Spôsob výroby 7-etyl-10-hydroxykamptotecínu

Číslo patentu: E 2336

Dátum: 14.12.2004

Autor: Dobrovolny Petr

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka spôsobu výroby 7-etyl-lO-hydroxykamptotecínu vzorca Iktorý sa používa na výrobu cytostaticky účinného trihydrátu irinotekan-hydrochloridu, účinného najmä pri liečení rakoviny pľúc a konečníka. Cytostatický účinok hydrochloridu trihydrátuirinotekanu je založený na jeho schopnosti inhibovať topoizomerázu.0002 7-ety 1-IO-hydroxykamptotecín sa doteraz zvyčajne vyrába v dvoch reakčných stupňoch.V prvom reakčnom stupni sa 7-etylkamptotecín vzorca IIktorý sa v druhom reakčnom stupni rozpustí v rozpúšťadlovom systéme dioxán-acetonitril-vodaa roztok sa ožaruje UV svetlom v prítomnosti kyseliny sírovej za vzniku požadovaného 7-etyl-10-hydroxykamptotecínu (viď. US 4 473 692 a US 4 513 138 a Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 2001, 11 (4), 238-240).0003 Nevýhodou tohto spôsobu výroby 7-etyl-l O-hydroxykamptotecínu je však skutočnosť, že oxidácia 7-etylkamptotecínu v prvom reakčnom stupni vyžaduje pomeme veľké množstvo kyseliny octovej (300 ml kyseliny octovej na 1 g 7-etylkamptotecínu). Pri izolácii získaného 7-ety 1 ka 1 nptotecín-1-oxidu je nevyhnutné odparit jednu štvrtinu objemu kyseliny octovej, pridať k zvyšku po odparení vodu a následne odfiltrovať vyzrážaný 7-etylkarnptotecín-1-oxid. Tento postup izolácie je náročný a veľmi nepriaznivo ovplyvňuje výťažok 7-etylkamptotecín-1-oxidu. V druhom reakčnom stupni izolácia 7-etyl-lO-hydroxykamptotecínu spočíva v odstránení zmesi rozpúšťadiel destiláciou, zriedení vodou, extrakcii chloroforrnom a sušení chloroformovej vrstvy nad síranom horečnatým, nasledované čistením na stĺpci silikagélu s cieľom odstrániť nečistoty vznikajúce pri UV ožarovaní. Napriek tejto komplikovanej izolačnej procedúre, získaný 7-etyl-l 0-hydroxykamptotecín stále obsahuje až 22 hmotnostných 7-etylkamptotecínu. Takto je celkový výťažok z oboch uvedených reakčných stupňov pri tejto metóde len asi 38.0004 W 0 2004/100897 A, uverejnená dňa 25.11.2004 uvádza spôsob prípravy 7-alky 1-10-hydroxy-20(S)-kamptotecínu. Syntéza zahŕňa kľúčový medziprodukt 7-etyl-l 0-hydroxy-20(S)-kamptotecín Podobná konverzia kamptotecínu na lO-hydroxykamptotecín je rovnako opísaná v Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 5739-5740.0005 Cieľom vynálezu je nájsť menej náročný spôsob výroby 7-etyl-10-hydroxykamptotecínu,ktorý by poskytoval 7-etyl-IO-hydroxykamptotecín vo vyššom výt°ažku a vo vyššej čistote.Tento cieľ sa dosahuje spôsobom podľa tohoto vynálezu.0006 Predmetný vynálezu sa týka spôsobu výroby 7 ~etyl-10-hydroxykamptotecínu vzorca Iktorý sa vyznačuje tým, že 7-etyl-l ,2,őJ-tetrahydrokamptotecín vzorca IVsa oxiduje oxidačným činidlom, zvoleným zo skupiny zahŕňajúcej jodozobenzén, ester jodozobenzénu, jodistan sodný, jodistan draselný, peroxodisíran draselný a peroxodisíran amónny,V prítomnosti rozpúšťadla tvoreného nasýtenou alifatickou monokarboxylovou kyselinou obsahujúcou 1 až 3 uhlíkové atómy a v prítomnosti vody.0007 Výhodne je oxidačným činidlom ester jodozobenzćnu, výhodnejšie ester jodozobenzénuv ktorom substituenty R sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, skupinu -C(O)-R 2 alebo skupinu -SO 2-R 3, kde R 2 a R 3 sú nezávisle jeden od druhého zvolené zo skupiny zahŕňajúcej pripadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov,prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 12 uhlíkových atómov a prípadne substituovanú aralkylovú skupinu, v ktorej arylový zvyšok obsahuje 6 až 12 uhlíkových atómov a alkylový zvyšok má 1 až 4 uhlíkové atómy, s výhradou spočívajúcou vtom, že aspoň jeden zo substituentov R nie je atóm vodíka, najmä ester jodozobenzénu, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej jodobenzéndiacetát, jodobenzén bisarifluóroacetát) a hydroxy(tosyloxy)jodobenzén. Jodobenzćndiacetát sa výhodne použije v množstve 0,99 až 1,85 mol, výhodnejšie 1,28 až 1,56 mol,Vztiahnuté na l mol 7-etyl-1,2,6,7-tetrahydrokamptotecínu.0008 Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú kyselinu octovú, kyselinu mravčiu alebo kyselinu trifluóroctovú. Preferovaná je kyselina octová v množstve 668 až 1001 mol, výhodnejšie 751 až 918 mol, vztialhnuté na 1 mol 7-etyl-1,2,6,7-tetrahydrokamptotecínu.0009 Voda sa výhodne použije v množstve 980 až 1880 mol, výhodne 1280 až 1580 mol,vztiahnute na l mol 7-etyl-1,2,6,7-tetrahydrokamptotecínu.0010 Oxidáeia sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu 15 až 30 °C, výhodnejšie priteplote 18 až 25 °C, reakčný čas je 5 až 30 minút, výhodnejšie 10 až 15 minút. 0011 Východiskový 7-etyl-1,2,6,7-tetrahydrokamptotecín sa výhodne získa hydrogenáciouV nasýtenej alifatickej monokarboxylovej kyseline obsahujúcej 1 až 3 uhlíkové atómy vodikom vprítomnosti hydrogenačného katalyzátora a zlúčeniny síry čiastočne deaktivujúcej hydrogenačný katalyzátor.0012 Výhodnými nasýtenými alifatickými monokarboxylovými kyselinami sú kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová, pričom výhodnejšia je kyselina octová V množstve 791 až 1187 mol, výhodnejšie 890 až 1088 mol, vztiałinuté na 1 mol l-etylkamptoteeínu.0013 Výhodnou zlúčeninou síry, ktorá čiastočne deaktivuje hydrogenačný katalyzátor je dimetylsulfoxíd, výhodne v množstve 0,18 až 0,33 mol, výhodnejšie 0,23 až 0,28 mol,vztiahnuté na 1 mol 7-etylkamptotecínu.0014 Výhodným hydrogenačným katalyzátorom je ušľachtilý kov, výhodne platina, ktorá sa výhodne použije na nosiči tvorenom aktívnym uhlím alebo oxidom hlinitým. Platina sa výhodne použije v množstve 0,018 až 0,027 mol, výhodnejšie v množstve 0,020 až 0,025 mol, vztiahnute na 1 mol 7-etylkamptotecínu, vo forme hydrogenačného katalyzátora tvoreného platinou na aktívnom uhlí s obsahom platiny 5 . Hydrogenácia sa výhodne uskutočňuje pri tlaku 0,3 až 0,7 MPa, výhodnejšie 0,4 až 0,6 MPa, pri teplote 45 až 85 °C, výhodnejšie pri teplote 58 až 72 °C,počas 24 až 70 hodín, výhodnejšie počas 40 až 50 hodín.0015 Po skončení oxidácie sa neželané zlúčeniny odstránia nasledujúcim spôsobom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, 7-etyl-10-hydroxykamptotecín sa vyzráža V acetonitrile a izoluje sa ñltráeiou a premytím aeetonitrilom. V spôsobe podľa vynálezu sa dosiahne aspoň 58 výťažok 7-etyl-10-hydroxykamptotecínu s relatívnou čistotou 90 , stanovenou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatograñou.0016 Podstatnou výhodou spôsobu výroby podľa vynálezu oproti spôsobom podľa predchádzajúceho stavu techniky je, že pri oxidácii 7-etyl-1,2,6,7-tetrahydrokamptotecínunevznikajú žiadne farebne vedľajšie produkty, ktoré by bolo potrebné odstrániť chromatografiou

MPK / Značky

MPK: C07D 491/00

Značky: spôsob, výroby, 7-etyl-10-hydroxykamptotecínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-e2336-sposob-vyroby-7-etyl-10-hydroxykamptotecinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby 7-etyl-10-hydroxykamptotecínu</a>

Podobne patenty