vhodne ako neurokinínove antagonisty.Všetky uvedené citácie sú tu uvedene svojim celým obsahom ako odkazové materiály.Žiadna z uvedených citácii neopisuje piperazínové deriváty uvádzané v opise predmetného vynálezu ani ich použitie na liečenie zápalových porúch vyskytujúcich sa u ľudí inhibovanim aktivity chemokínov, MIP-lot a RANTES.Predmetný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (Ic)Y znamená farrnaceuticky prijateľný protiión, R znamená jeden alebo viac substituentov nezávisle vybraných zo skupiny zahmujúcej atóm vodíka, oxoskupinu, halogén, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 atómov uhlíka, (C 3-C,o)cykloa 1 kyl(C.-C 3)alkylovú skupinu, (C 3-C 10)cykloalkylamino(C.-Cgalkylovú skupinu, C 3-C 1 o)cykloalkyl(C.-C 3)alkyIamino(C 1-Cg)alky 1 ovú skupinu,halogén(C,-Cg)alkylovú skupinu, (Cz-Cgalkenylovú skupinu, (Cz-Cgalkinylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo nañylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)(C-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(Cg-Cg)alkenylovú skupinu, formylovú skupinu, fonnyI(C 1-C 3)alkylovú skupinu, hydroxy(C 1-Cgalkylovú skupinu, hydroxy(C 2-Cg)alkenylovú skupinu,hydroxy(C 2-Cg)alkinylovú skupinu, (hydroxy)(fenyl alebo nattyl)(C,-C 3)alkylovú skupinu, (hydroxy)(C 3-C 10)cyldoalkyl(C 1-Ca)alkylovú skupinu, merkapto(Cl-Cs)alkylovú skupinu, kyano(C,-Cg)alkylovú skupinu, halogén(C.-Cg)alkylkarbonylamino(C,-Cs)alkylovú skupinu, C,-Cg)alkoxy)(fenyl alebo naftyl)(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (Cl-CB)alkoxy(C.-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)oxy(Cj-Cgalkylovú skupinu, (fenyl alebo nattyl)(C 1-Cg)alkoxy(C.-Cg)alkylovú skupinu, (C 1-Cg)alkyltio(C 1-C 3)alkylovú skupinu, (C 1-Cg)alkylsulñnyl(C,-C)alkylovú skupinu, (C 1-Cg)alkylsulfonyl(Cl-Cgalkylovú skupinu, hydroxy(C 1-Cg)alkyltío(Cj-Cs)alkylovú skupinu, amino(C.-Cg)alkylovú skupinu, mono(C 1-Cg)alkylamino(Cl-Cgalkylovú skupinu, dí(C 1-Cg)alkylamino(C 1-C 3)alkylovú skupinu, mono(fenyl alebo nañyl)amino(C,-Cg)alkylovú skupinu, mono(fenyl alebo nañyl)(C 1-Cg)alkylamino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (C 1-Cg)alkylkarbonylamino(Cl-Cgalkylovú skupinu, C 1-Cg)alky 1 karbonyl)C,-Cg)alkyl)amino(C 1-Cg)al kylovú skupinu, azido(Cj-C 3)alkylovú skupinu, ureido(C 1-Cg)alkyl 0 vú skupinu, mono(C 1-Cg)alkylureido(Cl-Cgalkylovú skupinu, di(Cl-C 3)alkylureido(C 1-Cg)alkylovú skupinu, C 1-Cg)alkoxykarbonyl(C 1-Cg)alkyl)ureido(C 1-Cg)akylovú skupinu, (C 1-C 3)alkoxykarbonylamino(Cj-Cgalkylovú skupinu, hydroxy(C,-Cg)alkylamino(C,-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)oxy(Cl-Cg)alkylkarbonyloxy(C,-Cgalkylovú skupinu, (C.-Cg)alkoxy(C-Cgalkylkarbonyloxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo nafłyl)(C,-Cg)alkoxy(C.-Cs)alkylkarbonyloxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu,(Cj-Cgalkylkarbonylovú skupinu, (C,-Cg)alkylkarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, karboxyskupinu, (Cl-Cgalkoxykarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C,-Cg)alkoxykarbonylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)(C 1-Cg)alkylkarbonylovú skupinu, amínokarbonylovú skupinu, mono(C 1-Cgalkylaminokarbonylovú skupinu, di(C,-Cg)alkylaminokarbonylovú skupinu, mono(fenyl alebo naftyl)aminokarbonylovú skupinu, mono(fenyl alebo naftyl)(C,-Cg)alkylaminokarbonylovú skupinu, karboxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (C 1-Cg)alkoxykarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu,(fenyl alebo naftyl)(C 1-Cg)alkoxykarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, arnínokarbonyl(C,-Cg)alkylovú skupinu, mono(C 1-Cg)alkylaminokarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu,di(C,-Cg)alkylaminokarbonyKC,-Cg)alkylovú skupinu,mono(fenyl alebo nalłyl)a 1 ninokarbonyl(C 1-Cgalkylovú skupinu, mono(fenyl alebo naftyl)(C 1-Cgalkylaminokarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)sulfonylovú skupinu, trojčlennú až pätnásťčlennú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru a (trojčlenný až pätnásťčlenný heterocyklyl obsahujúci atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahmujúcej dusík, kyslík a siru)(C 1-C)alkylovú skupinuR 2 predstavuje jeden alebo viac substitucntov, ktoré sú nezávisle vybrané zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka,hydroxyskupinu, hydroxysulfonylovú skupinu, halogén,(C,-C 3)alkylovú skupinu, merkaptoskupinu, merkapto(C,-Cgalkylovú skupinu, (Cl-Cgalkyltioskupinu, (C,-Cg)alkylsulñnylovú skupinu, (Cj-Cjaalkylsulfonylovú skupinu,(C.-Cg)alkyltio(C,-Cg)alkylovú skupinu, (Cj-Cgalkylsulñnyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (C 1-Cgalkylsulfonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (Cl-Cgalkoxyskupinu, (fenyl alebo naftyl)oxyskupinu, halogén(C.-Cg)alkylovú skupinu, formylovú skupinu, formyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, nitroskupinu, nitrozoskupinu, kyanoskupinu, (fenyl alebo naťty 1)(C 1-Cgalkoxyskupinu, halogěn(Cj-Cgalkoxyskupinu, (C 3-C,o)cykloalkylovú skupinu, (C 3-Cw)cykloalkyl(C.-Cg)alkylovú skupinu, (hydroxy)(C 3-C.)cykloalkyl(C,-Cg)alkylovú skupinu, (Cg-Cugcykloalkylamínovú skupinu, (C 3-C 10)cykloalkylamino(Cl-Cgalkylovú skupinu, (C 3-C 10)cykloalkyl(C 1-Cg)alkyl)amínovú skupinu, (C 3-Cm)cykloalkyl(C,~Cg)alkyl)amino(C 1-Cgalkylovú skupinu, kyano(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (Cz-Cgalkenylovú, skupinu, (Cz-Cgalkinylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu,(fenyl alebo naftyl)(C,-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 2-Cg)alkenylovú skupinu, hydroxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (hydroxy)(fenyl alebo naftyl)(C,-Cg)alkylovú skupinu, hydroxy(C,-Cg)alkyltío(C 1-Cg)alkylovú skupinu,hydroxy(C 2-C 3)alkenylovú skupinu, hydroxy(C 2-Cg)alkinylovú skupinu, (C 1-Cg)alkoxy(C.-C 3)alkylovú skupinu, C,-Cg)alkoxy)(fenyl alebo nañyl)(C,-C 3)alkylovú skupinu,(fenyl alebo naftyl)oxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 1-Cg)alkoxy(C 1-Cs)alkylovú skupinu, aminovú skupinu, mono(C.-Cg)alkylamínovú skupinu, di(C,-Cg)alkylatninovú skupinu, mono(fenyl alebo naftyl)amínovú skupinu, mono(fenyl alebo naIŤyIXCI-Cgalkylamínovúskupinu, arnino(C 1-C 5)alkylovú skupinu, mono(C,-C 3)alkylmnino(C-Cg)alkylovú skupinu, di(Cl-Cg)alkylamino(C,-C 3)alkylovú skupinu, hydroxy(C 1-C 8)alkylamino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, mono(feny 1 alebo naftyl)amíno(C,-Cgalkylovú skupinu, mono(feny 1 alebo naftyl)(Cl-Cg)alkylamino(C,-Cg)alkylovú skupinu, (Cj-Cgalkylkarbonylaminovú skupinu, C 1-C 3)alkylkarbonyl)C,-Cg)alkyI)amínovú skupinu, (Cl-Cg)alkylkarbonylamino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, C-C 3)alkylkarbonyl)C,-C)alkyl)amino(Cl-Cg)alkylovú skupinu, (C,-Cgalkoxykarbonylamínovú skupinu, C 1-Cgalkoxykarbonyl)C 1-Cg)alkyl)amínovú skupinu, (C.-Cg)alkoxykarbonylamino(Cl-Cgalkyl,C.-C 3)alkoxykarbonyl)C 1-Cg)alkyl)amino(Cl-Cgalkyl,karboxyskupinu, (Cl-Cgalkoxykarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(Cl-Cgalkoxykarbonylovú skupinu, (C 1-Cýalkylkarbonylovú skupinu, (C.-Cg)alkylkarbonyl(C 1-Cgalkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)karbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)karbonyl(C.-Cg)alkylovú skupinu,(fenyl alebo naftyl)(C 1-Cgalkylkarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 1-Cg)alkylkarbonyl(C,-Cg)alkylovú skupinu, karboxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (Cl-Cgalkoxykarbonyl(C,-C 3)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 1-Cg)alkoxykarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (CCg)alk 0 xy(C 1-C)alkylkarbonyloxy(C.-Cgalkylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono(CCgalkylaminokarbonylovú skupinu, di(Cl-Cgalkylaminokarbonylovú skupinu,mono(feny 1 alebo naftyhaminokarbonylovú skupinu, mono(feny 1 alebo nafcyl)(C 1-Cg)alkylaminokarbonylovú skupinu, aminokarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, mono(C.-Cg)alkylaminokarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, di(C,-Cg)alkylaminokarbonyl(Cl-Cgalkylovú skupinu, mono(feny 1 alebo naftyl)aminokarbonyl(C,-Cg)alkylovú skupinu, mono(feny 1 alebo naftyl)(C 1-Cg)alkylaminokarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, amidínovú skupinu, guanídínovú skupinu, ureidovú skupinu, mono(C 1-Cg)alkylureidovú skupinu, di(C,-C 3)alkylureidovú skupinu, ureido(C 1-Cg)alkylovú skupinu, mono(C,-Cg)alkylureido(C 1-Cg)alkylovú skupinu, di(C 1-Cg)alkylureido(C,-Cg)alkylovú skupinu, trojčlennú až pätnásťčlennú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu arómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahmujúcej dusík, kyslík a síru a (trojčlenný až pätnásťčlenný heterocyklyl obsahujúci atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahmujúcej dusík, kyslík a síru)(C-Cg)alkylovú skupinuR 3 znamená karbocyklický kruhový systém substituovaný jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahmujúceho atóm vodíka, hydroxyskupinu,hydroxysulfonylovú skupinu, halogćn, (Cj-Cgalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, merkapto(C,-Cg)alkylovú skupinu, (Q-Cgalkyltíoskupinu, (C.-C)alkylsulf 1 nylovú skupinu, (Cl-Cgalkylsulfonylovú skupinu, (fenyl alebo nañybsulfonylovú skupinu, (C 1-Cg)alkyltio(C.-Cg)alkylovú skupinu, (C,-C 3)alkylsulñnyl(C 1-C)alkylovú skupinu, (C 1-Cg)alkylsulfonyl(C 1-Cgalkylovú skupinu, (Cl-Cgalkoxyskupinu, hydroxy(Cl-Cgalkoxyskupinu, (fenyl alebo naftyboxyskupinu, halogén(C 1-Cg)alkylovú skupinu, formylovú skupinu, formyl(C 1-C)alkylovú skupinu, nitroskupinu, nítrozoskupinu, kyanoskupinu, (fenyl alebo nafłyl)(C,-Cgalkoxyskupinu, halogén(Cl-Cgalkoxyskupinu, amino(C,-Cg)alkoxyskupinu, (C 3-C 1 o)cykloalkylovú skupinu,(C 3-C 10)cykloalkyl(Cl-Cgalkylovú skupinu, (hydroxy)(C 3-C,0)cykloalkyl(C,-Cg)alkylovú skupinu, (C 3-C,)cykloalkylaminovú skupinu, (C 3-C 10)cykloalkylamino(C,-Cg)alkylovú skupinu, kyano(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (Cz-Cýalkenylovú skupinu, (Cg-Cgalkinylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)(Cl-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 2-Cg)alkenylovú skupinu, hydroxy(C,-Cg)alkylovú skupinu, (hydroxy)(fenyl alebo naftyl)(C 1-C)alkylovú skupinu, (mono(C 1-C 3)alkylamino)(fenyl alebo nañyl)(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (hydroxy(C.-Cg)alky|)tio(C,-C 3)alkylovú skupinu, hydroxy(C 2-Cg)alkenylovú skupinu, hydroxy(C 2-Cg)alkiny 10 vú skupinu, (C 1-C 3)alkoxy(C,-C 3)alkylovú skupinu, C,-Cg)alkoxy)(fenyl alebo nañyl)(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)oxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naflyI)(C,-Cg)alkoxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, amínovú skupinu, mono(C 1-Cg)alkylamínovú skupinu, dí(C 1-Cg)alkylamínovú skupinu, mono(feny 1 alebo naftyl)amínovú skupinu, mono(feny 1 alebo nañylxCl-Cgalkylamínovú skupinu, amino(C 1-C 3)alkylamínovú skupinu, (trojčlenný až pätnásťčlenný heterocyklyl obsahujúci arómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry)amínovú skupinu, C 3-C,o)cykloalkyl(C,-Cg)alkyl)amínovú skupinu, (Cl-Cgalkylkarbonylarnínovú skupinu, (C 1-Cgalkoxykarbonylamínovú skupinu,(Cz-Cgalkenylkarbonylamínovú skupinu, (C 3-Cw)cykloalkylkarbonylamínovú skupinu, (fenyl alebo nañyDkarbonylamínovú skupinu, (trojčlenný až pätnásťčlenný heterocyklyl obsahujúci atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny Zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry)karbonylamínovú skupinu, halogén(Cj-Cgalkylkarbonylamínovú skupinu, (Cl-C)alkoxyalkylkarbonylamínovú skupinu, (C 1-Cg)alkoxykarbonyl(Cl-Cgalkylkarbonylamínovú skupinu, C 1-Cg)alkylkarbonyl)C 1-Cg)alkyl)amínovú skupinu, C 1-Cg)alkoxykarbonyl)C 1-Cg)alkyl)amínovú skupinu, (Cl-Cgalkylsulfonylamínovú skupinu, amino(C.-Cg)alkylovú skupinu, mono(C,-Cg)alkylamino(C,-Cgalkylovú skupinu, di(C-Cgalkylamino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, hydroxy(C 1-Cg)alkylamino(Cl-Cg)alkylovú skupinu, mono(feny 1 alebo nañyl)amino(C 1-C 3)alkylovú skupínu, mono(feny 1 alebo nañyl)(Cl-Cg)alkylamino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (C 1-Cg)alkylkarbonylamino(Cj-Cgalkylovú skupinu, (fenyl alebo naflyl)karbonylamino(C,-Cg)alkylovú skupinu, Cl-Cg)alkylkarbonyl)C,-Cg)alkyl)amino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, C 3-C,0)cykloalkyl(C 1-Cg)alkyl)amino(C 1-Cgalkylovú skupinu, (Q-Cgalkoxykarbonylamino(C,-Cg)alkylovú skupinu, (Cl-Cgalkoxykarbonyl(Cj-Cgalkylkarbonylamino(C 1-Cgalkylovú skupinu,C 1-Cgalkoxykarbonyl)C 1-Cg)alkyl)amino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (C,-Cg)alkylsulfonylamino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, C 1-Cg)alkylsulfonyl)C 1-Cg)alkyl)amino(C,-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo naílyhsulfonylamino(C 1-Cg)alkylovú skupinu, fenyl alebo nañybsulfonyl)C,-Cg)alkyl)amino(Cl-Cgalkylovú skupinu, (trojčlenný až pätnásťčlenný heterocyklyl obsahujúci arómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry)amino(C 1-C)alkylovú skupinu, karboxyskupinu, (C.-Cg)alkoxykarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(Cl-Cgalkoxykarbonylovú skupinu, (Cl-Cgalkylkarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)karbonylovú skupinu, (fenyl alebo nañýl)(C 1-Cg)alkylkarbonylovú skupinu, (hydroxy(C 1-Cg)alkoxy)karbonylovú skupinu, karboxý(C 1-Cg)alky 1 ovú skupinu, (Cl-CE)alkoxykarbonyl(Cl-Cgalkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 1-Cg)alkoxykarbonyl(C 1-Cgalkylovú skupinu, (C,-Cg)alkoxy(C 1-Cg)alkyl-karbonyloxy(Cl-Cgalkylovú skupinu, di(C 1-Cg)alkylaminokarbonyloxy(C 1-Cgalkylovú skupinu, (C 1-C 3)alkylkarbonyl(C,-Cg)alkylovú skupinu,(fenyl alebo nañyl)karbonyl(Cl-Cgalkylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 1 ~C 3)alkylkarbonyl(C,-C 3)alkylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono(C.-Cg)alkylaminokarbonylovú skupinu, di(Cl-Cg)alkylaminokarbonylovú skupinu, mono(feny 1 alebo naflybaminokarbonylovú skupinu, mono(feny 1 alebo naftyl)(CCgalkylaminokarbony SK 285445 B 6lovú skupinu, (aminokarbonyl(C 1-C 8)alkyl)a 1 ninokarbonylovú skupinu, (mono(C 1-Cg)alkylaminokarbonyl(C 1-Cg)alkyhaminokarbonylovú skupinu, karboxy(C,-Cg)alkyl)aminokarbonylovú skupinu, C.~Cg)alkoxykaIbonyl(C,-Cgalkyhaminokarbonylovú skupinu, (amín 0(C 1-Cg)alkyl)aminokarbonylovú skupinu, (hydroxy(Cj-Cg)alkyl)aminokarbonylovú skupinu, aminokarbonyl(Cl-Cgalkylovú skupinu, mono(C 1-Cg)alkylaminokarbonyl(C 1-Cgalkylovú skupinu, di(C 1-Cg)alkylaminokarbonyKC,-Cg)alkylovú skupinu, mono(fenyl alebo naftyl)amínokarbonyl(C,-Cgalkylovú skupinu, mono(fenyl alebo nañyl)(C 1-Cg)alkylaminokarbonyl(C,-Cg)alkylovú skupinu, amídínovú skupinu,hydroxyamidínovú skupinu, guanidínovú skupinu, ureidoskupinu, mono(C 1-Cg)alkylureídovú skupinu, mono(fenyl alebo nañyDureidovú skupinu, mono(fenyl alebo nañyl)(Cl-Cg)alkylureídovú skupinu, monohalogén(C 1-Cg)alkylureídovú skupinu, (mono(C,-C 3)alkyl)(mono(fenyl alebo naftyl)ureidovú skupinu, di(C,-Cg)alkylureídovú skupinu, di(fenyl alebo nañyl)ureidovú skupinu, (halogén(C 1-Cg)alkylkarbonyl)ureidovú skupinu, urcído(C 1-Cg)alkylovú skupinu, mono(C,-Cgalkylureido(C 1-Cg)alkylovú skupinu, di(C 1-Cg)alkylureido(Cj-Cgalkylovú skupinu, mono(fenyl alebo nañyl)ureido(C,-Cg)alkylovú skupinu, mono(fenyl alebo naftyl)(C 1-Cg)alkylureido(C,-Cgalkylovú skupinu, monohalogěn(C,-Cg)alkylureido(C 1-Cgalkylovú skupinu, (halogén(C,-Cg)alkyl)C 1-Cg)alkyl)urcído(C,-Cg)alkylovú skupinu, C 1-C 5)alkoxykarbonyl(C 1-C 5)a 1 kyl)ureído(C,-Cg)alkylovú skupinu, glycínamídovú skupinu,mono(Cl-Cgalkylglycínamjdovú skupinu, aminokarbonylglyeínamidovú skupinu, C 1-C 5)alkoxy(Cl-Cgalkylkarbonyl)glycínamídovú skupinu, (aminokarb 0 nyl)C 1-Cg)alkynglycínamidovú skupinu, C 1-Cg)alkoxykarbonyl(C 1-Cg)alkylkarbonyl)-C 1-Cg)alkyl)glycínamidovú skupinu,C 1-Cg)alkoxykarbonylamino(C,-Cg)alkylkarbonybglycínamidovú skupinu, (fenyl alebo naftyhkarbonylglyeinamidovú skupinu, fenyl alebo nañyl)karbonyl)C 1-Cg)alkyl)glycínamídovú skupinu, (mono(fenyl alebo naftyl)(C 1-CE)alkylaminokarbonyhglycinamidovú skupinu,(mono(fenyl alebo nañyl)(Cl-Cg)alkylamínokarbonyl)C 1-Cg)alkyl)glycinamidovú skupinu, (mono(fenyl alebo naftybaminokarbonyl)-glycínamídovú skupinu, (mono(fenyl alebo nañyl)aminokarbonyl)C,-Cg)alkyl)glycínamídovú skupinu, glycinamido(C,-Cgalkylovú skupinu, alanínamidovú skupinu, mono(Cl-Cgalkylalanínamidovú skupinu,alaninamido(C 1-C 3)alkylovú skupinu, trojčlennú až pätnásťčlennú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahmujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry a (trojčlenný až pätnásťčlenný heterocyklyl obsahujúci atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahmujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry)(C 1-Cg)alkyl 0 vú skupinu aleboR 3 znamená trojčlenný až pätnásťčlenný heterocyklický kruhový systém obsahujúci atómy uhlíka a jeden až päť heteroatómov vybraných zo skupiny zahmujúcej dusík, kyslík a síru, substituovaný jedným alebo viac substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zahmujúceho atóm vodíka,hydroxyskupinu, halogén, (Cl-Cgalkylovú skupinu,(Cl-Cgalkylsulfonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)sulfonylovú skupinu, (Q-Cgalkoxyskupinu, hydroxy(C.-Cgalkoxyskupínu, halogén(C-Cg)alkylovú skupinu, formylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupínu, halogén(C 1-Cgalkoxyskupinu, (Cz-Cgalkenylovú skupinu, (Cz-Cz)alkinylovú skupinu, fcnylovú alebo naftylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C,-Cg)alkylovú skupinu, aminovú skupínu, mono(C 1-Cg)alkylamínovú skupinu, di(C 1-Cg)alkylaminovú skupinu, mono(fenyl alebo naftylľamínovú skupinu, mono(fenyl alebo naftyl)(C,-Cg)alkylamínovú skupinu,(Cl-Cgalkylkarbonylaminovú skupinu, (C 1-Cg)alkoxykarbonylarninovú skupinu, (C 2-Cgalkenylkarbonylaminovú skupinu, (Cg-C 10)cykloalkylkarbonylamínovú skupinu, (fenyl alebo naftybkarbonylanúnovú skupinu, halogén(C,-Cgalkylkarbonylaminovú skupinu, (C 1-Cg)alkoxy(C 1-Cgalkylkarbonylamínovú skupinu, (Cl-Cgalkoxykarbonyl(C 1-Cgalkylkarbonylamínovú skupinu, C,-Cg)alkylkarb 0 nyl)C 1-Cg)alkyl)amínovú skupinu, C 1-Cg)alkoxykarbonyl)C 1-Cg)alkyl)amínovú skupinu, (C,-Cg)alkylsulfonylamínovú skupinu, amino(C 1-C 3)alkylovú skupinu,mono(C-Cg)alkylamino(C,-Cg)alkylovú skupinu, di(C,-Cg)alkylamino(C,-Cg)alkylovú skupinu, (Cĺ-Cgalkylkarbonylamíno(C,-Cg)alkylovú skupinu, (fenyl alebo nafty 1)karbonylamino(Cl-Cgalkylovú skupinu, C 1-Cg)alkylkarbonyl)Cl-Cg)alkyl)amíno(C,-C 3)alkylovú skupinu,(C,-Cg)alkoxykarbonylamino(C 1-Cgalkylovú skupinu, karboxyskupinu, (Cl-Cgalkoxykarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(C 1-Cgalkoxykaxbonylovú skupinu, (Cl-CE)alkylkarbonylovú skupinu, (fenyl alebo nañybkarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)(Cl-Cgalkylkarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, mono(C,-Cg)alkylaminokarbonylovú skupinu, di(C,-Cgalkylaminokarbonylovú skupinu, mono(fenyl alebo naftybaminokarbonylovú skupinu, amínokarbonyl(Cl-Cgalkylovú skupinu, mono(C 1-Cg)alkyla 1 ninokaIbonyl(C 1-Cg)alkyl 0 vú skupinu, dl(C 1 Cg) alkylamínokarbonyl(C 1-Cgalkylovú skupinu, mono(fenyl alebo nañyDamínokarbonyKC-Cgalkylovú skupinu, guanidínovú skupinu, ureidovú skupinu, mono(C,-Cg)alkylureidovú skupinu, ureido(C 1-Cg)alkylovú skupinu, mono(C,-C)alkylureido(C 1-Cg)a 1 kylovú skupinu, a glycína~ mídovú skupinu, R znamená -o-, -N(R 7)-, -C(R 3)2- alebo väzbu, R 5 znamená alkylénový reťazec alebo alkylidénový reťazec obsahujúci l až 8 atómov uhlíka, alebo V prípade, že R 4 znamená väzbu, potom R 5 znamená alkylídénový reťazec obsahujúci l až 8 atómov uhlíka pripadne substltuovaný fenylovou alebo naftylovou skupinou alebo -N(R 7)2, R 6 znamená -C(O)- , -C(S)- , -CH 2- alebo väzbu, R 7 každý znamená navzájom od seba nezávisle atóm vodíka, (Cl-Cgalkylovú skupinu, fenylovú alebo nañylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (C.-Cgalkylkarbonylovú skupinu, (Cj-CgalkylkarbonyKCl-Cgalkylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)(C,-Cg)alkylkarbonylovú skupinu, (fenyl alebo naflyl)(C 1-C 3)alkylkarbonyl(C 1-Cg)alkylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu,mono(C 1-Cgalkylanqinokarbonylovú skupinu, di(C,-Cg)alkylaminokarbonylovú skupinu, a (Cl-Cgalkoxykarbonylovú skupinuR je každý navzájom od seba nezávisle vybraný zo súbom zahmujúceho vodík, (Cl-Cgalkylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, (fenyl alebo nañyl)(C,-C 3)alkylovú skupinu, hydroxyskupínu, (C,-Cg)alkoxyskupinu,hydroxy(C 1-Cg)alkylovú skupinu, (C,-C 5)alkoxy(C,-Cg)alkylovú skupinu, aminovú skupinu, mono(C-Cg)alkylaminovú skupinu, di(C 1-C 5)alkylamínovú skupinu, (Cl-Cs)alkylkarbonylamínovú skupinu, (C 3-C 10)cykloalkylkarbonylamínovú skupinu, (Cg-C,o)cykloalkyl(C,-Cg)alkylkarbonylaminovú skupinu, (C 1-Cgalkoxykarbonylamínovú skupinu, (Cl-Cgalkylsulfonylamínovú skupinu, (fenyl alebo naftyl)karbonylaminovú skupinu, (Cl-Cgalkoxykarbonyl(C 1-Cgalkylkarbonylamínovú skupinu, C 1-Cg)alkylkarbonyl)C,-Cg)alkyl)amínovú skupinu, (fenyl alebo nafłyl)(C,-Cg)alkylkarbonylamínovú skupinu, fenyl alebo nañyl)(C,-Cg)alkylkarbonyl)C 1-Cg)alkyl)amínovú skupinu, (Cl-Cg)alkylkaIbonylamíno(C 1-Cg)alkylovú skupinu,(Cg-C 10)cykloalkylkarbonylamino(C 1-Cgalkylovú skupinu,(C 1-Cg)alkoxykarbonylamino(Cl-Cg)alkylovú skupinu,

MPK / Značky

MPK: C07D 403/00, C07D 241/00

Značky: protizápalových, obsahujúce, farmaceutické, činidiel, deriváty, piperazinové, zlúčeniny, tieto, použitie, prostriedky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/83-285445-piperazinove-derivaty-farmaceuticke-prostriedky-obsahujuce-tieto-zluceniny-a-ich-pouzitie-ako-protizapalovych-cinidiel.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Piperazínové deriváty, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie ako protizápalových činidiel</a>

Podobne patenty