Stabilné prostriedky amorfných solí perindoprilu, spôsob ich prípravy, najmä priemyselnej výroby, a ich použitie pri liečbe hypertenzie

Číslo patentu: E 18218

Dátum: 08.11.2006

Autori: Ručman Rudolf, Zupet Pavel

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález patrí do oblasti farmaceutickej chémie a týka sastabilného prostriedku amorfnej sodnej soli perindoprilu vzorca I H 3 C0002 Sodná soľ perindoprilu je veľmi účinným vazodilatátorom a antihypertenznou látkou. Kvôli jej velkej farmaceutickej závažnosti existoval dopyt po novom, najmä priemyselne využitelnom spôsobe prípravy stabilného0003 V známych prostriedkoch je aktívna zložka perindopril erbumínprítomná v rôznych polymorfných formách zlúčeniny vzorca Il H 3 çooH0004 Prostriedok s perindopril erbuminom v oi-polymorfnej forme je opisaný vo W 0 01/87835 A 1 (Servier). Perindopril erbumín v B-polymorfnej forme sapoužíva pri formulovaní farmaceutickej formy podľa W 0 01/87836 A 1 (Adir Co).0005 Perindopril erbumín v y-polymorfnej forme opísaný v US 2003/0158121 A 1 a vo W 0 01/83439 A 1 (Adir Co) je menej vhodný pre farmaceutické prostriedky kvôli spôsobu prípravy tejto zlúčeniny - kryštalizácia pomocou chloroformu, čo je rozpúšťadlo, ktoré ani v stopových množstvách nie je prípustné vo farmaceutických prostriedkoch. Žiadny z uvedených spôsobov neopisuje špeciálne prísady na zvýšenie stability farmaceutických prípravkov. Avšak W 0 03/075842 A 2 (TEVA) opisuje stabilné prostriedky obsahujúce inhibítory ACE, najmä moexipril s pridavkom hydrogénuhličitanu sodného.0006 K rozkladu ACE inhibítorov môže dochádzať niekoľkými spôsobmi- hydrolýzou esterovej skupiny, najmä v bočnom reťazci,- elimináciou vody a vnútornou cyklizáciou, kde sa tvoria diketopiperaziny0007 Z patentovej literatúry je známych niekoľko spôsobov, ktoré sa zaoberajú stabilnejšími prostriedkami, ktoré by mali bránit týmto rozkladovým reakciám, napr. US 4,743,450.0008 US 5,573,780 a US 5,690,962 opisujú stabilné prostriedky enalaprilu a spôsob ich prípravy. Sl 9111842 A a US 5,350,582 opisujú stabilné prostriedky enalaprilu s pridavkom stechiometrického množstva rôznych prísad, výhodne uhličitanov alkalických kovov, ktoré sa pridávajú v pevnej forme.0009 Uhličitan horečnatý ako prostriedok na stabilizáciu chinaprilovýchprípravkov je opísaný v US 4,473,450.0010 V DE 10 2004 019 845 A 1 je opísaná výroba prípravku s perindopril erbumínom, pričom tento prípravok obsahuje kryštalizovanú or-formu perindopril erbumínu zmiešanú s cieľom stabilizácie v pevnom stave s hydrogenuhličitanom sodným. V tomto prípade nie je účinok stabilizácie bezchybný, pretože je zjavný len v mieste kontaktu uvedených dvoch pevných povrchov. Okrem toho je použitá kryštalická o-forma nárokovaná v iných patentových dokumentoch, napr. WO 01/87835.0011 W 0 03/061 A 1 (Servier) opisuje farmaceutické prípravky obsahujúceperindopril na perorálnu aplikáciu, ktoré sa rozpúšťajú už v ústnej dutine a obsahujú prísady, ako sú StarIac®, stearylfumarát sodný a koloidný oxid kremičitý. Údaje o stabilite nie sú poskytnuté, ale vzhľadom na spôsob aplikácie a krátku resorpciu je stabilita dôležitá len počas prípravy.0012 Jednoduchý farmaceutický prostriedok bez špeciálnych prísad na zvýšenie stability je opisaný vo W 0 2004/046172 (PCT/GB 2003/004981) a GB 2,395, 195 A (CipIa), do ktorého sa pridáva hydrát perindopril erbumínu.0013 Sodná soľ perindoprilu je opísaná v EP 0049658 a US 6,696,481, kde je opísané, že uvedená sodná soľ nie je vhodná na farmaceutické použitie a tiež, že nie je vhodná na manipuláciu, pretože pri kontakte s atmosférou jeokamžite prevedená na olej a rýchlo sa rozkladá.0014 W 0 2005/068490 (Lek) opisuje inklúzne komplexy perindopril0015 WO 2005/094793 (Krka) opisuje prípravu pevnej farmaceutickej formy,v ktorej je perindopril erbumín v suchej forme zmiešaný s ostatnými pevnými0016 Stabilný prostriedok sodnej soli perindoprilu v amorfnej forme sa podľa tohto vynálezu pripravuje tak, že sa perindopril erbumín rozpustí vo vode alebo v zmesi alkohol/voda v akomkoľvek pomere. K tomuto roztoku sa pridá vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného, a to v pomere 1 mol na 1 mol perindopril erbumínu a vzniknutá zmes sa mieša. Potom sa pridá pomocou sprejovania k homogénnej zmesi inertných zložiek, za účelom prípravy granulátu, ktorý sa vysuší v prúde teplého vzduchu s teplotou vyššou ako 40 °C, pridajú sa látky nauľahčenie tabletovania a celá zmes sa homogenizuje a vytvorí sa z nej granulát.0017 Ako zložky na prípravu granulátu sa používajú štandardné inertné látky, ako sú napr. mikrokryštalická celulóza, bezvodá Iaktóza alebo jej monohydrát a kukuričný škrob. Hydrofóbnejšie látky, ako sú stearát horečnatý a mastenec, ktoré uľahčujú tabletovanie, sa pridávajú najvýhodnejšie v druhej0018 Ak sa tablety obsahujúce perindopril erbumín ponechajú stáť, najmä pri vyšších teplotách a zvýšenej vlhkosti vzduchu, môže vzniknúť niekoľko produktov rozkladu, z ktorých dva sú dôležité diketopiperazín (skr. DKP alebo nečistota F podľa liekopisu), čo je chemicky etyl (2 S)-2-(3 S,5 aS,9 aS,10 aS)-3 metyl-1,4-dioxodekahydropyrazino 1,2 aindoI-2(1 H)yl-pentanoát, a produkt hydrolýzy (nečistota B), čo je chemicky (2 S,3 aS,7 aS)-1-(2 S)-2-(1 S)-1 karboxybutyIaminopropanoyloktahydro-1 H-indol-2-karboxylová kyselina. Tercbutylamín je v molekule perindopril erbumínu viazaný len slabo. Kvôli jeho veľmi nízkej teplote varu (približne 44 °C) je terc-butylamín pomaly uvoľňovaný z molekuly, čo urýchľuje tvorbu nečistoty F. Prekvapivo, v prípade sodnej soli perindoprilu podľa predmetného vynálezu je väzba medzi sodíkom a perindoprilom oveľa silnejšia, a preto je tento rozklad inhibovaný.0019 Po vysušení pri zvýšenej teplote (nad 40 °C) je získaná sodná sol v amorfnej forme prekvapivo stabilná a je tiež vhodná pre akýkoľvek0020 Prekvapivo, hmota po vysušení a po dokončenej homogenizácii a v tabletách neobsahuje sodnú soľ perindoprilu v akejkoľvek známej alebo0021 Vynález je ilustrovaný nasledujúcim príkladom, ktorý žiadnym spôsobom nepredstavuje obmedzenie jeho rozsahu.0022 Zloženie pre 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 4 mg sodnej soliperindoprilu perindopril erbumín 4,0 g Iaktóza, bezvodá 60,0 g mikrokryštalická celulóza 18,0 g kukuričný škrob 5,0 g

MPK / Značky

MPK: A61K 9/16, C07D 209/42, A61K 9/20, A61P 9/12, A61K 9/19, A61K 38/55, A61K 31/401

Značky: perindoprilu, najmä, amorfných, liečbe, spôsob, priemyselnej, přípravy, výroby, hypertenzie, použitie, solí, stabilné, prostriedky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-e18218-stabilne-prostriedky-amorfnych-soli-perindoprilu-sposob-ich-pripravy-najma-priemyselnej-vyroby-a-ich-pouzitie-pri-liecbe-hypertenzie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilné prostriedky amorfných solí perindoprilu, spôsob ich prípravy, najmä priemyselnej výroby, a ich použitie pri liečbe hypertenzie</a>

Podobne patenty