Farmaceutická kompozícia na aplikáciu estradiolu a noretisterónu nazálnou cestou

Číslo patentu: E 1903

Dátum: 18.07.2002

Autori: Fonknechten Gilles, Tsouderos Yannis, Wuthrich Patrick, Varin Claire

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Farrnaceutická kompozícia na aplikáciu estradiolu a noretisterónu nazálnou cestou0001 Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozícíe na aplikáciu 17-B-estradiolu a0002 U žien je nedostatok estrogénov krátkodobo zodpovedný za Klimakterické ťažkosti pre 70 žien, u 30 zních dlhodobejšie za osteoporózu a za zvýšenie kardiovaskulámeho rizika. Substitučná liečba menopauzy sa stále stretáva s ťažkosťami s dodržiavaním liečebného režimu, ktoré boli farmaceutickými formami, ktoré sú vsúčasnosti k dispozícii, odstránené iba čiastočne.0003 Tablety, ktoré sú široko využívané, majú výhodu tradície a jednoduchosti, ale ich dávkam chýba pružnosť na prispôsobovanie dozológie. Navyše fenomén prvého priechodu črevom a pečeňou je zodpovedný za metabolické neprijemnosti s nimi spojené. Vyhnúť sa fenoménu prvého priechodu umožňujú transdermálne systémy, vykazujú však významné nevýhody ako zlú lokálnu toleranciu, variabilitu poskytovaných dávok a neľahké prispôsobovanie dávok. Nazálna cesta umožňuje aplikáciu účinnej látky so systćmovým zameraním s odstránením fenoménu prvého priechodu pečeňou, zároveň množňujúcu ľahkúadaptáciu podávaných dávok jednoduchým modiñkovaním počtu rozprašovaní.0004 Je zvlášť zaujimave spojiť v jednej formulácii 17-B-estradiol a progestagén ztýchto dôvodov prídavok progestagénu je nevyhnutný u žien, ktoré neboli hysterektomizované, aby sa zabránilo proliferatívnym efektom estradiolu na endometrium a takto sa zrnenšilo riziko hyperplázie a karcinómu endometria. Spojenie v jednej formulácii zaisťuje účinné užívanieprogestagénu, a tak zaručuje správne dodržiavanie režimu, a teda aj efektivitu liečby.0005 Doterajší stav techniky je ilustrovaný najmä patentom EP 0 349 091, ktorý opisuje pre ženy určenú formuláciu na nosnú aplikáciu sexuálnych hormónov ako l 7-B-estradiolu alebo progesterónu a obsahujúcu cyklodextrín, alebo patentom EP 0 689 442, ktorý opisuje nazálnu kompozíciu obsahujúcu progestagén a cyklodextrín. Avšak tieto patenty opisujú všeobecne nazálne formulácíe obsahujúce sexuálne hormóny a cyklodextrín bez akéhokoľvek údaja o0006 Vtýchto formuláciách cyklodextrín umožňuje komplexáciu honnónov ichsolubilizáciou vo vodnom prostredí za účelom získania číreho roztoku použiteľnéhona aplikáciu nazálnou cestou. Tieto roztoky musia byť stabilné a pri aplikácii nazálnou cestoumusia umožniť uvoľňovanie dostatočného množstva hormónov pre terapeutickú účinnosť.0007 Problémom na vyriešenie je teda vytvorenie nazálnej fonnulácie na aplikáciu estradiolu anoretisterónu obsahujúcej cyklodextrín, v ktorej množstvo cyklodextrínu umožňuje komplexáciu oboch hormónov na získanie stabilného roztoku, kompatíbilného s fyziológiou nosa, umožňuje dobrú absorpciu hormónov cez nosnú sliznicu a dostatočnúbiodostupnosť hormónov vedúcu k požadovanému terapeutíckému efektu.0008 Ukázalo sa však, že vytvorenie nazálnej formulácie obsahujúcej súčasne l 7-l-estradíol, progestagén a cyklodextrín, ktorá by umožňovala vyhovieť terapeutickým kritériám, by bolo obzvlášť zložité. i0009 V týchto nazálnych formuláciách je totiž možná absorpcia sexuálnych hormónov ceznosnú sliznicu len vtedy, ak sú hormóny vopred rozpustené vo vodnom roztoku na aplikáciu.Na druhej strane je vtýchto roztokoch nevyhnutné, aby sa hormóny nielen vyskytovalí vmnožstvách nevyhnutných na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku, ale v takých, aby dekomplexácia v okamihu príechodu nosnou sliznicou bola čo najúplnejšia, abynedochádzalo k absorpcii veľkých množstiev komplexovaných produktov bez terapeutického0010 Konečne je v týchto formuláciách taktiež žiaduce, aby množstvo cyklodextrínu bolo čo najmenšie, aby nevznikali sekundárne efekty vplyvom tohto excipientu.0011 Tieto hormóny sú však málo rozpustné vo vodnom prostredí a použitie komplexotvomých činidiel ako cyklodextrínov umožňuje ich solubilizáciu. Avšak vnazálnych formuláciách obsahujúcich dva sexuálne hormóny ako 17-3-estradiol a progestagén sa ukázalo, že tvorba komplexov nie je prostým súčtom množstiev komplexotvorných činidiel pre každú z dvoch komplexovaných účinných látok. Prekvapivosa ukázalo, že rovnováha sa dosahuje pre nižšie množstvá komplexotvomého činidla.0012 Na druhej strane pridanie vyššieho množstva komplexotvomého činidla vzhľadom na minimálne množstvo nevyhnutné na získanie fyzikálne stabilného roztoku komplexovaných produktov vedie kúbytku biodostupnosti oboch účinných látok a tak kuzvyšovaniu dávok účinných zložiek na dosialmutie požadovaného terapeutického účinku. Jevšak nevyhnutné znížiť množstvo účinných látok striktne potrebné nadosiahnutie požadovanej aktivity.0013 Vyššie citované dokumenty doterajšieho stavu techniky vžiadnom prípade neumožňovali predvídať a riešiť tieto problémy.0014 Presnejšie povedané, týka sa predložený vynález farmaceutickej kompozície vo forme vodného roztoku pre nosnú aplikáciu l 7-B-estradiolu vprípadne hydratovanej forme a noretísterónu alebo acetátu noretisterónu, obsahujúcej parciálne metylovaný cyklodextrín,charakterizovanej tým, že obsahuje- množstvo noretisterónu alebo acetátu noretisterónu v rozmedzí medzi 3,5 mg a 4,5 mg na ml roztoku,- a množstvo parciálne metylovaného cyklodextrínu v rozmedzí medzi 60 mg a 70 mg na0015 Prednostne kompozícia podľa vynálezu obsahuje parciálne metylovaný cyklodextrín, a to náhodným spôsobom, ktorého priemerný stupeň substitúcie metylovými skupinami je blízky 1,7, uvádzaný ďalej pod pomenovanírn RAMEB.0016 V kompozícii podľa vynálezu sa estradiol nachádza prednostne vo forme hemihydrátu. 0017 V kompozícii podľa vynálezu je progestagénom prednostne noretisterón.0018 Podľa vynálezu je pH vodného roztoku prednostne fyziologickć pH, získané prídavkom chloridu sodného umožňujúcim udržiavať izotonicitu roztoku a prípadne upraviťna pH 6 pre napodobenie pH v nose.0019 Preferovanou kompozíciou podľa vynálezu je vodný roztok pre nazálnu aplikáciu 17-3-estradiolu a noretisterónu (NET), obsahujúci RAMEB, charakterizovaný tým, že obsahuje- 2,5 mg hemihydrátu estradiolu na ml roztoku,- 3,93 mg NET na ml roztoku,- 65 mg RAMEB na ml roztoku.0020 Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa aplikuje pomocou zariadenia umožňujúceho podávanie nazálnou cestou, vydávajúceho pri každom rozprášení potrebne množstvo účinných zložiek umožňujúce dosiahnuť žiadaný terapeutický efekt. Tento nazálny roztok je prednostne adjustovaný do nádobky vybavenej dávkovacou pumpičkou umožňujúcou získavať rozprášenie po 70 l. Táto dávkovacia pumpička vydáva pri každom rozprášení množstvo nazálneho roztoku podľa vynálezu obsahujúce na 70 l účinnej zložkyPríklad farmaceutickej kompozícia podľa xxnálezu0021 Zloženie nazálneho vodného roztoku podľa vynálezu na 1 mlpH tohto roztoku sa rovná 6.0022 Táto kompozícia bola klinicky testovaná na stanovenie plazmatických koncentrácii estradiolu a noretisterónu v porovnaní s roztokom obsahujúcím 75 mg RAMEB (7,5 ) prerovnaké množstvá aktívnych zložiek.0023 Nižšie uvedená krivka ukazuje vplyv koncentrácie RAMEB na kinetiku estradiolu

MPK / Značky

MPK: A61K 31/565, A61K 9/08, A61K 31/57

Značky: noretisterónu, aplikáciu, estradiolu, farmaceutická, nazálnou, cestou, kompozícia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-e1903-farmaceuticka-kompozicia-na-aplikaciu-estradiolu-a-noretisteronu-nazalnou-cestou.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia na aplikáciu estradiolu a noretisterónu nazálnou cestou</a>

Podobne patenty