Dezintegrovateľné prípravky uhličitanu lantanitého

Číslo patentu: E 15144

Dátum: 21.01.2010

Autori: Works Andrea Blum, Noe Okey, Twist John

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka stabilných dezintegrovatelných prípravkov uhličitanu Iantanitého, ktoré uľahčujú liečenie pacientov s hyperfosfatémiou pomocou farmaceutických perorálnych tuhých dávkových foriem, ako sú napriklad tablety. kapsuly, granuly, prášky a tobolky, a použitia takýchto dávkových foriem.0002 Hyperfosfatémia nastáva vtedy, ked sa v krvi ukladajú vysoké hladiny anorganického fosfátu. Tento stav prevláda u pacientov s ťažkou dysfunkciou obličiek vrátane chronickej renálnej insuñciencie a konečného štádia ochorenia obličiek. Podobne ako Vápnik, aj fosfát sa nachádza v kostiach a zuboch a k absorpcii efektlvne dochádza pri konzistentnom prijme vitamlnu D. Za normálnych podmienok sú fosfáty vylučované obličkami. Avšak u pacientov s hyperfosfatémiou obličky nie sú schopné odstraňovať fosfát a dialýza sa pri odstraňovaní fosfátov ukázala ako neúčinná.0003 Pacienti s hyperfosfatémiou často nevykazujú žiadne priznaky. Môže však dôjst k progresívnej slabosti kosti, ktorá vedie k bolesti a zvýšenej náchylnosti kostl na zlomeniny a prasknutia. Fosfáty, ktoré kryštalizujú v stenách ciev a v srdci, môžu sposobit arteriosklerózu a viesť k mŕtviciam, infarktom a obmedzeniu krvného obehu. Pokial sa tieto fosfátové kryštály tvoria V koži, môže tiež dôjst k citlivosti kože.0004 0 uhličitane lantanitom je známe, že viaže fosfáty a použlva sa preto na zníženie hladiny fosfátov u pacientov s hyperfosfatémiou, najma u pacientov s hyperfosfatémiou v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Znlženie fosfátu a fosforečnanu vápenatého v sére sa dosahuje prostrednictvom inhiblcie absorpcie fosfátu pomocou uhličitanu Iantanitého tak, že sa tvoria nerozpustné komplexy fosforečnanu Iantanitého. V poslednej dobe tiež bola snaha rozšlrit označené použitie fosfátového spojiva tak, aby zahmovalo liečbu hyperfosfatémie u pacientov s chronickým ochorenlm obličiek yo fáze 4. V októbri roku 2007 americký Poradný výbor pre Kardiovaskulárne a renálne liečivá amerického Uradu pre kontrolu potravin a liečiv odporučil rozšlrenie, ktoré by zahmovalo toto širšie použitie.0005 uhličitan Iantanitý je v súčasnej dobe dostupný od Shire USA Inc. v 500, 750 a 1 000 mg žuvaclch tabletách, uvádzaných na trh pod obchodným názvom Fosrenol®. Žuvacie tablety sú jedinou dávkovou formou, ktorá je pacientom k dispozicii. Po ponoreni do vody sa tieto tablety nerozpadnú. ale zostávajú vo forme veľkých granúl, a to aj po dobu niekoľkých hodin. Žuvacie tablety Fosrenol® sú dost veľké, s priemerom v rozmedzl 18 mm v pripade 500 mg tabliet a 22 mm u 1 000 mg tabliet, Žuvacie tablety často nie sú vhodné,pretože pre pacientov môže byt tažké ich požit a často majú neprljemnú chutí Okrem toho veľa pacientov, deti a staršl ludia, má často ťažkosti pn dôkladnom žuvani týchto tabliet, čo vedie k nedostatočnému terapeutickému dodaniu. Príjem fosfátu závisl od povrchovej plochy nerozpustných častlc uhličitanu Iantanitého. Povrchová plocha uhličitanu Iantanitého závisl od dôkladnosti pacientovho žuvania, čo vedie k rozsiahlej odlišnej účinnosti aktuálnej požitej dávky aktívneho uhličitanu lantanitého. Z tohto dôvodu sú často potrebné vyššie dávky Fosrenolu®, aby sa dosiahli účinné hladiny uhličitanu Iantanitého. 0006 US patent č. 5,968,976 opisuje farmaceutický prostriedok na liečbu hyperfosfatémie, zahrnujúci uhličitan Iantanitý všeobecného vzorca La 2(C 03)3-xH 2 O, kde x má hodnotu 3 až 6, v zmesi s farrnaceuticky prijateľným riediacim činidlom alebo nosičom, vo forme na podanie do gastrointestinálneho traktu. Opisuje sa tiež spôsob jeho prípravy, zahmujúci sušenie oktahydrátu uhličitanu lantanitého v peci, aby sa ziskal uhličitan lantanitý s 3 až 6 molmi vody. Patent neopisuje primerané prostriedky orálneho dodania uhličitanu lantanitého na účinné a vyhovujúce terapeutické dodanie.0007 US patent č. 7381,42 opisuje sposob liečby hyperfosfatémie formuláciou zahrnujúoou uhličitan Iantanitý všeobecného vzorca La 2(C 03)3 XH 20, kde x má hodnotu 0 až 10, a aspoň jeden monosacharidový alebo disacharidový stabilizátor na stabilizovanie uhličitanu Iantanitého pred dekarboxyláciou na hydroxyuhličitan Iantánu. Patent neopisuje primerané prostriedky orálneho dodania Iantánu uhličitanu na účinné a vyhovujúce terapeutické dodanie.0008 Patent USA č 7,465,465 opisuje žuvaciu Iantánovú formuláciu v tablete zahrnujúcej lantán a žuvacl excipient. Táto prihláška ďalej opisuje Iantánovú tabletovú formuláciu vyrobenú v procese miešania praškovej zlúčeniny lantánu a excipienta v mixéri za vzniku zmesi. Zmes sa potom bud lisuje do hrudkovitého materiálu,alebo kompaktuje valcovanlm do vláknitého materiálu. Zlisovaný/kompaktovaný materiál sa potom rozomelie na sypkú zmes a lisuje do tabliet. Tieto formulácie majú oplsané využitie na liečenie hyperfosfatémie. Táto reprezentácia súčasného stavu techniky nerieši nedostatky týchto žuvaclch tabliet tak, aby sa dosiahlo pre pacientov vyhovujúce terapeutické dodanie.0009 US patentové prihlášky č. 2004/0161474, 2006/0003018, 2006/0083791 a 200810226735 opisujú prípravky uhličitanu Iantanitého so špecitickou povrchovou plochou na zvýšenie schopnosti fosfátu viazať sa. Aplikácie neriešia vhodné dávkové formy na umožnenie pre pacientov vyhovujúceho terapeutického dodania. 0010 US patentová prihláška č. 200510208080 opisuje formuláciu uhličitanu lantanitého vo fonne sendvičových sušienok. Táto sušienka má dve alebo viac vrstiev, ktoré uľahčujú podanie lieku nepríjemne) chuti, teda uhličitanu Iantanitého. Táto prihláška však neopisuje spôsob zlepšenia viazania fosfátu uhličitanuIantanitého. 0011 Súčasný stav techniky voblasti farmaceutických dávkových foriem uhličitanu lantanitého nie je-2 dostatočný. Značná velkosť žuvaclch tabliet spolu s ich nepríjemnou chuťou vedie k nevyhovujúcernu a neadekvátnemu terapeutickému dodaniu pre pacientov.0012 Stále existuje potreba nových farmaceutických dávkových foriem uhličitanu Iantanitého. Predložený vynález preto opisuje prípravu uhličitanu lantanitého vo forme koprecipitátu, ktorý sa rýchlo rozpadá, ked sa ponori do vody, čo umožňuje vyvinutie množstva orálnych tuhých a kvapalných dávkových foriem lieku. 0013 Okrem toho tento vynález poskytuje dávkovú formu, ktorá je bioekvivalentná k 500, 750 a 1 000 mg dávkam Fosrenoíu®, za využitia nižšej davky elementárneho lantánu.0014 Dávkové formy opísané v tomto texte sú pomerne stabilné voči absorpcii a strate vlhkosti. Konečný obsah vlhkosti je kontrolovaný použitou preparatívnou metódou a sušenie na špeciñckú hladinu nie je nutné. 0015 V súlade s cieľmi tohto vynálezu prihlasovatelia vyvinuli spôsob výroby perorálnych dávkových foriem uhličitanu lantanitého pomocou koprecipitácie na vzduchu sušeného hydrátu uhličitanu íantanitého. Pri zlisovanl do formy tabliet tento koprecipitát rýchlo dezintegruje vo vode, čím umožňuje vytvorenie množstva perorálnych dávkových liekových foriem. Tieto dávkové formy okrem iného zahrnujú oráíne roztoky. eíixlry,tablety, kapsuly. tobolky, granuly a suché prášky.0016 V súlade s ďalším uskutočnením predloženého vynálezu môžu byt vkoprecipitáte obsahujúcom uhlićitan Iantanitý použité dezintegračné činidíá ako aditívum.0017 Predloženým vynálezom je perorálna dávková fonna uhličitanu Iantaniteho pripravená sušením hydratu uhličitanu lantaniteho na vzduchu a následnou koprecipitáciou tohto materiálu s excipientom. Ako je uvedené v tomto dokumente koprecipitáoioď je proces rýchleho odstránenia vody zo zmesi tak, že zostávajúci materiál sa namiesto kryštalizácie vyzráža. Koprecipitáciu možno uskutočniť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky vrátane Iyofolizácie a sušenia rozprašovaním, a to v prítomnosti sacharidu. pentahydroxy alebo hexahydroxyalkoholu vrátane manitolu alebo laktózy. Dostupných je tiež mnoho koprecipitačných techník vrátane Iyofolizácie a susenia rozprašovanlm, ktoré sú opisane v tomto texte ako neobmedzujúce príklady. Výsledkom tohto procesu koprecipitácie je materiál s malou veľkosťou častíc. ktorý je pomerne stabilný voči absorpcii a strate vlhkosti, ktorý si zachováva schopnost viazať fosfor a rýchlo a úplne sa rozpadá, ked saponori do vody. 0018 Uhíičitan Iantanitý (La 2(COa)3 použitý v predloženom vynáleze je v hydratovanej forme (La 2(C 03)3 xH 2 O) a obsahuje štyri až pätnásť molov vody (kde x 4 až 15). Hydrát uhličitanu lantanitého vysušený na vzduchu použitý ako syntetický východiskový materiál može byt pripravený niektorým zo spôsobov oplsaných v US patente č. 5,968,976, ale možno použiť aj iné spôsoby známe v danej oblasti techniky.0019 Množstvo elementárneho lantánu použité vo formulácii sa pohybuje v rozmedzl 100 až 1 000 mg. Vo výhodných uskutočneniach množstvá použitého elementárneho lantánu zahrnujú 250 až 700 mg . Nižšie dávky použitého elementárneho uhličitanu Iantanitého sú tiež možne pri zachovaní bioekvivalencie vyšších dávok komerčne dostupných 500, 750 a 1 000 mg žuvaclch tabliet Fosrenol®. Aj ked možno použit akékoľvek komplexy alebo soli eíementámeho lantánu vrátane uhličitanu lantanitého a hydroxyuhličitanu lantánu sa môžu použit, všetky rozsahy dávkovanie sú na základe množstva elementárneho Iantánu.0020 Tabletovacl excipient sa pred koprecipitáciou zmieša s vyššie oplsaným hydrátom uhličitanu lantanitého. Vhodné tabletovacie excipienty okrem iného zahrnujú sacharidy a pentahydroxy alebo hexahydroxyalkoholy. Vjednom uskutočnení je tabletovacím excipientom manitoí. Ako derivát cukru a osmotické diuretické činidlo je excipient manitol známy tým, že po Iyofilizácii je hygroskopický. V ďalšom uskutočnení vynáíezu je ako tabletovací excipient použitá laktóza. Ďalšie uskutočnenia tohto vynálezu zahrnujú použitie dalších farmaceutických tabletovacich činidiel, ktoré sú odborníkom v danej oblasti techniky známe, ako sú napríklad tie, ktoré sú opísané v Príručke farmaceutických excipientov (The Handbook of Pharmaceutical Excipients).0021 V dalsom uskutočnení tohto vynálezu sa do zmesi hydrátu uhličitanu lantanitého a excipienta pred koprecipitáciou pridá tiež dezintegračne činidlo. Dezintegračné činidlá sú odborníkom v danej oblasti techniky dobre známe. Vjednom uskutočnení je dezintegračným činidíom koloidný oxid kremičitý a oxid kremičitý. Tieto dezinte račné činidlá sú vysoko efektívne v tom, že umožňujú efektívnu dezintegráciu Iyoñlizovanej dávkovej formy. alšie uskutočnenia tohto vynálezu okrem iného zahrnujú použitie dezintegračných ćinidlel. ako sú napríklad zmesi manitoIu/sorbitolu, kremičitanu vápenatého. zmesi sodného glykoíátu škrobu a sodného karboxymetylškrobu, koloidný Sĺoz. kospracovaný excipientný systém, ktorý umožňuje rýchlu dezintegráciu,ako je napríklad v súčasnej dobe na trhu dostupný Pharmaburst od SPI Polyols Inc., siliciñkovaná mikrokryštalická celulóza, ako je napríklad v súčasnej dobe na trhu dostupný Avicel® od FMC Corporation. zmes sodného glykoíátu škrobu a sodného karboxymetylškrobu, ako je napríklad v súčasnej dobe na trhu dostupný Explotab® od J. Rettenmeier 8. Söhne, sodná soľ kroskarmelózy, ako je napríklad v súčasnej dobe vyrábaný Ac-DI-Sol® spoločnosťou Seppic a iónomeničová živica, ako je napríklad v súčasnej dobe vyrábaný Amberíitem spoločnosťou Rohm a Haas.0022 Ako dezintegračné činidlo sa výhodne používa koloidný oxid kremičitý a oxid kremičitý, v súčasnosti dostupny na trhu napríklad Rx-ClPIENTS® FM-1000 od spoločnosti Huber ako. Materiál od spoločnosti Huber.3 obsahuje CaSi 04 plus menšie množstvo CaSO 4 a predáva sa na použitie v rýchlo dispergujúcich perorálnych dávkových formuláciách.0023 Množstvo tabletovacieho excipientu použitého vo formulácii sa pohybuje v rozmedzl okolo 100 až okolo 1 000 mg. Vo výhodných uskutočneniach sa množstvo použitého tabletovacieho excipienta pohybuje v rozmedzí okolo 100 až okolo 750 mg. Prijateľné sú rôzne pomery hydrátu uhličitanu Iantanitého a tabletovacieho excipientu. Môžu to byt pomery v rozmedzl okolo 0,1 až okolo 10. Vo výhodnom uskutočnení sa používa pomer hydràtu uhličitanu lantanitého a tabletovacieho excipienta 1 1.0024 Množstvo dezintegračného činidla použitého vo formulácii sa pohybuje v rozmedzl 0 až 25 vzhľadom na hmotnost uhličitanu Iantanitého. Vo výhodných uskutočneniach množstvá použitého dezintegračného činidla môžu byt 0 až 15 vzhľadom na hmotnost uhličitanu Iantanitého. Prijateľné sú rozne pomery hydrátu uhličitanu lantanitého, tabletovacieho excipienta a dezintegračného činidla. Vo všeobecnosti platí, že tieto pomery sú v rozmedzl okolo 1 až 75 1 až 75 0 až 34 . Výhodne sú v rozmedzl okolo 25 až 75 25 až 75 2 až 25. V najvýhodnejšlm uskutočnení je pomer hydrátu uhličitanu Iantanitého, excipienta a dezintegračného činidla okolo 50 50 10.0025 Zmes hydrátu uhličitanu Iantanitého a excipienta alebo zmes hydrátu uhličitanu Iantanitého, excipienta a dezintegračného činidla sa potom podrobuje koprecipítácii, napríklad Iyoñlizáciou alebo pomocou sušenia rozprašovaním. Pri koprecipítácii zmesi hydrát uhličitanu Iantanitého sa odstráni prebytočná voda, čo umožňuje vytvorenie koprecipitátu uhličitanu Iantanitého. Tento koprecipitát uhličitanu Iantanitého pravdepodobne obsahuje určité reprodukovateľné, aj ked nie je presne stanovené, množstvo vody. a to bud vo forme hydratovaného uhličitanu Iantanitého, alebo v inej forme. Okrem toho je tento komplex pomerne stabilný, keď je volne nechaný na vzduchu a neabsorbuje výrazné množstvá ďalšej vlhkosti.0026 Koprecipitát uhličitanu lantaniteho môže byt dalej Iisovaný do vhodných dávkových foriem, voliteľne s pridaním excipientov, ako sú napríklad dezlntegračné činidlá, glídanty a lubrikanty. Tieto formy okrem iného zahrnujú tablety, kapsule a tobolky. Vo výhodnom uskutočnení koprecipitàt zlisovaný do tabliet môže byt ľahko žuvateľný. prehltateľný vcelku alebo ľahko dlspergovateľný vo vode alebo džúse a potom požitý. 0027 Veľkosť a tvar tuhej perorálnej dávkovej formy nie je rozhodujúca, pretože vlastnosť rýchlej a úplnej dezintegrácie tejto formulácie umožňuje získat uhličitan lantanitý vo forme jemne dispergovaných častíc s väčšou povrchovou plochou než v doterajších formuláciách tohto liečiva. Preto sa môže použiť aj menšia dávka uhličitanu Iantanitého. V jednom uskutočnení sú tablety obsahujúce uhličitan lantanitý v priemere menšie ako 22 mm. Vo výhodnom uskutočnení sú tablety s rovnakým množstvom účinnej látky v priemere menšie ako 18 mm.0028 V súlade s týmto vynálezom sú všetky formulácie oplsané v tomto dokumente vhodné na liečbu pacientov s hyperfosfatémiou. Použitie opísaných formulácií sušeného hydrátu uhličitanu lantanitého umožňuje väzbu fosfátov porovnateInú alebo lepšiu než Fosrenol® a zároveň umožňuje orálne podávanie pacientovi v inej forme, než sú žuvacie tablety.0029 Lepšie a neočakávané vlastnosti týchto prípravkov s uhličitanom Iantanitým sa pripisujú schopnosti týchto nárokovaných prípravkov dezintegrovaľ a poskytovať uhličitan lantanitý s velkou povrchovou plochou v porovnaní s doterajšími hydrátmi uhličitanu lantanitého. Ďalej sú tu uvedené príklady na lepšie porozumenie vynálezu, ale žiadnym spôsobom neobmedzujúce jeho rozsah. Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález a jeho jedinečné vlastnosti. Tieto príklady nie sú určené na obmedzenie vynálezu žiadnym spôsobom.0030 Príklady 1 až 8. Všeobecný postup prípravy koprecipitátu Iyofolizáciou. Manitol (6,5 g) sa rozpustil v 200 ml delonizovanej vody v 600 ml Iyoñlizačnej banke. voliteľne sa pridalo dezintegračnú činidlo, ako je napríklad koloidný SÍO 2 (650 mg) a následne 6,5 g La 2(CO 3)3-8 Hz 0. Zmes sa miešala za súčasného rýchleho zmrazenia v kúpeli obsahujúcom suchý ľad/acetón (-78 °C). Potom sa umiestnila do vákua a lyotilizovala 2 až 3 dni až do získania častíc bez ľadu. Výsledná kyprá biela látka sa zozbierala.0031 Príklady 9 až 13. Všeobecný postup prípravy koprecipitátu pomocou sušenla rozprašovaním. Zmes oktahydrátu uhličitanu Iantanitého (13,4 g), manitolu (12.1 g) a FM-1000 (4,8 g) sa miešala v 500 ml delonizovanej vody v Ehrlenmeyerovej banke. Po niekoľkých minútach sa roztok preosial cez 250 M sito. Roztok sa miešal za súčasného sušenia v sušiči SD-Micro Spray Dryer (GEA Nlro lnc.). Použili sa nasledovné podmienky 150 °C vstupná teplota. 75 °C výstupnà teplota, rýchlost rozprašovania 2,5 kg/min., tok sušiaceho plynu 30 kg/h a tlak v dýze 1,5 bar. Výsledná kyprá biela látka sa zozbierala.12 Hydrát Ladcogh/Iaktózałzmes sodného glykolátu škrobu a sodneho 50 47 3 karbox me lškrobu0032 Príklady 14 až 17. Jednoduché hydráty uhličitanu lantanitého. Pripravili sa jednoduché hydráty uhlićitanu Iantanitého (Príklady 14 až 16) a analyzoval sa obsah vlhkosti podľa US patentu c. 5.968.976. Kúpili sa tiež tablety Fosrenol®, obsahujúce tetrahydrát a/alebo pentahydrát uhličitanu lantaniteho ako aktívna látka0033 Zisťovala sa dezintegràcia nepotiahnutých ziisovaných tabliet. Tabuľka 1 udáva dobu dezintegrácie u celých neporušených tabliet v deionizovanej vode. Doba dezintegrácie sa merala použitím postupu a zariadenia opisané fyzikálnym testom 701. Dezintegracia, Liekopis Spojených štátov, Zväzok 29. Merala sa dezintegrácia jednej tablety z každého príkladu.0034 Tabuľka l. Údaje o dezintegrácli kompozícii koprecipitátu a kompozícii doterajšieho stavu techniky DobaPríklad Kompozicia dezinte o rácie 1 I omizovan 1 z 1 9 (sušený Hydrát Laz(C 03)3/manitoI0035 Z Tabuľky 1 možno vidieť. že všetky Iyoñlizovane a rozprašovanim sušené komplexy 1 až 13 tohto vynálezu vykazovali významne zlepšenie oproti komplexom uhličitanu lantanitého doterajšieho stavu techniky podľa príkladov 14 až 17. Komplexy 1 až 13 boli v dezintegrácii neočakávane jednotné, s výnimkou komplexov 11 a 12. Avšak doba dezintegrácie kompozícii z Prlkladov 11 a 12 bola stále len zlomkom doby dezintegrácie kompozícii doterajšieho stavu techniky. Medzi týmito kompoziciami bol pozorovaný len veľmi malý rozdiel, hoci percentuálny podiel (hmotn./hmotn.) dezintegračného činidla sa pohyboval od kompozlcie bez pridaného dezintegračného ćinldla až na podiel 40 , vzhľadom na poóiatočnú hmotnost oktahydrátu uhlićitanu lantanitého (t. j. 87 , vzhľadom na hmotnost elementárneho lanlánu). Príprava komplexov lyofolizáciou vs pomocou sušenia rozprašovanlm mala tiež len malý účinok. Väčšina z týchto komplexov úplne dezintegrovala v priebehu 6 minút.

MPK / Značky

MPK: A61K 33/24, A61K 9/20, A61P 3/12, A61K 9/00

Značky: uhličitanu, dezintegrovateľné, lantanitého, přípravky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-e15144-dezintegrovatelne-pripravky-uhlicitanu-lantaniteho.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Dezintegrovateľné prípravky uhličitanu lantanitého</a>

Podobne patenty