Nový spôsob syntézy ivabradínu a jeho adičných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Nový spôsob syntézy ivabradínu a jeho adičných solí sfarmaceuticky prijateľnou0001 Predložený vynález sa týka spôsobu syntézy ivabradínu vzorca (l)s farmaceutický prijateľnou kyselinou a ich hydrátov.0002 lvabradín, rovnako ako jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou. a najmä jeho hydrochlorid, majú veľmi zaujímavé farmakologické a terapeutické vlastnosti, najmä bradykardizujúce vlastnosti, vďaka ktorým sú tieto zlúčeniny použiteľné na liečenie alebo prevenciu rôznych klinických situácií ischémie myokardu, ako je angina pectoris, infarkt myokardu a súvisiace poruchy rytmu, ako aj rôznych patológií zahmujúcich poruchy rytmu.0003 Príprava a terapeutické použitie ivabradínu a jeho adičných solí sfarmaceuticky prijateľnou kyselinou, a najmä jeho hydrochloridu, boli opísané veurópskom patcnte EP 0 534 859. Bohužiaľ spôsob syntézy ivabradínu opísaný v tomto patente vedie k očakávanćmu0004 Iný spôsob syntézy ivabradínu, založený na reakcii reduktívnej aminácie, bol opísaný veurópskom patente EP 1 589 005.0005 Reduktívna aminácia je prednostné cesta na prípravu amínov. Do tej miery, že nevyžaduje izoláciu intermediáme vznikajúceho imínu, je táto kondenzačné reakcia medzi aldehydom a amínom v prítomnosti redukujúceho činidla široko využívaná pri synlćze molckúl.o ktoré je záujem v oblasti farmaceutickej alebo agrochemickć, ako aj v oblasti materiálov.0006 Klasické experimentálne postupy na uskutočnenie reduktívnej aminácie súo buď použitie stechiometrického množstva donorov hydridov ako sú borohydridy(NaBHą, NaBHsCN alebo NaBH(OAc)3),o alebo katalytická hydrogenácia. 0007 Používanie donorov hydridov generuje značné odpady a činidlá samé o sebe sú toxické.0008 V prípade katalytickej hydrogenácie je redukčným činidlom molekulárny vodík, čo predstavuje určitú ekologickú výhodu. Syntéza opísaná v patente EP l 589 005 sleduje túto0009 Patent EP 1 589 005 tak opisuje syntézu hydrochloridu ivabradínu vychádzajúcu zoktorá sa podrobí reakcii katalytíckej hydrogenácie v prítomnosti vodíka a katalyzátora na bázepaládia za vzniku zlúčeniny vzorca (lll)ktorá, bez toho aby sa izolovala, sa v prítomnosti vodíka a katalyzátora na báze paládia necháreagovat so zlúčeninou vzorca (IV)čím sa získa ivabradín vzorca (l) vo forme hydrochloridu.0010 Nevýhodou pri tomto spôsobe syntézy je použitie katalyzátora na báze paládia.0011 Paládium, rovnako ako ródium, ruténium alebo írídium, teda kovy taktiež používané na katalýzu reakcií reduktívnej aminácie, je vzácny kov, ktorého význam je limitovanýobmedzenou disponibilitou a následkom toho zvýšenou cenou, ako aj toxicitou.5 0012 Európsky patent EP 2 202 225 opisuje spôsob syntézy ivabradínu cestou reduktívnejaminácie medzi zlúčeninou vzorca (VII)10 načo sa uskutoční rozštiepenie získanej zlúčeniny za vzniku ivabradínu.0013 Predložená prihláška opisuje syntetickú cestu na získanie ivabradínu, ktorá umožňujevynechať použitie borohydridu alebo vzácneho kovu.0014 Predložený vynález sa týka spôsobu syntćzy ivabradínu vzorca (l)charakterizovaného tým, že sa zlúčenina vzorca (V)podrobí reduktivnej aminácii so zlúčeninou vzorca (Vl)ocH,(EH, (VD HN ocn, 5 v prítomnosti trietylamínu a kyseliny mravčej,za neprítomnosti rozpúšťadla alebo v alkoholickom rozpúšťadle. 0015 Použitie kyseliny mravčej ako redukčného činidla (Leuckarhwallachova reakcia)vyžaduje mnohokrát veľmi vysoké reakčné teploty, ktoré môžu dosahovať 180 °C, a často jezaznamenávaná sekundárna tvorba derivátov N-formylového typu.10 0016 Množstvo kyseliny mravčej zúčastnené v reakcii reduktívnej aminácie zlúčeniny (V) so zlúčeninou vzorca (Vl) je vyššie než l ekvivalent na ekvivalent aldehydu, výhodne medzi 2 a50 ekvivalentmi na ekvivalent aldehydu.0017 Množstvo trietylamínu zúčastneného v reakcii reduktívnej aminácie zlúčeniny (V) so zlúčeninou vzorca (Vl) je vyššie než l ekvivalent na ekvivalent aldehydu, výhodne medzi 2 a15 50 ekvivalentmi na ekvivalent aldehydu.0018 Teplota pri reakcii reduktívnej aminácie medzi zlúčeninou (V) a zlúčeninou vzorca (Vl)je výhodne medzi 15 a 100 °C, ešte výhodnejšie medzi 30 a 100 °C.0019 Medzi alkoholickými rozpúšťadlami, ktoré môžu byt prípadne použite pri uskutočňovaní reakcie reduktívnej aminácie zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (Vl), je20 možné uviesť, avšak nie ako obmedzenie, etanol, izopropanol alebo tritluóretanol. 0020 Nižšie uvedený príklad vynález ilustruje.0021 Čistiace operácie stĺpcovou chromatografiou sa uskutočňujú na silikagčli 70-230 mesh.

MPK / Značky

MPK: C07D 223/16

Značky: ivabradínu, spôsob, adičných, prijateľnou, nový, farmaceutický, kyselinou, syntézy, solí

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-e17176-novy-sposob-syntezy-ivabradinu-a-jeho-adicnych-soli-s-farmaceuticky-prijatelnou-kyselinou.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nový spôsob syntézy ivabradínu a jeho adičných solí s farmaceuticky prijateľnou kyselinou</a>

Podobne patenty