Inhibítory Brutonovej tyrozín kinázy

Číslo patentu: E 11039

Dátum: 28.12.2006

Autori: Pan Zhengying, Honigberg Lee, Verner Erik

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 V tomto dokumente sa opisujú zlúčeniny, spôsoby výroby týchto zlúčenin, farmaceutické kompozície a lieky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a spôsoby použitia týchto zlúčenín a kompozícii na inhibovanie aktivity tyrozín kináz.0002 Brutonova tyrozín kináza (Btk), člen Tec rodiny nereceptorových tyrozín kináz, je kľúčovým signalizačným enzýmom, ktorý sa exprimuje vo všetkých typoch hematopoetických buniek s výnimkou T lymfocytov a prirodzených zabíjačských buniek. Btk hrá dôležitú úlohu v B-bunkovej signalizačnej dráhe prepájajúcej stimuláciu bunkového povrchového B-bunkového receptora (BCR) s downstream vnútrobunkovými reakciami.0003 Btk je kľúčovým regulátorom vývoja, aktivácie, signalizácie a prežívania B buniek (Kurosaki,Curr Op Imm, 2000, 276-281 Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Okrem toho Btk hrá určitú úlohu v množstve ďalších hematopoetických bunkových signalizačných dráh,napr. pri produkcii TNF-cx v makrofágoch, ktorá je sprostredkovaná zvončekovitým receptorom(TLR - toll Iike) a cytokínmi, pri IgE receptorovej (FceRl) signalizácii v mastocytoch, pri inhibícii Fas/APO-1 apoptickej signalizácie v lymfoidných bunkách B linie, a pri kolagénom stimulovanej agragácii krvných doštičiek. nd napr. C. A. Jeffries, a kol., (2003), Journal of Biological Chemistry 278126258-26264 N. J. Horwood, a kol., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197 16031611 lwaki a kol. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48)40261-40270 Vassilev a kol.(1999), Journal of Biological Chemistry 274(3)1646-1656, a Quek a kol. (1998), Current Biology 8(20)1137-1140. Niektoré substítuované pyrazolopyrimidíny boli opísané ako inhibítory tyrozín kinázy v US 2004/006083.0004 Opisujú sa tu inhibítory Brutonovej tyrozín kinázy (Btk). Oplsanú sú tu aj ireverzibilné inhibítory Btk. Ďalej sú opísané ireverzibilné inhibítory Btk, ktoré vytvárajú kovalentnú väzbu s cysteínovým zvyškom na Btk. Opisané sú aj ireverzibilné inhibítory iných tyrozín kináz, pričom tieto iné tyrozín kinázy sú homologické s Btk v tom, že majú cystelnový zvyšok (vrátane Cys 481 zvyšku), ktorý môže vytvorit kovalentnú väzbu s ireverzibilným inhibítorom (takéto tyrozín kinázy sa tu označujú ako cysteínové homológy Btk tyrozín kinázy). Opísané sú aj spôsoby syntézy takýchto ireverzibilných inhibítorov, spôsoby použitia takýchto ireverzibilných inhibítorov na liečenie ochorení(zahrnujúce ochorenia, pri ktorých pacient s daným ochorením využíva terapeutický prínos ireverzibilnej inhibície Btk). Opísané sú aj farmaceutické formulácie, ktoré obsahujú ireverzibilný inhibitor Btk.0005 opisuje sa zlúčenina vzorca (D). Vzorec (D) je nasledovnýAr je substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroarylY je volitelne substituovaná skupina vybraná z alkylu, heteroalkylu, cykloalkylu, heterocykloalkylu,arylu a heteroaryluR a R 3 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, nesubstituovaný C 1-C 4 alkyI,substituovaný C 1-C 4 alkyl, nesubstituovaný C,-C 4 heteroalkyI, substituovaný Cj-Cąheteroalkyl,nesubstituovaný Ca-Cacykloalkyl, substituovaný Cg-Cecykloalkyl, nesubstituovaný C,Csheterocykloalkyl a substituovaný Cg-Ceheterocykloalkyl aleboR 3 je H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 alkyI, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1 Cmeteroalkyl, Cj-Csalkoxyalkyl, Cj-Caalkylaminoalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C 3 Cscykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný C,Caheterocykloalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, C-C.alkyl(aryl), C 1 C 4 aIkyI(heteroaryI), C 1-C 4 alkyl(C 3-C 3 cykloalkyl) alebo C 1-C 4 alkyl(C 2-Cgheterocykloalkyl)a ich farmaceuticky prijateľné solváty alebo farmaceutický prijateľné soli.Uskutočneniami vynálezu sú zlúčeniny vzorca D, kde R 5 je H a R 7 a R 8 sú H alebo spolu tvoriaväzbu. 0006 V ktoromkoľvek uskutočnení a vo všetkých uskutočneniach sa môžu substituenty vyberaťz určitého podsúboru vymenovaných alternatív. V niektorých uskutočneniach napríklad Laje CH 2, O alebo NH. V iných uskutočneniach Laje O alebo NH. V ešte ďalších uskutočneniach La je O.0007 V niektorých uskutočneniach je Ar substituovaný alebo nesubstituovaný aryl. V ešte dalších uskutočneniach je Ar 6-členný aryl. V niektorých ďalších uskutočneniach je Ar fenyl.0008 V niektorých uskutočneniach je x 2. Vešte ďalších uskutočneniach Z znamená C(O),OC(O), NHC(0), S(O), OS(O),. alebo NHS(O). V niektorých dalších uskutočneniach Z znamená C(O), NHC(0) alebo S(O)2.0009 opisujú sa tu zlúčeniny, v ktorých R 7 a R 3 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje H, nesubstituovaný CTCQ alkyl, substituovaný Cj-Cąalkyl, nesubstituovaný C 1 ~C 4 heteroaIkyl a substituovaný Cj-Cmeteroalkyl alebo R 7 a R., spolu tvoria väzbu. Vjednom uskutočnení R 7 a R.,znamenajú H alebo R 7 a R 3 spolu tvoria väzbu.0010 Uvádzajú sa tu zlúčeniny, v ktorých R 5 znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1 C 4 alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C.heteroalkyI, Cj-Csalkoxyalkyl, C 1 Caalkylaminoalkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, C 1-C 4 aIkyl(aryl), C 1-C 4 aIkyI(heteroaryl), C 1-C 4 alkyl(Cg-Cgcykloalkyl) alebo C 1-C 4 alkyl (C 2 Caheterocykloalkyl). Vniektorých prípadoch R 6 znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C.alkyI, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 heteroalkyl, Cj-Csalkoxyalkyl, Cj-CgalkylN(C.-C 3 alkyl)2, C,-C 4 alkyI(aryl), C 1-C 4 alkyI(heteroaryl), C 1-C.aIkyI(C 3-CacykIoaIkyl) alebo C 1 C 4 aIkyl(Cz-Cgheterocykloalkyl). V ďalších príkladoch Re znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyI, -CHg-O-(Cj-Cgalkyl), -CH 2-N(C 1-C 3 alkyl)2, C 1-C 4 a|kyl(fenyI) alebo C 1 C 4 aIkyI(5- alebo ô-členný heteroaryl). Vdalších príkladoch Re znamená H, substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyl, CH 20(C 1 C 3 alkyI), -CHZ-(Cj-Csalkylamino), C 1 ~C 4 alkyI(fenyl) alebo C 1-C 4 alkyI(5- alebo 6-členný heteroaryl). V niektorých uskutočneniach Re znamená H,substituovaný alebo nesubstituovaný C 1-C 4 aIkyl, -CHZ-O-(Cj-Caalkyl), -CHg-N(C.-C 3 alky|)2, C 1 C 4 aIkyI(fenyl) alebo C 1-C 4 alkyl(5- alebo 6-členný heteroaryl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N) alebo C.-C 4 alkyl(5- alebo ô-členný heterocykloalkyl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N).0011 V niektorých uskutočneniach je Y voliteľne substituovaná skupina vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl a heterocykloalkyl. V ďalších uskutočneniach je Y volitelne substituovaná skupina vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje Cj-Csalkyl, Cą-Cgheteroalkyl, 4-, 5-, 6 alebo 7-členný cykloalkyl a 4-, 5-, 6- alebo 7-členný heterocykloalkyl. V ešte ďalších uskutočneniach je Y voliteľne substituovaná skupina vybraná zo skupiny, ktorá obsahuje Crcsalkyl,Cj-Csheteroalkyl, 5- alebo 6-členný cykloalkyl a 5- alebo 6-členný heterocykloalkyl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N. V niektorých uskutočneniach je Y 5- alebo G-členný cykloalkyl alebo 5- alebo 6 členný heterocykloalkyl obsahujúci 1 alebo 2 atómy N. V niektorých uskutočneniach je Y 4-, 5-, 6 alebo 7-členný cykloalkylový kruh alebo Y je 4-, 5-, 6- alebo 7-členný heterocykloalkylový kruh. 0012 Súčasťou opisu je akákoľvek kombinácia vyššie uvedených skupín pre rôzne premenné. Je zrejmé, že priemerný odborník v oblasti je schopný vybrať z tu poskytnutých substituentov a spôsobov substitúcií také zlúčenin, ktoré poskytnú zlúčeniny, ktoré sú chemicky stabilné a dajú sa syntetizovať technikami známymi v oblasti techniky, ako aj tu uvedené zlúčeniny.3 . 0013 Vjednom aspekte sú poskytnuté zlúčeniny vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje0014 Ďalší aspekt poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo najmenej jednej z tu uvedených zlúčenín alebo ich farmaceuticky prijateľnej soli alebo farmaceuticky prijateľného solvátu. V určitých uskutočneniach tu poskytnuté kompozície obsahujú aj farmaceuticky prijateľné riedidlo, excipient alalebo spojivo.0015 Poskytnuté sú farmaceutické kompozície formulované na podávanie určitým vhodným spôsobom a prostriedkami obsahujúce účinné koncentrácie jednej alebo viacerých tu poskytnutých zlúčenín, pričom dodávajú také množstvá, ktoré sú účinné na liečenie, prevenciu alebo zoslabenie jedného alebo viacerých symptómov ochorení, porúch alebo stavov, ktoré sú modulované alebo inak ovplyvňované aktivitou tyrozín kinázy, alebo na ktorých sa podieľa aktivita tyrozín kinázy. Účinné množstvá a koncentrácie sú účinné na zmiernenie ktoréhokoľvek zo symptómov z ktoréhokoľvek tu uvedených ochorení, porúch alebo stavov.0016 V určitých uskutočneniach, ktoré sú tu poskytnuté, sa poskytuje farmaceutická kompozícia,ktorá obsahuje i) fyziologicky prijateľný nosič, riedidlo alalebo excipient ii) jednu alebo viacero tu uvedených zlúčenln.0017 Opisujú sa tu spôsoby liečenia pacienta prostredníctvom podávania tu uvedenej zlúčeniny. Opisujú sa aj spôsoby inhibovania aktivity tyrozín kinázy (kináz), ako napríklad Btk, alebo spôsoby liečenia ochorenia, poruchy alebo stavu, pri ktorom by mohla byť užitočná inhibícia tyrozín kinázy(kináz), ako napriklad Btk, u pacienta, pričom tento spôsob zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva najmenej jednej z tu uvedených zlúčenín alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo farmaceuticky prijateľného solvátu pacientovi.0018 Vjednom aspekte sa tu poskytuje zlúčenina na použitie na inhibovanie aktivity Brutonovej tyrozín kinázy (Btk) alebo na liečenie ochorenia, poruchy alebo stavu, pri ktorých by bola užitočná inhibícia aktivity Brutonovej tyrozín kinázy (Btk).0019 V niektorých uskutočneniach sa zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente podávajú človeku. 0020 V niektorých uskutočneniach sa zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente podávajú. 0021 V dalších uskutočneniach sa tu poskytnuté zlúčeniny použlvajú na formulovanie liekov na inhibíciu aktivity tyrozín kinázy. V niektorých dalších uskutočneniach sa tu poskytnuté zlúčeniny používajú na formulovanie lieku na inhibíciu aktivity Brutonovej tyrozín kinázy (Btk). 0022 Opisujú sa aj výrobky, ktoré zahrnujú obalový materiál, tu poskytnutú zlúčeninu alebo kompozíciu s jej obsahom alebo jej farmaceuticky prijateľný derivát, ktoré sú účinné na inhibovanie aktivity tyrozín kinázy (kináz), ako napríklad Btk, vo vnútri takéhoto obalového materiálu a označenie, ktoré uvádza aká zlúčenina alebo kompozícia, alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ,alebo jej farmaceuticky prijateľný solvát sa použlvajú na inhibovanie aktivity tyrozín kinázy (kináz),ako napríklad Btk. 0023 V ďalšom aspekte sú inhibované tyrozín kinázy, ktoré zahrnujú Brutonovu tyrozín kinázu,homológ Brutonovej tyrozín kinázy alebo cysteínový homológ Btk tyrozín kinázy, kovalentne naviazané na inhibítor, ktorý má nasledovnú štruktúru.vvv označuje bod spojenia medzi inhibitorom a tyrozín kinázou. V ďalšom uskutočnení je inhibítor kovalentne naviazaný na cysteínový zvyšok na tyrozín kináze.0024 Opisuje sa tu spôsob inhibovania Brutonovej tyrozín kinázy u subjektu, ktorý to potrebuje,podávanim danému subjektu kompozicie obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny vzorca vybraného zo skupiny, ktorá obsahuje vzorec (A), vzorec (B), vzorec (C) alebo vzorec (D). Subjekt, ktorý túto liečbu potrebuje, môže trpieť autoimunitným ochorením, napr. zápalové ochorenie čriev, artritida, Iupus, reumatoidná artritída, psoriatická artritída, osteoartritida,Stillova choroba, juvenilná artritída, diabetes, myasténia gravis, Hashimotova tyroidítida, Ordsova tyroiditída, Gravesova choroba, Sjögrenov syndróm, skleróza multiplex, Guillain-Barré syndrom,akútna rostrúsená encefalomyelitída, Addisonova choroba, opsoklonus-myoklonus syndróm,ankylózna spondylitída, antifosfolipidový protilátkový syndróm, aplastická anémia, autoimunitná hepatidída, celiakia, Goodpastureov syndróm, idiopatická trombocytopénia purpura, očná neurtitída,skleroderma, primárna žlčová cirhóza, Reiterov syndróm, Takayasuho arteritída, temporálna arteritída, teplá autoimunitná hemolytická anémia, Wegenerova granulomatóza, psoriáza, alopecia universalis, Behçetova choroba, chronická únava, dysautonómia, endometrióza, intersticiálna cystitída, neuromyotónia, skleroderma alebo vulvodýnia.0025 Subjekt, ktorý potrebuje terapiu, môže trpieť heteroimunitným stavom alebo ochorením,napr. ochorenie štep versus hostiteľ, transplantácia, transfúzia, anafylaxia, alergia, hypersenzitivita I. typu, alergická konjunktivitída, alergická nádcha alebo atopická dermatitída.0026 Subjekt, ktorý potrebuje terapiu. môže trpieť zápalovým ochorením, napr. ako je astma,zápal apendixu, blefaritída, bronchiolitída, bronchitída, burzitida, cervicitída, cholangitida,cholecystitída, kolitida, konjunktivitída, cystitída, dakryoadenitída, dermatitída, dermatomyozitida,encefalitída, endokarditída, endometritída, enteritida, entorokolitida, epikondylitída, epididymitída,fascilitída, fibrozitída, gastritída, gastroenteritída, hepatitíde, hidradenitída suppurativa, Iaryngitída,mastitída, meningitída, myelitís myokarditída, myozitída, nefritída, ooforitída orchitis, osteítída, otitis,pankreatitída, parotitída, perikarditída, peritonitída, faryngitida, peluritida, flebitída, pneumonitida,pneumónia, proktitida, prostatitída, pyelonefritída, nádcha, salpingitída, sínusitida, stomatitída,synovitída, tendonitída. tonzilitída, uveitída, vaginitída, vaskulitída alebo vulvitída.0027 V niektorých prípadoch subjekt, ktorý potrebuje terapiu, trpí rakovinou. Rakovinou môže byt proliferatívna porucha B buniek, napr. difúzny veľký Iymfóm B buniek, folikulárny lymfóm, chronický lymfocytový Iymfóm, chronická lymfocytová leukémia, B-bunková prolymfocytová leukémia,Iymfoplazmacytový IymfómNValdenströmova makroglobulinémia, lymfóm v slezinovej marginálnej zóne, myelóm plazmatických buniek, plazmacytóm, B-bunkový Iymfóm v extranodálnej marginálnej zóne, B-bunkový lymfóm v uzlinovej marginálnej zóne, lymfóm obalových buniek, Iymfóm mediastinálnych (týmusových) veľkých B buniek, lymfóm íntravaskulárnych veľkých B buniek,primárny efúzny Iymfóm, Burkittov Iymfóm/Ieukémia alebo Iymfomatoidná granulomatóza. Keď subjekt trpí rakovinou, môže sa mu podávať protirakovinové činidlo spolu sjednou z vyššie uvedených zlúčenín. Vjednom príklade je protirakovinovým činidlom inhibitor mitogénom aktivovanej proteín kinázovej signalizácie, napr. U 0126, PD 98059, PD 184352, PD 0325901, ARRY 142886, SB 239063, SP 600125, BAY 43-9006, wortmanín alebo LY 294002.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/519, A61P 35/00, A01N 43/90, C07D 487/04

Značky: tyrozín, kinázy, brutonovej, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/80-e11039-inhibitory-brutonovej-tyrozin-kinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory Brutonovej tyrozín kinázy</a>

Podobne patenty