Inhibítory retrovírusových proteáz na báze hydroxyetylaminosulfónamidu aminokyselín a ich použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vybrané hydroxyetylaminosulfónamidové zlúčeniny aminokyselín všeobecného vzorca (I), ktoré sú účinné ako inhibítory proteáz retrovírusov, osobitne ako inhibítory proteázy vírusu HIV. Sú opísané prípravky ich obsahujúce a spôsoby na potlačenie retrovírusových proteáz, ako je napríklad proteáza vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV), použitie týchto zlúčenín na prípravu liečiva na profylaktickú prevenciu retrovírusovej infekcie alebo šírenia retrovírusu a na liečbu retrovírusovej infekcie.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa vzťahuje na inhibítory retrovírusových proteàz a osobitne sa vzťahuje na nové zlúčeniny,prípravky a spôsoby inhibície retrovírusových proteáz, ako je napríklad proteáza vírusu ľudskej imunodeficiencie(HIV). Tento vynález sa osobitne vzťahuje na inhibítory proteáz na báze hydroxyetylaminosulfónamidu aminokyselín, na prípravky a spôsoby inhíbície retrovírusových proteáz, na profylaktickú prevenciu infekcie retrovírusmi alebo prevenciu šírenia retrovírusu, a na liečbu infekcie retrovírusom, napríklad infekcie retrovírusom HIV. Predmetný vynález sa vzťahuje aj na postupy prípravy takých zlúčenín,ako aj na medziprodukty užitočné pri takých postupoch.Počas replikačného cyklu retrovírusov sa produkty transkripcie génov gag a gag-pol prepisujú ako proteíny. Tieto proteíny sú potom spracovávané proteázou (alebo proteinázou) kódovanou vírusom, výsledkom čoho sú vírusové enzýmy a štruktúme proteíny vírusověho jadra. Býva bežnejšie, že prekurzorové proteíny génu gag sa spracujú na proteíny vírusového jadra, a prekurzorové proteíny génu pol sa spracujú na vírusové enzýmy, napríklad na reverzné transkriptázy a retrovírusové proteázy. Bolo dokázané, že správne spracovanie prekurzorových proteínov retrovírusovou proteázou je nevyhnutné na zostavenie infekčných viriónov. Bolo napríklad zistené, že posunové mutácíe v proteázovej oblasti génu pol vírusu HIV potláčajú spracovanie prekurzorového proteínu gag. Tiež bolo zistené, že cielenou mutagenézou zvyšku kyseliny asparágovej v aktívnom mieste proteázy vírusu HIV sa zabránilo spracovaniu prekurzorového proteínu gag. Takže boli robené pokusy potlačiť replikáciu vírusov potlačením účinku retrovírusových proteáz.lnhibícia proteáz retrovírusov typicky zahŕňa prechodnú mimetickú zlúčeninu, čím sa retrovírusová proteáza vystaví účinkom mimetickej zlúčeniny, ktorá sa viaže (obvykle reverzibilne) na enzým v kompetícii s proteínmi gag a gag-pol. Tým sa potlačí špecifické spracovanie štruktúrnych proteínov a uvoľnenie samotnej retrovírusovej proteázy. Takto možno účinne potlačiť replikáciu retrovírusových proteáz.Bolo navrhnutých niekoľko skupín zlúčenín osobitne na inhibícíu proteáz, napríklad na inhibícíu proteázy vírusu HIV. Také zlúčeniny obsahujú izostéry hydroxyetylamínu a redukované izostéry amidov. Pozri napríklad EP 0 346 847 EP 0 342 541 Roberts a spol., Rational Design of PeptideBased Proteinase lnhibitors, Science, 248, 358 (l 990) a Erickson a spol., Design Activity, and 2 SA Crystal Structure of a C 2 Symmetric lnhibitor Complexed to HIV-l Protease, Science, 249, 527 (1990). Patenty US 5 157 041,WO 94/04491, WO 94/04492, W 0 94/04493, W 0 94/05639,W 0 92/0870 a US patentová prihláška číslo 08/294 468 zaregistrovaná 23. augusta 1994 (všetky sú tu uvedené referenčne v plnom znení) napríklad opisujú izostér hydroxyetylamínu, hydroxyetylmočoviny alebo hydroxyetylsulfonamidu obsahujúce inhibítory retrovírusových proteáz.Je známych niekoľko skupín zlúčenín, ktoré sú užitočné ako inhibítory proteolytického enzýmu renínu. Pozri napríklad patenty U. S. 4 599 198 U. K. 2 184 730 G. B. 2 209 752 EP 0 264 795 G. B. 2 200 115 aU. S. SIR H 725. Z nich v G. B. 2 200 115, GB 2 209 752, EP 0 264 795, U. S. SIR H 752 a U. S. 4 599 198 sa uvádzajú inhibítory renínu na báze hydroxyetylamínu obsahujúceho močovinu. EP468 641 uvádza inhibítory renínu a medziprodukty na prípravu inhíbitorov, ktoré zahŕňajú hydroxyetylamínové zlúčeniny s obsahom sulfónamídov, ako je napríklad 3-(t-butoxykarbonybamino-cyklohexyl-1-(fenylsulfonyl)amino-2(5)-butanol. Patent G. B. 2 200 115 tiež uvádza inhibítory renínu na báze hydroxyetylamínu obsahujúceho sulfamoyl,a EP O 264 795 uvádza určité inhibítory renínu na báze hydroxyetylamínu obsahujúceho sulfonamidy. Ale je známe, že hoci renin aj HIV proteázy sú klasiñkované ako aspartylproteázy, zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibitonni renínu, všeobecne nemajú predpovednú hodnotu pre účinnú inhibícíu HIV proteáz.Predložený vynález sa vzťahuje na vybrané inhíbitorové zlúčeniny retrovírusových proteáz, na ich analógy a farmaceutický prijateľné soli a estery. Predmetné zlúčeniny sú charakterizované ako inhibítorové zlúčeniny na báze hydroxyetylaminosulfónamidu aminokyselín. Zlúčeniny podľa vynálezu výhodne potláčaj ú retrovírusové proteázy,ako je napríklad proteáza vírusu ľudskej imunodeñciencie(HIV). Preto tento vynález tiež zahŕňa aj farmaceutické prípravky, spôsoby inhibície retrovirusových proteáz a spôsoby na pripravu liečiv na liečbu alebo profylaxiu retrovírusovej infekcie, ako je napríklad infekcia vírusom l-llV. Predmetný vynález sa vzťahuje aj na postupy prípravy takých zlúčenín, ako aj medziproduktov užitočných v takých postupoch.V súlade s týmto vynálezom, predkladá sa zlúčenína potláčajúca retrovírusove proteázy všeobecného vzorcaalebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo ester, kdeR 2 predstavuje radikály alkyl s l až 5 uhlíkovými atómami, aralkyl s 1 až 3 alkyl uhlíkovými atómamí, alkyltioalkyl s 1 až 3 alkyl uhlíkovými atómami, aryltioalkyl s 1 až 3 alkyl uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkyl s l až 3 alkyl uhlíkovými atómami a 3 až 6 členným kruhom uhlíkových atómovR 3 predstavuje alkyl radikál s 1 až 5 uhlíkovými atómami, cykloalkyl radikál s 5 až 8 členným kruhom alebo cykloalkylmetyl radikál s 3 až 6 členným kruhomR predstavuje radikály aryl, benzokondenzovaný 5 až 6 členný heteroarylový radikál alebo benzokondenzovaný 5 až 6 členný heterocykloradikál alebo radikál vzorcakde A a B nezávisle od seba predstavujú O, S, SO alebo S 02R 5 predstavuje deutériový, alkylový s l až 5 uhlíkovými atómami, fluoro alebo chlóro radikálR 7 predstavuje vodíkový, deutériový, metyl, fluoro alebo chlóro radikál alebo radikál vzorcaR predstavuje vodík, alkyl s l až 5 uhlíkovými atómami, alkenyl s 2 až 5 uhlíkovými atómami, alkínyl s 2 až 5 uhlíkovými atómami, aralkyl s l až 5 alkyl uhlíkovými atómami, heteroaralkyl s 5 až 6 členným kruhom a l až 5 alkyl uhlíkovými atómami, heterocykloalkyl s 5 až 6 členným kruhom a 1 až 5 alkyl uhlíkovými atómami, aminoalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atómami, N-monosubstituovaný alebo NN-disubstituovaný aminoalkyl s 2 až 5 alkyl uhlíkovými atómami, kde uvedené substituenty sú radikály alkyl s l až 3 uhlíkovými atómami, aralkyl s l až 3 alkyl uhlíkovými atómami, karboxyalkyl s 1 až 5 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylalkyl s l až 5 alkyl uhlíkovými atómamí, kyanoalkyl s l až 5 uhlíkovými atómami, alebo hydroxyalkyl s 2 až 5 uhlíkovými atómamiR predstavuje vodíkový radikál alebo alkyl radikál s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo radikál vzorca -NRmRzl predstavuje 5 až 6 členný heterocyklo radikál aR 22 predstavuje alkyl radikál s l až 3 uhlíkovými atómami alebo RwRzlN-alkyl radikál s 1 až 3 alkyl uhlíkovými atómami, a výhodnejšie R predstavuje alkyl radikál s 1 až 3 uhlíkovými atómami a výhodne R predstavuje fenyl,Z-naftyl, 4-metoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, BA-dimetoxyfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, benzotiazol-5-yl, benzotiazol-6-yl, 2-amino-benzotiazol-5-yl, Z-(metoxykarbonylamino)benzotiazoI-5-yl, 2-aminobenzotiazol-6-yl, Z-(metoxykarbonylamino)benzotiazol-6-yl, S-benzoxazolyl, ó-benzoxazolyl, ó-benzopyranyl, 3,4-dihydrobenzopyran-6-yl, 7-benzopyranyl, 3,4-díhydrobenzopyran-7-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-S-yl, benzofuran-5-yl, l,3-benzodioxol-5-yl, Z-metyl-l,S-benzodioxol-S-yl, 2,2-dimetyl-1,3-benzodioxol-S-yl, 2,2-dideutero-1,B-benzodioxol-S-yl, 2,2-difluór- l ,3-benzodíoxol-5-yl, lA-benzodioxan-ő-yl, S-benzimidazlolyl,2-(metoxykarbonylamíno)-benzimidazol-5-yl, 6-chinolyl,7-chinolyl, 6-izochinolyl alebo 7-izochinolyl radikál výhodnejšie R 4 predstavuje fenyl, Z-nañyl, 4-metoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzotiazol-S-yl, benzotiazol-ő-yl, benzoxazol-5-yl, 2,S-dihydrobenzofuran-S-yl, benzofuran-S-yl,1,3-benzodioxol-5-yl, 2-metyl-1,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dimetyl-l ,S-benzodioxol-S-yl, 2,2-dideutero-l ,S-benzodioxol-5-yl, 2,2-diŕluór-ljl-benzodioxol-S-yl, lA-benzodioxan-ó-yl, 2-(metoxykarbonylamino)benzotiazol-5-yl, 2-(metoxykarbonylamino)benzotiazol-ó-yl alebo Z-(metoxykarbonylamino)benzimidazol-5-yl radikál a najvýhodnejšie R 4 predstavuje fenyl, 4-metoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl,benzotiazol-S-yl, benzotiazol-6-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, benzofuran-S-yl, lJ-benzodioxol-S-yl, 2-metyl-l,3-benzodioxol-S-yl, 2,2-dimetyl-l,3-benzodioxol-5-yl, 2,2-dideutero- l ,3-benzodioxol-5 -yl, 2,2-dífluór-l ,3-benzodioxol-S-yl, lA-benzodioxan-ó-yl, 2-(metoxykarbonylamino)benzotíazol-ó-yl alebo 2-(metoxykarbonylamino)benzimidazol-5-yl radikál. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde farmaceuticky prijateľnou soľou je soľ kyse liny chlorovodíkovej, soľ kyseliny sírovej, soľ kyseliny fosforečnej, soľ kyseliny šťaveľovej, soľ kyseliny maleinovej,soľ kyseliny jantárovej, sol kyseliny citrónovej alebo soľ kyseliny metánsulfónovej. Obzvlášť výhodne sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde farmaceutický prijateľnou soľou je soľ kyseliny chlorovodíkovej, soľ kyseliny šťavoľovej, soľ kyseliny citrónovej alebo soľ kyseliny metansulfónovej.Absolútna stereochémia uhlíkového atómu -CH(OH)skupiny je výhodne (R). Absolútna stereochémia uhlíkového atómu -CH(R)- skupiny je výhodne (S). Absolútna stereochćmia uhlíkového atómu -CH(R 2)- skupín je výhodneSkupina zlúčenín ďalšieho záujmu v rámci vzorca (Il) sú zlúčeniny obsiahnuté vo vzorcialebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, kde Rl,R 2, R 3 a R 4 je, ako to bolo definované.Výhodnejšia skupina zlúčenín v rámci vzorca (III) pozostáva zo zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru, kde n predstavuje lR 2 predstavuje benzyl radikál 4-tluórfenylmetyl alebo cyklohexylmetylR 3 predstavuje propyl, izoamyl, izobutyl, butyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentylmetyl alebo cyklohexylmetyl radikál aR je, ako to bolo definované.Zaujímavé zlúčeniny zahŕňajú nasledujúce 2 S-(pyrolidin-l-yl)acetylamino-N-2 R-hydroxy-3-(l ,3-benzodioxol-5 vyl)sulfonyl(2-metylpropyl)amino- l S-(fenylmetyl)propyl-3,B-dimetylbutánamidAko je to tu používané, výraz alkyl, samostatne alebo v kombinácii, znamená alkylový radíkál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci výhodne l až 8 uhlíkových atómov, výhodnejšie 1 až 5 uhlíkových atómov, najvýhodnejšie l až 3 uhlíkové atómy, Príklady takých radikálov sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl,sekundámy butyl, terciámy butyl, pentyl, izoamyl, hexyl,oktyl a podobne. Výraz alkenyl, samostatne alebo v kombinácii, znamená uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu alebo viac dvojitých väzieb a výhodne 2 až l 0 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 8 uhlíkových atómov, najvýhodnejšie 2 až 5 uhlíkových atómov. Príklady vhodných alkenylových radikálov sú etenyl, propenyl, Z-metylpropenyl, lA-butadienyl a podobne. Výraz alkinyl, samostatne alebo V kombinácii,znamená uhľovodíkový radíkál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci jednu alebo viac trojitých väzieb a výhodne 2 až 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie 2 až 5 uhlíkových atómov. Príklady alkynylových radikálov sú etynyl, propynyl (propargyl), butynyl, a podobne Výraz alkoxy, samostatne alebo v kombinácii, znamená alkylćterový radikál, kde výraz alkyl, je ako to bolo definované. Príklady vhodných alkylćterových radikálov sú metoxy,etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sekundámy butoxy, terciárny butoxy a podobne. Výraz cykloalkyl, samostatne alebo v kombinácii, znamená nasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický alkylový radikál, kde každá cyklická čast obsahuje výhodne 3 až 8 členný kruh uhlíkových atómov, výhodnejšie 3 až 7 členný kruh uhlíkových atómov, najvýhodnejšíe 5 až 6 členný kruh uhlíkových atómov, a ktorý môže byt voliteľne benzokondenzovaný kruhový systém,ktorý je voliteľne substituovaný, ako to bolo definované v súvislosti s defmíciou arylu. Príklady takých cykloalkylových radikálov sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopeniyl,cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, 2,3-dihydro-1 Hindenyl, adamantyl a podobne. Bícyklický a tricyklický v tu používanom zmysle zahŕňa tak kondenzované kruhové systémy, ako je nafty a B-karbolinyl, ako aj substituovane kruhové systémy, ako je bifenyl, fenylpyridyl, naftyl a difenylpiperazinyl. Výraz cykloalkylalkyl znamená alkylový radikál, ako to bolo definované, ktorý je substituovaný cykloalkylovým radikálom, ako to bolo definované. Príklady takých cykloalkylalkylových radikálov sú cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, l-cyklopentyletyl, l-cyklohexyletyl, Z-cyklopentyletyl,Z-cyklohexyletyl, cyklobutylpropyl, cyklopeniylpropyl,cyklohexylbutyl a podobne. Výraz benzo, samostatne alebo v kombinácii, znamená dvojmocný radikál C 5 H 4 odvodený z benzénu. Výraz aryl, samostatne alebo v kombinácii, znamená fenyl alebo naftyl radikál, ktorý je volíteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré môžu byt alkyl, alkoxy, halogén, hydroxy, amino, nitro, kyano, haloalkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, cykloalkyl, heterocyklo, alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino, N-alkylamidino, alkylamino, dialkylami SK 285688 B 6no, N-alkylamído, NN-dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl a podobne. Príklady aryl radíkálov sú fenyl, p-tolyl, 4-metoxyfenyl, 4-(terc-butoxy)fenyl, 3-metyl-4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl,4-chlórfenyl, S-nitrofenyl, 3-aminofenyl, Bu-acetamidofenyl,4-acetamidofenyl, 2-metyl-3-acetamidofenyl, 4-CF 3-fenyl,2-metyl-3-aminofenyl, 3-metyl-4-amínofenyl, 2-amino-3-metylfenyl, 2,4-dimetyl-3-aminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-metyl-4-hydroxyfenyl, l-naftyl, Z-naftyl, 3-amino-l-naftyl, 2-metyl-3-amíno-1-naftyl, ő-amino-Z-nañyl, 4,6-dimetoxy-Z-nafłyl, piperazinylfenyl a podobne. Výrazy aralkyl a aralkoxy, samostatne alebo V kombinácii, znamená alkyl alebo alkoxy radikál, ako to bolo definované, v ktorom aspoň jeden vodíkový atóm je nahradený arylovým radikálom, ako to bolo definované, ako je napríklad benzyl,benzyloxy, Z-fenyletyl, dibenzylmetyl hydroxyfenylmetyl,metylfenylmetyl, difenylmetyl, dífenylmetoxy, 4-metoxyfenylmetoxy a podobne. Výraz aralkoxykarbony, samostatne alebo V kombinácii, znamená radíkál vzorca aralkylO-C(O)-, V ktorom výraz aralkyl má význam, ako to je uvedené. Príklady aralkoxykarbonylového radíkálu sú benzyloxykarbonyl a 4-metoxyfenylmetoxykarbonyl. Výraz aryloxy znamená radiká vzorca aryl-O-, v ktorom výraz aryl má význam, ako to je uvedené. Výraz alkanoyl, samostatne alebo V kombinácii, znamená acyl radikál odvodený z alkánkarboxylovej kyseliny, príklady ktorého sú acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl a podobne. Výraz cykloalkylkarbony znamena acylový radikál vzorca cykloalkyl-C(O)-, V ktorom výraz cykloalkyl má význam, ako to je uvedené, napríklad cyklopropylkarbonyl,cyklohexylkarbonyl, adamantylkarbonyl, l,2,3,4-tetrahydroZ-naftoyl, 2-acetamido-l,2,SA-tetrahydro-Z-naftoyl, l-hydroxy-l,2,3,4-tenahydro-6-naftoyl a podobne. Výraz aralkanoyl znamená acyl radikál odvodený z arylom substítuoVanej alkankarboxylovej kyseliny, ako je napríklad fenylacetyl, 3-fenylpropionyl (hydrocinamoyl), 4-fenylbutyryl,(2-nañyl)acetyl, 4-chlórhydrocinamoyl, 4-aminohydrocínamoyl, tl-metoxyhydrocinamoyl a podobne. Výraz aroy znamená acyl radikál odvodený z arylkarboxylovej kyseliny, aryl má význam, ako to je uvedené. Príklady takých aroyl radikálov sú substituovaný a nesubstituovaný benzoyl alebo naftoyl, ako je napríklad benzoyl, 4-chlórbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, 4-(benzyloxykarbonyl)benzoyl, l-nañoyl, Z-nañoyl, ó-karboxy-Z-nañoyl, ó-(benzyloxykarbonyb-Z-naftoyl, 3-benzyloxy-2-naftoyl, 3-hydroxy-2-naftoyl, 3-(benzyloxyforrnamido)-2-nañoyl a podobne. Výraz heterocyklo, samostatne alebo v kombinácii, znamená nasýtený alebo čiastočne nenasýtený monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklíeký radikál obsahujúci aspoň jeden, výhodne l až 4, výhodnejšie l až 2 atómy dusíka,kyslíka alebo síry V kruhu a obsahujúci 3 až 8 členov V každom kruhu, výhodnejšie 3 až 7 členov v každom kruhu,a najvýhodnejšie 5 až 6 členov V každom kruhu. Heterocyklo zahŕňa sulfóny, sulfoxidy, N-oxidy terciámych členov dusíkového kruhu, a karboeyklieké kondenzované a benzokondenzované kruhové systémy. Také heterocyklo radikály môžu byť Voliteľne substituované aspoň na jednom, výhodne na 1 až 4, výhodnejšie na l až 2 uhlikových atómoch radikálmi halogén, alkyl, alkoxy, hydroxy, oxo,aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, amidino, N-alkylamídino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino a podobne, a/alebo na sekundárnom dusíkovom atóme (t. j. -NH-) radikálmi hydroxy, alkyl, aralkoxykarbonyl, alkanoyl, heteroaralkyl, fenyl alebo fenylalkyl, a/alebo na terciámom dusíkovom atóme (t. j. N-) radikálom oxido. Heterocykloalkyl znamená alkyl radikál, ako to bolo definované, V ktorom aspoň jeden vodíkový atóm je nahradený heter 0 ~cyklo radikálom, ako to bolo definované, ako je pyrolídinylmetyl, tetrahydrotienylmetyl, pyridylmetyl a podobne. Výraz heteroaryl, samostatne alebo V kombinácii, znamená aromatický heterocyklo radikál, ako to bolo definované, ktorý je voliteľne substituovaný, ako to bolo definované V súvislosti s definovaním radikálov aryl a heterocyklo. Príklady takých heterocyklo a heteroaryl skupín sú pyrolídinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl (napr. imidazol 4-yl, l-benzyIoxykarbonylimidazol-4-yl atdĺ), pyrazolyl, pyridyl, (napr. 2-(l-piperidinyl)pyridyl a 2-(4-benzylpiperazin-l -yl-l-pyridinyl atdĺ), pyrazinyl, pyrimidinyl, furyl, tetrahydrofuryl,tienyl, tetrahydrotienyl a jeho sulfoxídové a sulfónové deriváty, triazolyl, oxazolyl, tíazolyl, indolyl (napr. 2-indolyl atdĺ), chinolinyl (napr. Z-chinolinyl, 3-chinolinyl, l-oxido-2-chinolínyl atď), izochinolinyl (napr. 1-izochinolinyl, 3-izochinolínyl atdí), terrahydrochinolinyl (napr. 1,2,3,4-tetrahydro-Z-chinolyl atdĺ), 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl(napr. l,2,3,4-tetIał 1 ydro-l-oxo-izochinolinyl atdĺ), chinoxalinyl, B-karbolinyl, 2-benzofuránkarbonyl, 1, 2-, 4- alebo 5-benzímidazolyl, metyléndíoxyfen-4-yl, metyléndioxyfen-S-yl, etyléndioxyfenyl, benzotiazolyl, benzopyranyl,benzofuranyl, ZJ-dihydrobenzofuryl, benzoxazolyl, tiofenyl a podobne. Výraz cykloalkylalkoxykarbonyl znamená acyl skupinu odvodenú z cykloalkylalkoxykarboxylovej kyseliny vzorca cykloaIkylalkyl-O-COOH, kde cykloalkylalkyl má význam, ako to je uvedené. Výraz aryloxyalkanoyl znamená acyl radikál vzorca aryl-O-alkanoyl, kde aryl a alkanoyl majú zmysel, ako to je uvedené. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acyl skupinu odvodenú z heterocykloalkyl-O-COOH, kde heterocykloalkyl, je ako to bolo definované. Výraz heterocykloalkanoy je acyl radikál odvodený z heterocykloalkylkarboxylovej kyseliny,kde heterocyklo má význam, ako to je uvedené. Výraz heterocykloalkoxykarbonyl znamená acyl radikál odvodený z heterocykloalkyl-O-COOH, kde heterocyklo má význam,ako to je uvedené. Výraz heteroaryloxykarbonyl znamená acyl radikál odvodený z karboxylovej kyseliny predstavovanej skupinou heteroaryl-O-COOH, kde heteroaryl má význam, ako to je uvedené. Výraz aminokarbonyl samostatne alebo v kombinácii znamená aminosubstituovanú karbonyl (karbamoyl) skupinu, kde aminoskupina môže byt primáma, sekundáma alebo tercíárna aminoskupina obsahujúca substituenty, ktorými môže byť alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl radikál a podobne. Výraz aminoalkanoyl znamená acyl skupinu odvodenú z amino substítuovanej alkylkarboxylovej kyseliny, kde aminoskupina môže byt primáma, sekundáma alebo terciáma aminoskupina obsahujúca substituenty zvolenými spomedzi radikálov alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a podobne. Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Výraz haloalkyl znamená alkyl radikál s významom, ako to je definované, kde jeden alebo viac vodíkov sa nahradil halogénom. Príklady takých haloalkyl radikálov sú chlónnetyl, l-brómetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluónnetyl, l,l,l-trífluóretyl a podobne. Výraz eliminovaná skupina (L alebo W) sa všeobecne vzťahuje na skupiny,ktoré sú ľahko nahraditeľné nukleofilom, ako je napr. amín,tiol alebo alkoholový nukleofil. Také elirninované skupiny sú V tejto problematike známe. Príklady takých eliminovaných skupín sú - ale sa neobmedzujú iba na ne-N-hydroxysukcínimid, N-hydroxybenzotriazol, halidy, trifláty, tosyláty a podobne. Výhodné elimínované skupiny sú tu v prípade potreby vyznačené.Postupy na prípravu zlúčenín vzorca (I) sú opisané neskôr. Je potrebné si všimnúť, že je uvedený všeobecný postup, pretože sa vzťahuje na prípravu zlúčenín so špecifiko

MPK / Značky

MPK: C07K 5/00, A61K 38/55

Značky: použitie, proteáz, retrovírusových, aminokyselin, inhibitory, hydroxyetylaminosulfónamidu, báze

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/80-285688-inhibitory-retrovirusovych-proteaz-na-baze-hydroxyetylaminosulfonamidu-aminokyselin-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory retrovírusových proteáz na báze hydroxyetylaminosulfónamidu aminokyselín a ich použitie</a>

Podobne patenty