Zmiešané ORL1/µ-agonisty na liečbu bolesti

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Okrem akútnych bolestí, ktoré trvajú počas ohraničenej doby a po odstránení spúšťacieho podráždenia spravidla rýchlo opäť odznievajú, predstavujú najmä chronické bolesti výzvu pre medicínu. Akútne bolestivé príhody vplyvom stimulácie interaktívnych nociceptorov majú funkciu varovania zhľadiska zachovania telesnej integrity. Za tým nasledujúca reakcia pre zabránenie bolesti chráni pred poškodením. Chronická bolest túto ochrannú funkciu stratila. Existujú bolestivé ochorenia. Chronické bolesti sa pritom môžu rozdeliť do dvoch veľkých skupín. Patopsychologická nociceptorová bolest je vyvolaná po tkanivovej traume vplyvom podráždenia intaktných nociceptorov. Sem patria najmä chronické bolesti zo zápalov. Naproti tomu bolesti, ktoré sami vznikajú poškodením nervov, sa znamenajú ako neuropatické bolesti.0002 Prechod od akútnej bolesti k chronickej bolesti môže nastať počas hodín. Je tým ovplyvnené napríklad liečenie bolesti v čase a v nadväznosti na operáciu. Hoci liečenie akútnej bolesti dnes dostáva vpovedomí lekárov veľký význam, podlieha liečenie pooperačnej bolesti rozsiahlym limitom (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 4351). Akútna bolesť môže byť periférna v nadväznosti na poškodenie tkaniva, napríklad vnadväznosti na operáciu, na základe patologických procesov a vCNS sa môže chronifikovať. Súvislost medzi poškodením tkaniva, akútnou pooperačnou bolesťou a rozvijajúcou sa chroníckou bolesťou je dobre preskúmaná, pričom intenzita akútnej bolesti sa môže brat do úvahy ako prediktívny faktor pre trvanie chronické bolesti(Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43-51). Už z tohto dôvodu je uspokojivé liečenie akútnej bolesti nenahraditeľné.0003 Problémom pri potláčaní akútnej bolesti sú vedľajšie účinky pri akútnej bolesti vysoko účinných -opioidov ako morfín alebo fentanyl, najmä útlm dýchania. Keďže tento vedľajší účinok občas vedie k prípadom smrti čerstvo operovaných pacientov, nie sú liečivá v mnohých prípadoch podávané vdostatočnom množstvo pre uspokojivé potlačenie bolesti. Na druhej strane je dnes liečenie pooperačnej bolesti bez opioidov nepredstaviteľné. Obava z útlmu dýchania a ďalších typických vedľajších účinkov opioidov však v mnohých prípadoch vedie k tomu, že opioidy sa pri silných bolestiach, EP 2 206 6498 B 1 E-282/12-Tšnapríklad u onkologických pacientov, používajú vpríliš malom množstvo (Davis a kolektív, Respiratory Care Journal 1999, 44 (1. Ďalej riziko. že po dávke opioidov nastane útlm dýchania, sa u starších pacientov zvyšuje v porovnani smladšími pacientmi. Skutočne riziko, že sa vyvinie útlm dýchania, zreteľne raste u ľudl staršlch ako 60 rokov (Cepeda et al, Clinical Pharmacoiogy and Therapeutics 2003. 74, 102112). Existuje preto naliehavá potreba nových liečiv pre potláčanie bolesti, pri ktorých je redukovaný útlm dýchania.0004 Ako už bolo uvedené, predstavuje liečenie chronickej bolesti ešte veľkú výzvu, keďže liečivá nachádzajúce sa na trhu sú sice vysoko účinné v potláčani akútnej bolesti, avšak v mnohých prípadoch nevedú k uspokojivému liečeniu bolesti.0005 Bolesť sa dostavuje spolu so začervenanlm, opuchom, prehriatím a narušenlm funkcie ako jeden zpiatich základných symptómov zápalu. Zápalové procesy patria k dôležitým mechanizmom vzniku bolesti. Typické bolesti zo zápalov sa spúšťajú na základe uvoľnenia bradykininu, histamlnu a prostaglandínov s okyslenlm tkaniva a stlakom exsudátu na nociceptory. Nocicepcia nepodlieha na rozdiel od ďalších zmyslových vnemov návyku. Predchádzajúce impulzy bolesti skôr môžu zosilnit spracovanie nasledujúcich podnetov v zmysle senzibilizácie. Ak dochádza napríklad vplyvom trvalej aktivácie nociceptorov vzapálenom tkanive k zvýšenému prllivu bolestivých impulzov do centrálneho nervového systému, vznikajú na centrálnych synapsiách dlhotrvajúce senzibilizačné javy. Tieto centrálne senzibilizačné javy sa prejavujú v náraste spontánnej aktivity a v zosilnení odpovedania na podnety centrálnych neurónov, ktorých receptlvne pole sa taktiež zväčšuje (Coderre et al Pain 1993, 52, 259-285). Tieto zmeny vsprávanl centrálnych neurónov zhľadiska odpovedania na podráždenie môžu prispieť k spontánnej bolesti a khyperalgézii(rastúci pocit bolesti na škodlivé podráždenia), ktoré sú typické pre zapálené tkanivo0006 Jedným zdôležitých procesov pri zápaloch je výskyt metabolitov kyseliny arachidónovej. Tieto spoje neaktivujú nociceptory priamo, ale redukujú ďalšie vedenie podráždenia C-vláknami opuchu a senzibilizujú tak pre ďalšie stimuly. Na liečenie bolestí zo zápalov sa osvedčili najmä nesteroidné antiflogistiká (NSAIDs), keďžeblokujú odbúranie kyseliny arachidónovej (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine (2000), 246, 47-54). Ich použitie pri dlhodobom liečení chronických bolestí je však limitované na základe z časti značných nežiaducich účinkov, ako sú gastroenterálne vredy, alebo toxické poškodenie obličiek.0007 Tiež pri liečení zápalovej bolesti je však významná inhibičná kontrola ďalšieho vedenia podráždenia. -0 pioidy predstavujú najdôležitejších zástupcov tejto skupiny. Chronickú pankreatitldu sprevádzajú bolesti, ktoré patria ku klinicky najproblematickejšie Iiečeným stavom bolesti. Dávka NSAIDs redukuje bolesť snád len mierne, vedie však na základe zvýšeného nebezpečenstva krvácania kvysokému riziku. Nasledujúcim krokom všeobecne je liečenie pomocou -opioidov. Medzi postihnutými osobami sa ďalej rozšíri závislosť na narkotiku (Vercauteren et al., Acta Anaesthesiologica Belglca 1994, 45, 99-105). Existuje preto naliehavá potreba zlúčenln, ktoré sú dobre účinné pri zápalových bolestiach a majú znížený potenciál závislosti.0008 Neuropatické bolesti vznikajú, ked sa periférne nervy poškodia mechanickým, metabolickým alebo zápalovým spôsobom. Pritom vznikajúce obrazy bolesti sú prevažne charakterizované na základe výskytu spontánnej bolesti,hyperalgézie a alodýnie (bolesť sa uvolni už na základe neškodlivého podráždenie). Ako dôsledok Iézil dochádza k zvýšenej expresii Nakanálov a tým k spontánnej aktivite v škodlivých axónoch a ich nachbaraxónov (England et al., Neurology 1996,47, 272-276). Dráždivosť neurónov sa zvyšuje a reagujú na prichádzajúce podráždenie so zvýšenou vybíjacou frekvenciou. Vznikne zvýšená citlivosť na bolesť,ktorá prispieva kvývoju hyperalgézie a spontánnej bolesti (Baron, Clin. J. Pain 200016 (2 Suppl), 12-20).0009 Príčiny a prejavy a preto tiež požiadavky na liečenie neuropatickej bolesti sú rozmanité. Vznikajú ako dôsledok úrazov a ochorení mozgu, miechy alebo periférnych nervov. Príčinami môžu byt operácie, napríklad fantómová bolesť po amputáciách,prípady mŕtvice, roztrúsená skleróza, úrazy miechy, zneužívanie alkoholu, liečiv,prípadne ďalších jedov, choroby krvi, ale tiež choroby látkovej výmeny ako diabetes,dna, zlyhanie obličiek alebo cirhóza pečene, alebo infekčné choroby akomononukleóza, ehrlichióza, týfus, záškrt, HIV, Iues alebo borelióza. Skúsenosť sbolesťou má veľmi odlišné priznaky a symptómy, ktoré sa môžu vmnožstve a intenzite behom doby meniť. Pacienti s neuropatickými bolesťami paradoxne opisujú pokles alebo rušenie vnímania akútnej bolesti pri súčasnom raste neuropatickej bolesti. Typické symptómy neuropatických bolestí sa opisujú ako brnenie, pálenie,vrátane elektrizujúceho alebo vyžarujúceho.0010 Kzákladnej farmakologickej terapii neuropatických bolestí patria tricyklické antidepresíva a antikonvulzíva, ktoré sa používajú ako monoterapia alebo tiež v kombinácii s opioidmi. Tieto liečivá prinášajú obvykle len istú úlavu od bolesti, zatial čo zbavenie sa bolesti sa často nedosiahne. Často nastavené vedľajšie účinky stoja pritom vceste zvýšenia dávkovania liečiva pre docielenie dostatočného zmiernenia bolesti. V skutočnosti je na uspokojivé liečenie neuropatickej bolesti potrebné vyššie dávkovanie -opioidov ako na liečenie akútnej bolesti, čím nadobúdajú vedľajšie účinky ešte väčší význam. Na základe vzniku vývoja typickej tolerancie k -opioidom a s tým zvyšujúcou sa potrebou rastu dávky sa tento problém ešte zosilňuje. Súhrnne je možné konštatovať, že neuropatická bolesť je dnes ťažko Iiečiteľná a na základe vysokej dávky -opioidov sa len čiastočne zmierni (Saudi Pharm. J. 2002, 10 (3), 7385). Existuje preto výrazná potreba liečiv na liečenie chronických bolesti, ktorých dávkovanie nemusl rásť až kvýskytu netolerovatelných vedľajších účinkov, aby sa zaistilo účinné liečenie bolesti.0011 V uplynulých desaťročiach boli navrhnuté a uskutočnené rôzne iné princípy na liečenie chronickej bolesti. ktoré nemajú typické vedľajšie účinky pre opioidy. Tak sa na liečenie stredne silných až silných bolestí napríklad tiež používajú antidepresíva,ktoré majú okrem účinku zdvihnutia nálady tiež analgetický účinok. Doteraz však nemohol žiaden princíp vytlačiť -opioidy zcentrálneho významu pri liečení bolesti. Jedným z hlavných dôvodov je neprekonane silné pôsobenie -opioidov. Okrem útlmu dýchania majú -opioidy ešte tiež ďalšie nevýhody0012 Už viac ako 100 rokov je známe, že zvýšené vnímanie bolesti patrí k symptómom abstinencie opioidu. Dnes patrí výskyt symptómov bolesti ku kritériám pre diagnózu abstinencie oploidu (Angst et al., Anestesiology 2006, 104, 570-587).

MPK / Značky

MPK: A61K 31/438, A61K 31/407, A61P 25/04

Značky: zmiešané, bolesti, liečbu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/81-e11443-zmiesane-orl1-agonisty-na-liecbu-bolesti.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zmiešané ORL1/µ-agonisty na liečbu bolesti</a>

Podobne patenty