Spôsob na prípravu medziproduktu užitočného na asymetrickú syntézu (+)duloxetínu

Číslo patentu: E 8009

Dátum: 05.05.2006

Autori: Poggiali Andrea, Pizzocaro Francesco, Tubertini Paolo

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález poskytuje sposob rozkladu hlavného medziproduktu N,N-dimetyI-3-(1 naftalenyloxy)-3-(2-tienyl)propánaminu, užitočný pri synteze duioxetlnu v enanciomérne čistej forme.0002 Duloxetin, (S)-()-N-metyI-3-(1-naftalenyio×y)propánamin so všeobecným vzorcom (l) je užitočným(I) 0003 Duloxetln je oplsaný v US 5 023 269, 4 956 388 a v dokumente Tetrahedron Letters. 31, (49), 7 10104. 1990. V práci Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916 bolo opisaných sedem roznych spôsobov syntezy. Tieto syntézy zahrnujú bud rozklad hlavného medziproduktu. alebo stereošpeciñckú redukciu keto skupiny naalkoholovú skupinu,0004 W 0 2004/056795 uvádza, že určitý chiràlny medziprodukt na syntézu ()duIoxetínu, konkrétnepodlieha značnej racemizácii počas párovania s i-naftyl halidom v reakčných podmienkach používaných v predchádzajúcom stave techniky. Konkrétne sa v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný, a protického polárneho rozpúšťadla, akoje napriklad DMSO. môže vytvorit anión na alfa pozícií tiofénoveho kruhu, spósobujúci čiastočnú alebo úplnú racemizáciu kondenzovaného produktu. Preto sa skorý rozklad nepovažoval za vhodný.0005 Je však dobre známe, že kvôli ekonomickej výhodnosti spôsobu je dôležité uskutočniť rozklad čo najskôr, a nie až na konečnej zlúčenine. Dôležité je tiež minimalizovať riziko racemizácie v priebehu nasledujúcich krokov vybranim vhodného medziproduktu. Na druhej strane sú činidlá na rozklad často drahé a výhodne je tiež Iimitovat množstvo týchto reakčných činidiel.0006 W 0 2006/045255 a W 0 2006/027998 opisujú spôsob prípravy ()-duloxetinu, zahrnujúci rozklad Nmetyl duioxetlnu s chirálnou kyselinou a následnú demetyláciu.0007 Teraz sa našiel spôsob, ktorý je výhodný. pretože pri ňom nie je potrebná racemizácia a je ekonomickejšl, pretože sa nlm zlskava enanciomérne čistá forma () duioxetlnu. Konkrétne spôsobom podľa vynáiezu dosahuje vyššie uvedené výhody uskutočnením rozkladu nie ako konečný krok v reakčnom procese,ale rozložlm medziproduktu N,N-dimetyl-S-(l-naftaIenyloxy)-3-(2-tienyl)propánamin (N-metylduloxetln) pridanlm menej ako stoichiometríckého množstva draheho činidla rozkladu.0008 Predložený vynález teda poskytuje spôsob prípravy ()duIoxetínu alebo prlslušnej adičnej soli s kyselinou, zahrnujúci(i) rozklad racemickeho (x)N-metyl duioxetlnu s menej ako stoichiometrickým množstvom chirálnej kyseliny v kombinácii s vhodnými množstvami hydrohalogenovej kyseliny za vzniku soli chirálnej kyseliny a ()N-metyl duloxetinu, v podstate bez (-)N-metyl duioxetlnu(ii) demetyláciu ()N-metyl duioxetlnu pripraveného v kroku (i) za vzniku ()duloxetinu alebo inej adičnej soli s kyselinou v enanciomérne čistej forme.0009 Krok rozkladu (i) sa dosahuje kombináciou vhodnej chirálnej kyseliny a hydrohalogénovej kyseliny vo-2 vhodnom molárnom pomere s (tjN-metyl duloxetínom vo vhodnom rozpúšťadle. Chirálna kyselina môže byt zvyčajne vybraná zo skupiny pozostávajúca z kyseliny mandlovej, kyseliny vlnnej. kyseliny di-p-toluyl vinnej,kyseliny dibenzoyl vinnej, kyseliny kamforsulfonovej a podobne. Odborníci v danej oblasti techniky môžu vybrat aj iné vhodné chirálne kyseliny a ich použitie vo vyššie uvedenom spôsobe spadá do rozsahu predloženého vynálezu. Hydrohalogénové kyseliny zahrnujú kyselinu chlorovodikovú, bromovodikovú a jodovodíkovú, výhodne kyselinu chlorovodíkovú a bromovodlkovú. Výhodne je kyselinou použitou v spôsobe podľa vynálezu kyselina (D)-(-)-octová. Vhodný molárny pomer (-.t)N-metyl duloxetín chirálna kyselina hydrohalogénová kyselina je v rozsahu 1 0,5 0,5 až 1 1 1. Výhodne je molárny pomer (zt)N-metyl duloxetín chirálna kyselina hydrohalogénová kyselina použitý v spôsobe podľa vynálezu 1,00 0.70 0,43. Vhodným rozpúšťadlom je nižší alkohol, ako je napriklad melanol alebo etanol. ale možno použit aj iné vhodné rozpúšťadlá. Výhodným rozpúšťadlom je etanol.0010 Uvedené soli chirálnej kyseliny a ()N-metyl duloxetínu, vpodstate bez (-)N-metyl duloxetinu, sú užitočné medziprodukty na pripravu voľnej bázy alebo inej adičnej soli ()duloxetínu s kyselinou.0011 Vhodné soli poskytnuté vynálezom zahrnujú ()N-metyl duloxetín mandelát, ()N-metyl duloxetín tartrát,()N-metyl duloxetín di-p-toluyl tartrát, ()N-metyl duloxetín dibenzoyl tartrát, ()N-metyl duloxetín kamfor sulfonát a podobne. Výhodnou soľou vynálezu je ()N-metyl duloxetín tartrát.0012 Medziproduktové soli pripravené podľa vynálezu možno konvertovat na ()duIoxetinovú voľnú bázu alebo inú adičnú sol s kyselinou v súlade s krokom (ii) uvedeného spôsobu. Výhodne sa na medziproduktovú sol chirálnej kyseliny a ()N-metyl duloxetín posobi zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný, na dosiahnutie voľnej bázy. a potom sa uskutoční demetylácia za vzniku ()-duloxetinu v enanoiomérne čistej forme. Samotnú voľnú bázu. ak je to žiaduce, možno konvertovat na príslušnú adičnú sol s kyselinou. Vhodné adičné soli s kyselinami sa získajú reakciou bud sfarmaceuticky prijateľnými organickými kyselinami, alebo s anorganickými kyselinami. Príklady anorganických kyselín zahrnujú kyselinu chlorovodikovú, bromovodlkovú,jodovodlkovú, slrovú a fosforečnú. Príklady organických kyselín zahrnujú kyselinu para-toluénslrovú,metánslrovú. oxalovú. para-brómfenylsirovú, uhličitú. jantárovú, citrónovú, benzoovú a octovú. Uvedené farrnaceuticky prijateľné soli teda zahrnujú sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulñt, bisulñt, fosfát, monohydrogénfosfát,dihydrogénfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, iodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát,formát, izobutyrát, kaprát. heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberái, sebakát, fumarát, maleát,butyn-1,4-dioát, hexyn-tô-dioát, benzoát, chlorobenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát,metoxybenzoát, ftbalát, tereftalát, sulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát,-hydroxybutyrát, glykolát. maleát. tarlrát, metánsulfonát, propánsulfonáty, nafthaIén-l-sulíonát, naftaIén-2 sulfonát, mandelát a podobné soli. Výhodné soli sú hydrochlorid. hydrobromid, oxalát a mandelát. Výhodný je najmä hydrochlorid.0013 Velmi výhodný spôsob podľa predloženého vynálezu zahrnuje(i) rozklad racernického (tjN-metyl duloxetínu s kombináciou kyseliny (D)~(-)-vinnej a kyseliny chlorovodíkovej za vzniku ()N-metyl duloxetín tartrátu, v podstate bez (-)N-metyl duloxetínu a(ii) konvertovanie ()N-metyl duloxetín tartrátu pripraveného v kroku (i) na ()duloxetín hydrochlorid.0014 sposobom podľa vynálezu sa výhodne zlskava ()N-metyl duloxetín v podstate v čistej enanciomérnej forme. Pomer ()N-metyl duloxetín (-)N-metyl duloxetín, pripravený podľa predloženého vynálezu, môže teda byt najmenej okolo 95 5, výhodne najmenej okolo 98 2, výhodnejšie najmenej okolo 99 1. Výhodne má()duIo×etln, pripravený spôsobom podľa vynálezu, enanciomérnu čistotu najmenej okolo 99 . konkrétnejšie najmenej okolo 99,5 .0015 výťažok ()N-metyl duloxetínu. získaný sposobom podľa vynálezu. možno zvýšiť uskutočnením jednej alebo viacerých, napríklad dvoch alebo troch, rekryštalizácií v kroku (i). Na tento účel sa môže kryštalická sol získaná rozkladom rozpustit v rozpúšťadle fa sol sa rekryštalizuje z výsledného roztoku. Týmto spôsobom sa podiel soli s ()N-metyl duloxetínom môže zvyšovať až do v podstate úplnej čistoty, t. j. ked je prítomná len sol s ()N-metyl duloxetlnom.i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Il).so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)vo vhodnom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)0017 Zlúčeninu všeobecného vzorca (Il) možno pripraviť známymi spôsobmi. Výhodne sa použijú štandardné Mannichove reakčné podmienky na syntézu príslušnej Mannichovej zásady z vhodného ketónu, formaldehydu a dimetylamlnu, ktorý sa potom redukuje činidlom redukujúcim hydrid, ako je napriklad borhydrid sodný. za použitia štandardných podmienok.0018 Zlúčenina (IV) sa výhodne syntetizuje pôsobením hydridu alkalickeho kovu na zlúčeninu (ll) za vzniku príslušnej soli alkalického kovu, ktorá potom reaguje so zlúčeninou (Ill).0019 Táto reakcia sa uskutočňuje kombinovanim približne ekvimolárnych množstiev až slabej prevahy hydridu alkalického kovu so zlúčeninou (Il) za vzniku príslušnej soli alkalického kovu. Typické hydridy alkalických kovov zahrnujú hydrid sodný a hydrid draselný. Zlúčenina potom reaguje s ekvimolárnym množstvom až slabou prevahou zlúčeniny (lll). Reakcia je v podstate ukončená v rozsahu od 10 minút až do okolo 24 hodín, keď sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu okolo 25 C až okolo 150 °C. Reakcia je zvyčajne ukončená od okolo 30 minút až do okolo 6 hodin pri teplote v rozsahu okolo 75 °C až okolo 125 °C. Najvýhodnejšim teplotným rozsahom je 85 °C až 95 °C a reakčný čas je výhodne 1 hodina až 2 hodiny. Prlklady vhodných rozpúšťadiel zahrnujú DMA, DMPU a podobne. Produkt sa môže izolovat bežnými spôsobmi. Zvyčajne sa zmes riedi vodou, pridá sa kyselina chlorovodlková a vodná fáza sa extrahuje organickým rozpúšťadlom nemiešatelným s vodou. ako je napriklad hexán, dietyléter, etylacetát a podobne. Do vodného roztoku sa pridá hydroxid sodný a alkalický roztok sa extrahuje organickým rozpúšťadlom miešateľným s vodou. ako je napríklad cyklohexán, dietyléter. etylacetát a podobne. organické extrakty sa kombinujú, premyjú vodou a koncentrujú vo vákuu. Zvyšný olej (oxalátovà soľ) sa izoluje.0020 Rozklad zlúčeniny (IV) sa uskutoční tak, ako je uvedené vyššie, s menej ako stoichiometrickým množstvom vhodnej chirálnej kyseliny v kombinácii s vhodnými množstvami hydrohalogenových kyselín vo vhodnom rozpúštadle za vzniku zlúčeniny (V) v enanciomérne čistej forme.0021 Najvýhodnejší molárny pomer zlúčenina (IV) ohirálna kyselina hydrohalogénová kyselina je 1 0,70 0,43.0022 Konverzia zlúčeniny (V) na ()duloxetln (l) demetyláciou sa uskutoční v prítomnosti reakčného činidla,ako je napríklad fenyl chlórformát alebo trichlóretyl chlórformát a podobne, za vzniku príslušného medziproduktu, ktorý sa potom hydrolyzuje za vzniku ()duloxetlnu alebo príslušnej edičnej soli s kyselinou,v súlade so známymi spôsobmi. Výhodne sa ()dulo×etln izoluje ako oxalát.0023 Nakoniec sa ()duIoxetln oxalát konvertuje na hydrochloríd známymi spôsobmi.0024 Nasledovné príklady ilustrujú spôsob podľa vynálezu.0025 Zmes Z-acetyltiofenu (100 g, 0,79 mol), dimetylamln hydrochloridu (84,3 g. 1,03 mol), para formaldehydu (31,4 g, 0,35 mol) a 35 hmotn. kyseliny chlorovodíkovej (2 g, 0,02 mol) v etanole (130 ml) sa refluxovala po dobu 8 hodin. Zmes sa potom ochladila na okolo 20 až 25 °C a zriedila etanolom (160 ml) a acetónom (745 ml). Zmes sa miešala po dobu 2 hodin a tuhà hmota sa zozbierala filtráciou za vzniku 140 g(80 ) 3-dimetyIamino-1-(2-tienyl)-1-propanón hydrochloridu ako bezfarebnej kryštalickej tuhej hmoty.0026 30 hmotn. NaOH (73 g, 0,55 mol) sa pridal do zmesi 3-dimetyIamino-1-(2-tienyl)-1-propanón hydrochloridu (100 g, 0,46 mol) vo vode (150 ml) pri teplote miestnosti a voľná báza sa extrahovala toluénom(170 ml). Do výsledného roztoku sa pridala zmes Z-propanolu (170 ml) a vody (23 ml) a potom sa po kvapkàch pridával roztok bórhydridu sodného (17 g. 0,45 mol) vo vode (58 ml), pričom sa zachovávala teplota 20 °C a 35 C, Po ukončení pridávania sa zmies miešala po dobu osem hodín pri teplote 20 až 35 °C. Do roztoku sa pridal acetón (100 ml) a potom sa vo vákuu odstránila zmes 2-propanolu a acetónu. Zvyšný roztok sa rozriedil vodou (75 ml) a toluénom (200 ml). Organická fáza sa premyla vodou a potom sa čiastočne koncentrovala vo vákuu. Zmes sa ochladila na okolo 0 až 5 C a potom sa miešala po dobu 1 hodiny a tuhá hmota sa zozbierala ñltráciou za vzniku 67 g (80 ) N,N-dimetyI-3-hydroxy-3-(2- tienyI)propánamínu ako bezfarebnej kryštalickej tuhej hmoty.0027 Do zmesi 60 NaH (25 g, 0,63 mol) v N,N-dimetylpropylénmočovine (80 ml) sa pridal roztok N,NdimetyI-3-hydroxy-3-(2- tienynpropánamínu v dimetylacetamide (140 ml) a dimetylpropylénmoćovina (60 ml) pri teplote 0 až 25 °C. Po ukončení pridávania sa zmes pomaly zohriala na 85 až 95 °C po kvapkách sa do zmesi pridával 1-fluórnaftalén (91 g, 0,62 mol) a výsledný roztok sa miešal po dobu 2 hodín pri teplote 85 až 95 °C. Zmes sa potom ochladila na okolo 20 až 25 C a pridala do studenej vody pri zachovaní teploty v rozsahu O °C až 15 °C. Po ukončení pridávania sa roztok miešal po dobu 1 hodiny. Do roztoku sa po kvapkách pridala 35 hmotn. HCI (141 g, 1,35 mol). Roztok sa dvakrát extrahoval hexánom. Do vodného roztoku sa po kvapkách pridal 30 hmotn. NaOH (198 g, 1,49 mol). Roztok sa dvakrát extrahoval cyklohexánom. Organická fáza sa dvakrát premyla vodou a potom sa koncentrovala vo vákuu. Do zvyšneho oleja v metanole (200 ml) sa pri teplote refluxu pridal roztok dihydrátu kyseliny oxalovej (69 g, 0,55 mol) v metanole (250 ml). Po ukončení pridávania sa roztok ochladil na okolo O až 5 °C a potom sa miešal po dobu jednej hodiny a tuhà hmota sa zozbierala filtraciou za vzniku 163 g (75 ) N,N-dimety|~ 3-(1-naftalenyloxy)- 3-(2 ~tienyI)propánamln oxalátu ako bezfarebnej kryštalickej tuhej hmoty.

MPK / Značky

MPK: C07D 333/20

Značky: +)duloxetínu, medziproduktu, užitočného, asymetrickú, spôsob, přípravu, syntézu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-e8009-sposob-na-pripravu-medziproduktu-uzitocneho-na-asymetricku-syntezu-duloxetinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob na prípravu medziproduktu užitočného na asymetrickú syntézu (+)duloxetínu</a>

Podobne patenty