Spôsob syntézy N-[(S)-1-karbetoxybutyl]-(S)-alanínu a jeho použitie pri syntéze perindoprilu

Číslo patentu: E 508

Dátum: 30.09.2003

Autori: Breard Fabienne, Lecouve Jean-pierre

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Spôsob syntézy N-(S)-1-karbetoxybutyl-(.S)-alanínu ajeho použitie pri syntéze perindoprilu0001 Vynález sa týka spôsobu syntézy N-(S)-1-karbetoxybutyl-(S)-alanínu a jeho použitiepri syntézc perindoprilu a jeho farmaceuticky prijateľných solí.5 0002 Konkrétnejšie sa vynález týka nového spôsobu syntézy zlúčeniny vzorca I ČHa ich adičných solí s minerálnou alebo organickou kyselinou alebo bázou.0003 Zlúčenina vzorca I, získaná spôsobom podľa vynálezu, je použiteľné pri syntézeajeho farmaceuticky prijateľných solí.0004 Perindopril, ako aj jeho soli, majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Ich základnou vlastnosťou je inhibícia enzýmu konvertujúceho angiotenzín I (alebo kininázy II), čo umožňuje 15 jednak zabraňovať transformácii dekapeptidu angiotenzínu I na oktapeptid angiotenzín II(vazokonstriktor) a na druhej strane brániť degradácii bradykinínu (vazodilatátora) na inaktívny0005 Tieto dve pôsobenia prispievajú kpriaznivým účinkom perindoprilu pri kardiovaskulámych ochoreniach, najmä arteriálnej hypertenzii a srdcovej nedostatočnosti.20 0006 Perindopríl, jeho príprava a použitie vterapii boli opísane v európskom patente EP O 049 658.0007 Vzhľadom na farmaceutický význam tejto zlúčeniny bolo dôležité môcť získavať0008 Niekoľko metód prípravy zlúčeniny vzorca I je už známych.Časopis Tet. Lett. 1982, 23( 16), 1677-80 opisuje prípravu zlúčeniny vzorca I reakciou 2-oxovalerátu etylnatého s terc-butylesterom alanínu v etanole v prítomnostiPatent EP 0 309 324 opisuje prístup ku zlúčenine vzorca I reakciou benzylesteru alanínuPatenty EP 0 308 340 a EP 0 308 341 opisujú prístup ku zlúčenine vzorca I reakciouhydrochloridu norvalinátu etylnatého s kyselinou pyrohroznovou vo vode V prítomnostivodíka, paládia na uhlí a lúhu sodného.0009 Príhlasovatel teraz vyvinul nový spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I.0010 Konkrétnejšie sa vynález týka spôsobu syntézy zlúčeniny vzorca I, charakterizovanéhotým, že sa uvedie do reakcie etylglyoxylát vzorca IIIso zlúčeninou vzorca IVza vzniku racemickej zlúčeniny vzorca Vktorá sa podrobí deracemizácii enzymatickou hydrolýzou za vzniku izoméru (R) vzorca Vaktorý sa prevedie na triflát vzorca VIktorý sa uvedie do reakcie s derivátom alanínu vzorca VIIkde R predstavuje lineámu alebo rozvetvenú C l-Cg alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, za vzniku zlúčeniny vzorca VIIIkde R má vyššie uvedený význam,ktorá sa podrobí katalytickej hydrogenácii a odstráneniu ochrannej skupiny z funkčnej skupinykyseliny za vzniku zlúčeniny vzorca I. 0011 Prednostnými skupinami R sú skupina terc-butylová a benzylová.0012 Zlúčenina vzorca IV sa získa z alylbromidu a práškového zinku a môže byt výhodne0013 Zlúčenina vzorca VI je novým produktom, použiteľným ako medziprodukt syntézy V chemickom alebo farmaceutickom priemysle, najmä pri syntćze perindoprilu, a ako taká tvorí0014 K roztoku 32,2 g etylglyoxylátu v dimetylformamide sa postupne pridá 28,4 ml alylbromidu a 22,3 g zinku pri udržiavaní teploty reakčného prostredia pod 50 °C.Reakčná zmes sa potom uvedie na teplotu okolia. Po 2 h miešania pri tejto teplote sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho, zmes sa extrahuje a organické fázy sa vysušía, preñltrujú a odparia, čím sa získa titulný produkt.0015 K 100 ml vody a 100 ml fosfátového pufru s pH 7 sa pridá 53 g racemickej zlúčeniny,získanej v predchádzajúcom stupni. Zmes sa potom niekoľko minút mieša, potom sa upraví pH na 7 pridavkom 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a pridá sa 800 mg lipázy Pseudomonas fluorescens 31,5 u/mg. Hydrolýza prebieha pri teplote okolia, za miešania a pri konštantnom pH, udržiavanom na 7 pridavkom 1 N roztoku hydroxidu sodného. Hydrolýza sa zastaví, keď sa pridá 196 m 1 1 N roztoku hydroxidu sodného, čo zodpovedá konverzii 54 .Zmes sa potom extrahuje éterom, organické fázy sa vysušía, preñltrujú a rozpúšťadlá saodparia, čím sa získa titulná zlúčenina.0016 Kroztoku 18,9 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej vdichlórmetáne s teplotou 0 °C sa pridá po kvapkách 14,6 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom stupni a 9,7 ml pyridínu v roztoku v dichlórrnetáne. Miešanie sa udržiava počas 2 h pri 0 °C a potom sa pridá voda. Organická fáza sa potom premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej,nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, načo sa organická fázavysuší, prefrltruje a rozpúšťadlá sa odparia, čím sa získa titulný produkt.Slugeň D Etyl-(2 S)-2-((1 S)-2-benzyloxy-1-metjzl-Z-oxoetyüamino-zl-pentenaát 0017 K roztoku 9 g benzyl-(ů-alaninátu V dichlórmetáne sa pridá 10,2 ml trietylamínu. Po 5 min miešania sa zmes ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá roztok 13,8 g zlúčeninyzískanej v predchádzajúcom stupni v dichlórmetáne. Po 3 h miešania pri 0 °C sa reakčná zmes

MPK / Značky

MPK: C07C 227/00, C07D 209/00, C07K 5/00

Značky: n-[(s)-1-karbetoxybutyl]-(s)-alanínu, perindoprilu, syntéze, spôsob, použitie, syntézy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-e508-sposob-syntezy-n-s-1-karbetoxybutyl-s-alaninu-a-jeho-pouzitie-pri-synteze-perindoprilu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob syntézy N-[(S)-1-karbetoxybutyl]-(S)-alanínu a jeho použitie pri syntéze perindoprilu</a>

Podobne patenty