Zdvojené molekuly zahrňujúce peroxidový derivát, ich syntéza a ich terapeutické aplikácie

Číslo patentu: E 12083

Dátum: 09.11.2004

Autori: Meunier Bernard, Cosledan Frédéric, Pellet Alain, Cazelles Jérôme

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetom tohto vynálezu sú zdvojené molekuly zahŕňajúce peroxidový derivát, ktore majú antimalarickú aktivitu, ich syntéza a ich terapeutické použitie.0002 Malária je jednou z hlavných príčin mortality infekčného pôvodu vo svete a každý rok zasiahne 100 až 200 miliónov ľudí. Prudký vzostup ochorení pozorovaný už niekoľko rokovje daný viacerými faktormi, a to i- vektormi, a to komármi rodu Anopheles, ktoré sa stali rezistentné voči klasickým a lacným insekticídom, ako DDT (l,l,l- trichlór-2,2-bis(p-ch 1 órfenyl)etán)- rezistenciou množstva kmeňov Plasmodium falciparum, parazita zodpovedného za smrteľné formy malárie, na zvyčajne používané liečivá, ako napríklad chlorochín a meflochín. Objav arteminisinu, účinného antimalarického extraktu z Artemisia annua, pritiahol pozornosť na molekuly, ktoré majú, rovnako ako artemisinin, endoperoxidovú funkčnú skupinu.0003 Artemisinin a niektoré jeho hemi-syntetizované deriváty, ako napríklad arteméter a artesunát, sa preukázali ako veľmi účinné proti rezistentným kmeňom P. falciparum. Avšak vysoká cena týchto zlúčenín prírodného pôvodu a riziká podávania predstavujú veľké nepríjemnosti. Do budúcna sa preto záujem zameria na syntetické antimalarické zlúčeniny,ktoré by mohli byť dostupné za nízke ceny a mali by podobný mechanizmus pôsobenia ako je mechanizmus artemisininu, a to alkylačný efekt na hém (konštitutívne zoskupenie hemoglobínu) a/alebo parazitáme proteíny.0004 Syntetické peroxidy s antimalarickým účinkom boli napriklad opísané V medzinárodnej prihláške PCT W 0 03/000676.0005 Výskum zlúčenín s vylepšenými farmakologickými vlastnosťami, ktoré ich robia vhodnými na použitie ako antimalarické liečivo, viedol autorov tohto vynálezu k vyvinutiu novej stratégie syntézy založenej na použití zlúčenín s účinkom rovnakého typu ako je účinok artemisininu a zároveň schopných sa efektívne akumulovať v parazitovi.0006 Autori tohto vynálezu konštatovali, že vytvorením kovalentného aduktu medzi zlúčeninou s antimalarickými vlastnosťami a derivátom peroxidového typu, sa pripravili produkty kaplingu s prekvapivým synergickým účinkom medzi penetračnou schopnosťou aaktivitou príslušných komponentov na chlorochín-rezistentné kmene a všeobecne s vysokouúčinnosťou na širokú škálu parazitov. Takéto zdvojené zlúčeniny, vyskytujúce sa vo forme produktov kaplingu, sú predmetom patentovej prihlášky W 0 01177105. Zlúčeniny opísané vo WOO 1/77105 predovšetkým predstavujú karbocyklickú skupinu kondenzovanú s cyklickou peroxidovou skupinou.0007 Autori tohto vynálezu doteraz vyvinuli rodinu molekúl vyššie opísanćho typu, ale predstavujúcu obmedzený počet stereoizomérov, výhodne určených na použitie ako liečivo. Tento vynález teda prináša tieto zdvojené molekuly, ich syntézu a ich biologické aplikácie,ktoré sa prejavujú ako veľmi zaujímavé z hľadiska liečby parazitámych ochorení, ako napríklad malárie.0008 Zdvojené molekuly podľa tohto vynálezu zodpovedajú vzorcu (I)- A predstavuje zvyšok molekuly s antimalarickou aktivitou a/alebo zvyšok uľahčujúci biodostupnosť- p, p, p všetky nezávisle predstavujú 0 alebo 1, aspoň jedno z p alebo p sa rovná l,- Y a Yz, rovnaké alebo rôzne, predstavujú lineárny, rozvetvený alebo cyklícký alkylénový reťazec s C 1 až C 6, prípadne nesúci jeden alebo viacero aminových,amidových, tioamidových, sulfonylových, sulfonátových, sulfónamidových,karbonylových, tiokarbonylových, karboxylových, tiokarboxylových, éterových alebo tioéterových radikálov, pripadne môže byť tento alkylénový reťazec substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómov halogénu, hydroxylových skupín, acetálových skupín a lineámych, rozvetvených alebo cyklických C 1 až C 5 alkylových radikálov- Z 1 a Z 2, rovnaké alebo rôzne, predstavujú nasýtený alebo nenasýtený, lineámy,rozvetvený alebo cyklický alkylénový zvyšok s C 1 až C 4, jedno zo Z 1 alebo Z 2 nemusí0009 funkčnú skupinu schopnú zvýšiť rozpustnosť zdvojenej molekuly vo vode,- Rx a Ry spolu tvoria cyklický peroxid zahŕňajúci 4 až 8 článkov reťazca a zahŕňajúci 1 alebo 2 dodatočné atómy kyslíka V cyklickej štruktúre (čo je celkove od 3 do 4 atómov kyslíka V cykle), Cj je jedným z vrcholov tohto cyklického peroxidu, o spomenutý cyklický peroxid je substituovaný 1 až 8 skupinami R 3, všetkými rovnakými alebo odlišnými, obsadzujúcimi akékoľvek pozície na uhlíkovýchatómoch peroxidového kruhu a sú vybrané z nasledujúcich atómov a skupín(napríklad pyridinyl), alkyl alebo -O-alkyl (spomenuté alkylové skupiny zahŕňajú 1 až 10 atómov uhlíka a sú lineáme, rozvetvené alebo cyklické),alebo zmono-, bi- alebo tricyklická štruktúra s C 3 až C 18, ktorá môže okrem iného zahŕňať jeden alebo viacero (napríklad 1 až 6) heteroatómov vybraných zkyslíka, dusíka a síry, prípadne môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z atómov halogénu,hydroxylových skupín a lineámych, rozvetvených alebo cyklických alkylových skupín s Cl až C 6 príkladmi takýchto cyklických štruktúr sú cykloalkylové skupiny (ako napríklad cyklopropylové, cyklobutylové,cyklopentylové, cyklohexylové, cykloheptylové a cyklooktylové skupiny) a adamantylová skupina (tricyklická štruktúra zahŕňajúca 10 atómov uhlíka), o aspoň jedna zo skupín R 3 je odlišná od atómu vodíkao dve skupiny R 3 nesené susednými atómami uhlíka na peroxidovom cykle môžu spolu tvoriť nasýtenú alebo nenasýtenú cyklickú skupinu s 5 alebo 6 článkami reťazca prípadne substituovanú v ktorýchkoľvek pozíciách jedným aleboviacerými (napríklad l až 3) vyššie deñnovanými substituentmi R 3, o dve skupiny R 3 nesené rovnakým uhlíkovým atómom peroxidového cyklu môžu spolu tvoriť vyššie defmovanú mono-, bi- alebo tricyklickú štruktúru(ktorá bude takto umiestená v polohe spiro na peroxidovom cykle).0010 Výhodne, zvyšok A zavádza dovnútra parazita zlúčenínu vzorca (I) podľa tohto vynálezu, ktorá potom alkylačne pôsobí na hém a/alebo proteíny parazita.0011 Zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo forme zásad alebo adičných solí s kyselinou. Takéto adične soli sú tiež súčasťou tohto vynálezu. Tieto soli sú výhodne pripravené s farmaceutický vhodnými kyselinami, ale soli s ďalšími vhodnými kyselinami, napríklad na čistenie alebo izoláciu zlúčenín podľa vzorca (I), sú tiež súčasťou tohto vynálezu.0012 Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu tiež existovať vo forme hydrátov alebo solvátov, a to vo forme spojení alebo kombinácií s jednou alebo viacerými molekulami vody alebo rozpúšťadla. Tieto hydráty a solváty sú tiež súčasťou tohto vynálezu.0013 Vynálezu sa tiež týka racemických zmesí, ako aj čistých optických izomérov molekúl vzorca (I) a ďalej zmesí všetkých možných pomerov spomenutých čistých optických izomérov. Vynález sa tiež zameriava na achirálne molekuly.0014 V definícii zlúčenín vzorca (I) vyššie, aj vnasledujúcom texte, ak nie je vtexte- atómom halogénu atóm F, Cl, Br alebo I,- alkylovou skupinou jednomocnú skupinu vzniknutú odstránením atómu vodíka v molekule uhľovodíka (ako napríklad etylová skupina vzorca -C 2 H 5),- radikálom alebo alkylénovým reťazcom dvojmocnú skupinu vzniknutú nahradením dvoch atómov vodíka na dvoch rôznych atómoch uhlíka na uhľovodíku (ako napríklad etylénový reťazec vzorca -cHz-CHr),- acetálovou skupinou cyklickú alebo necyklickú acetálovú skupinu. Napríklad je možne uviesť dimetoxylovú, dietoxylovú, etán-l,2-dioxylovú, propán-l,3-dioxylovú a 2,2-dimetylpropán-1,3-dioxylovú skupinu, zodpovedajúcu nasledujúcim vzorcom, resp.

MPK / Značky

MPK: A61P 33/06, C07D 491/113, C07D 491/10, A61K 31/47

Značky: zahrnujúce, zdvojené, terapeutické, derivát, peroxidový, syntéza, molekuly, aplikácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/82-e12083-zdvojene-molekuly-zahrnujuce-peroxidovy-derivat-ich-synteza-a-ich-terapeuticke-aplikacie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zdvojené molekuly zahrňujúce peroxidový derivát, ich syntéza a ich terapeutické aplikácie</a>

Podobne patenty