Kalcium fosfátová cementová prášková zmes a spôsob jej prípravy

Číslo patentu: 288348

Dátum: 09.03.2016

Autor: Medvecký Ľubomír

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaná je kalcium fosfátová cementová prášková zmes a spôsob jej prípravy založený na reakcii tetrakalcium fosfátovej fázy s roztokom kyseliny ortofosforečnej zriedenej v organických rozpúšťadlách miesiteľných s vodou za vzniku kyslého nanokryštalického hydrogénfosforečnanu vápenatého, ktorý je homogénne rozložený v práškovej zmesi spolu s nezreagovanou tetrakalcium fosfátovou fázou.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka oblasti anorganickej a farmaceutickej technológie orientovanej na proces prípravy kalcium fosfátových cementov. Pripravené kalcium fosfátové cementy majú výrazne zníženú hodnotu pH počas ich tuhnutia, dostatočnú mechanickú pevnosť a rôzne časy tuhnutia.Z hľadiska maxilofaciálnej, regeneratívnej a rekonštrukčnej chirurgie, ale aj iných oblastí medicíny,v ktorých je potrebné implantovať do ľudského tela fyziologicky prijateľný materiál, ako aj korigovať a terapeuticky riešiť rôzne typy kostných defektov, sa výskum sústreďuje na prípravu materiálov s vysokou biokompatibilitou s ľudskými tkanivami. Medzi materiály spĺňajúce uvedenú charakteristiku a mąjúce aj ďalšie priaznivo pôsobiace vlastnosti na proces hojenia tvrdých tkanív, ako sú osteoindukcia, osteokondukcia, netoxickosť, patria progresívne materiály na báze kalcium fosfátov. V čistom stave sa pokladajú za veľmi krehký a málo húževnatý materiál, najmä v keramickej aplikácii avšak tento nedostatok vyvažuje schopnosť ľudského tela resorbovať a remodelovať kalcium fosfáty, najmä s nanokryštalickým až amorfným charakterom prakticky bez akýchkoľvek sekundárnych účinkov alebo lokálnych zápalových procesov po implantácii.Kalcium fosfátové cementy sú vysoko biokompatibilné s tvrdými tkanivami v dôsledku apatitickej štruktúry konečného produktu vznikajúceho počas procesu tuhnutia. Uvedený proces pozostáva zo série špecifických krokov, ako je rozpúšťanie, resp. hydrolýza vstupných zložiek cementovej zmesi, ich interakcia, precipitácia produktu, difúzia iónov, rekryštalizácia atď. Najčastejšie sa využíva základný princíp vzájomnej interakcie, ktorý je v podstate reakciou medzi zásaditou (tetrakalcium fosfát, (it-trikalcium fosfátu) a kyslou zložkou (monetitu, brushitu) cementovej zmesi. V menšej miere sa využíva priama hydrolýza vstupnej kalcium fosfátovej fázy najčastejšie tetrakalcium fosfátu, (x-trikalcium fosfátu, monetitu, brushitu, oktakalcium fosfátu a iné. Je známe, že problémom pri použití kalcium fosfátových biocementov je prudký prechod pH okolitého kvapalného média do zásaditej oblasti v dôsledku rýchlej hydrolýzy bázických zložiek cementov až nad hodnotu 11, pričom celú kinetiku procesu výrazne ovplyvňuje priemerná veľkosť častíc Cementových zložiek a ich následná transformácia na takmer neutrálne kalcium deflcitné formy hydroxyapatitu. Ako kvapaliny na tuhnutie sa používajú roztoky jednotlivých fosforečnanov (napr. hydrogénfosforečnan diamónny,hydrogénfosforečnan disodný, dihydrogénfosforečnan sodný, dihydrogénfosforečnan draselný) a ich zmesí,ako aj zriedené roztoky kyseliny ortofosforečnej, ktoré môžu byť modifikované prídavkom rôznych organických prísad ovplyvňujúcich vlastnosti cementovej pasty (najmä počiatočnú viskozitu) a proces tuhnutia.V patentoch GB 2246770 A, GB 2276372 A je uvedený spôsob prípravy tetrakalcium fosfátových rnateriálov, ktorý pozostáva z hydrolýzy tetrakalcium fosfátu vo vode, pričom sa vytvára tenká povrchová hydroXyapatitová vrstva hrúbky závislej od stupňa hydrolýzy. Na dosiahnutie dostatočnej mechanickej pevnosti boli použité koncentrované roztoky organických kyselín, napr. citrónovej, akrylovej polyakrylovej, filmárovej,ako aj ich zmesí s kyselinou ortofosforečnou. Príprava dvojfázového tetrakalcium fosfátového materiálu bola v patente US 5536575 doplnená o hydrolýzu tetrakalcium fosfátu vo vodnej pare a zloženie bolo modifikované prídavkom Al 2 O 3 alebo v patentoch US 5569490, US 5652016 aj ďalších anorganických zložiek (BaSOA,BaCO 3, SrSCO 4, SrCO 3, fluoridy vápnika, sodíka atď). Podľa patentu US 6325992 B 1 je na zabezpečenie dobrých vlastností tetrakalcium fosfátu a následne vytvorenej práškovej cementovej zmesi pridaním hydrogénfosforečnanu vápenatého (monetitu) nevyhnutné, aby pripravený tetrakalcium fosfát mal pomer Ca/P 2,0. Takéto zloženie podľa autorov zabezpečí, že pH počas tuhnutia cementov neprekročí hodnotu 10. Zároveň je nevyhnutné počas spracovania tetrakalcium fosfátu pracovať v bezvodých podmienkach, inak dochádza k výraznému zhoršeniu mechanických vlastností výsledného cementu vytvorením povrchovej vrstvy hydroxyapatitu. V patentoch US 20040003757 A 1, US 20040175320 A 1, US 20050274286 A 1, US 7169373 B 2 bol tetrakalcium fosfát upravovaný vložením do vodných roztokov fosforečnanov (alkalických kovov, amónnna soľ),zásaditých roztokov neobsahujúcich fosforečnany (NaOH) aj kyslých roztokov, kde výsledkom bolo pokrytie tetrakalcium fosfátových častíc whiskrami alebo jemnými časticami bázických nestechiometrických foriem kalcium fosfátov s pomerom Ca/P 1,33, pričom podľa autorov majú whiskre štruktúru zhodnú so štruktúrou tetrakalcium fosfátu bez prítomnosti hydroxyapatitu a neboli identifikované žiadne sekundárne fázy. Uvedený spôsob bol v patentoch WO 2005077320, US 20050279252 A 1, US 20050069479 A 1 doplnený o tepelné spracovanie upraveného tetrakalcium fosfátu s nanesenými bázickými časticami, ktoré ovplyvnilo časy tuhnutia cementovej pasty. V patente US 20050271740 A 1 boli pripravené injektovateľné cementové pasty zmiešaním kyslých kalcium fosfátov (hydrogénfosforečnan vápenatý, dihydrogénfosforečnan vápenatý) a ich zmesi s tetrakakalcium fosfátom alebo trikalcium fosfátom s vodnými roztokmi kyseliny ortofosforečnej a získané produkty boli následne spracovávané rôznymi metódami (tepelne, vákuovo, mikrovlnné atdĺ). Dvojstupňový proces prípravy cementovej kalcium fosfátovej pasty bol opísaný v patente US 2003078317,kde v prvom stupni došlo k interakcii medzi tetrakalcium fosfátovými časticami alebo trikalcium fosfátovýmičasticami s kyslými vodnými roztokmi a následne V druhom kroku k formovaniu cementovej pasty po zmiešaní so zásaditými vodnými roztokmi.Podstatou vynálezu je spôsob prípravy prekurzorovej zmesi kalcium fosfátových cementov, ktorý je zložený z práškových častíc tetrakalcium fosfátu a jemných amorfných až nanokryštalických častíc hydrogénfosforečnanu vápenatého (monetit). Prekurzorová zmes má vyvážené zloženie charakterizované konečným mólovým pomerom Ca/P zodpovedajúcim stechiometrickému hydroxyapatitu (1,68) alebo kalcium deficitným formám (1,5 - 1,68). Vstupný práškový tetrakalcium fosfát sa pripravuje pri teplote nad 1400 °C vysokoteplotnou reakciou homogénnej práškovej zmesi rôznych fosforečnanov vápenatých najlepšie hydrogénfosforečnanu vápenatého (CaHP 04), dihydrátu hydrogénfosforečnanu vápenatého (CaHPO 4.2 H 2 O), dihydrogénfosforečnanu vápenatého (Ca(H 2 PO 4)2), pyrofosforečnanu vápenatého (Ca 2 P 2 O 7), ako aj hydrogénfosforečnanu diamónneho NH 4)2 HPO 4) s uhličitanom vápenatým (CaCOg), oxidom vápenatým (CaO), hydroxidom vápenatým (Ca(OH)2) alebo inými vápenatými soľami, ktoré sa rozkladajú pri teplotách do 1000 °C. Mólový pomer Ca/P môže byť stechiometrický, teda rovný 2,0, alebo blízky stechiometrickému najlepšie v rozsahu 1,9 - 2,1. Z hľadiska následného postupu je dôležité, aby bol presne definovaný pri navažovaní práškových reaktantov. Získaný tetrakalcium fosfát sa melie v guľovom mlyne dostatočne dlhý čas obvykle 15 až 60 minút a výsledný produkt sa situje na odstránenie hrubých veľkostných frakcií nad 60 m. Práškový tetrakalcium fosfát sa následne vloží do rnlecej nádoby, do ktorej sa vleje zriedený roztok kyseliny ortofosforečnej v čistom organickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel miesiteľných s vodou anereagujúcich s kyselinou ortofosforečnou najlepšie v etanole, metanole, acetóne alebo ich zmesiach. Koncentrovaná kyselina ortofosforečná je zriedená organickým rozpúšťadlom V pomere 1 5 až 1 10. Organické rozpúšťadlo môže byť absolútne, teda úplne bezvodé, alebo môže obsahovať presne definované nmožstvo vody v rozsahu do 30 obj. . Prídavok vody ovplyvňuje morfológiu vznikajúcich apatitových častíc počas tuhnutia, mikroštruktúru finálnych cementov a má vplyv na čas tuhnutia a mechanické vlastnosti cementov. Z uvedeného vyplýva, že na prípravu prekurzora sa nepoužívajú zriedené vodné roztoky kyseliny ortofosforečnej. Kyselina ortofosforečná sa pridáva v presne definovanom nmožstve tak, aby konečným produktom tuhnutia cementového prekurzora bol stechiometrický hydroxyapatit alebo jeho kalcium deficitné formy, teda celkový mólový pomer Ca/P bol V intervale 1,5 - 1,68.Suspenzia tetrakalcium fosfátu a organického roztoku kyseliny ortofosforečnej sa intenzívne melie v guľovom mlyne najlepšie v čase do 60 minút. Čas mletia ovplyvňuje kinetiku tuhnutia cementovej pasty a mechanické vlastnosti výsledného cementu. Počas mletia dochádza k interakcii medzi bázickým tetrakalcium fosfátom a kyslým organickým roztokom kyseliny ortofosforečnej, pričom konečným produktom je kyslý hydrogénfosforečnan vápenatý (monetit), čo potvrdili výsledky RTG difrakčnej analýzy a analýzy FTIR spektier produktu, pričom prítomnosť hydroxyapatitovej fázy nebola preukázaná. Energiovo disperzná mikroanalýza v rastrovacom transmisnom mikroskope ukázala, že pomer Ca/P bol blízky k hodnote 1, čo zodpovedá uvedenému pomeru v monetite. Vznikajúce častice monetitu majú nanokryštalický charakter a rôznu morfológiu - tyčkovitú, ihlicovitú, plátkovitú, guľovitú. Rozmer častíc je od l 0 nm až do 100 nm(v prípade dĺžky ihlicovitých častíc). Častice kyslej kalcium fosfátovej fázy sú homo génne rozložené v celom objeme práškovej zmesi a nie výlučne na časticiach tetrakalcium fosfátu. Po rr 1 letí sa Suspenzia môže vysušiť pri teplote do 105 °C, vo vákuu alebo sa prefiltruje a následne vysuší pri teplote do 105 °C. Suspenziu je možné na filtri premyť použitým organickým rozpúšťadlom. Vysušený prekurzorový prášok nie je potrebné ďalej upravovať akýmkoľvek spôsobom a cementová pasta sa získa zmiešaním pripravenej prekurzorovej zmesi s 2 - 20 vodným roztokom kvapaliny na tuhnutie obsahujúcej fosforečnany najlepšie 2 - 4 roztokom dihydrogénfosforečnanu sodného, hydrogénfosforečnanu sodného, dihydrogénfosforečnanu draselného alebo ich zmesi. Pomer prekurzorového prášku ku roztoku kvapaliny na tuhnutie môže byť v intervale 1,4 až 2,5 najlepšie 1,5 g/ml. Výhodou cementovej pasty pripravenej z práškového prekurzora uvedeným postupom je vynikajúca viskozita a konzistencia na plnenie kostných defektov alebo foriem akýchkoľvek tvarov, ako aj odolnosť proti rozpadu vo vodných roztokoch už po l minúte od pridania kvapaliny na tuhnutie do práškového prekurzora. Časy tuhnutia cementov pripravených z práškového prekurzora podľa opísaného spôsobu sú v intervale 3 - 12 minút v závislosti od použitého organického roztoku kyseliny ortofosforečnej, Času mletia,koncentrácie a nmožstva kvapaliny na tuhnutie. Výhodou práškového prekurzora je výrazné zníženie hodnoty pH v počiatočných fázach tuhnutia na hodnotu 8 - 8,4, čo zabezpečuje dostatočne vysokú hodnotu z hľadiska antimikrobiálneho pôsobenia po aplikácii a zároveň znižuje intenzitu dráždenia okolitých tkanív. Tento fakt je dôsledkom homogénnej distribúcie častíc kyslého monetitu v blízkosti zásaditých tetrakalcium fosfátových častíc, ako aj podstatne vyššej rozpustnosti spôsobenej ich nanokryštalickým charakterom. Tlaková pevnosť vytvrdených cementov je v rozsahoch do 60 MPa, čo zodpovedá pevnostným charakteristikám kostného tkaniva.Prehľad obrázkov na výkresochNa obrázku 1 je ukázaná snímka z transmisnej elektrónovej mikroskopie dokumenmjúca morfológiu a rozloženie častíc monetitu a tetrakalcium fosfátu V práškovej prekurzoroVej zmesi (M-monetit, T-tetrakalcium fosfát).Na obrázku 2 je uvedený RTG záznam pôvodnej tetrakalcium fosfátovej fázy (a), monetitového štandardu(b), práškovej prekurzoroVej zmesi (M-monetitová fáza) (c) a výsledného nanokryštalického hydroxyapatitu po stuhnutí cementovej pasty (d).Na obrázku 3 sú porovnané FTIR spektrá tetrakalcium fosfátu (a), práškovej prekurzoroVej zmesi (b),ktoré potvrdzujú prítomnosť monetitu (M) a výsledného nanokryštalického hydroXyapatitu (c) po tuhnutí cementov po 7 dňoch V 0,9 NaCl.Vstupná prášková tetrakalcium fosfátová fáza bola pripravená zmiešaním CaHPO 4.2 H 2 O a CaCO 3 tak,aby móloVý pomer Ca/P bol rovný 2,0. Zmes bola následne žíhaná pri teplote 1450 °C/4 hodiny na vzduchu. Tetrakalcium fosfátová fáza bola rozdrvená a mletá V guľovom mlyne 30 minút a sitovaná (sito Mesh 250). Práškový tetrakalcium fosfát bol vložený do mlecej nádoby a mletý V planetárnom guľovom mlyne V roztoku kyseliny ortofosforečnej (zriedená V pomere l 10 V absolútnom etanole) počas 30 minút. Množstvo kyseliny ortofosforečnej bolo pridávané tak, aby celkový móloVý pomer Ca/P V suspenzii bol rovný 1,68. Získaná suspenzia bola preliata na hodinové sklíčko a sušená pri 80 °C/2 hod. Výsledkom bola homogénna prášková prekurzorová zmes, ktorá je zdokumentovaná na obrázku 1 transmisnou elektrónovou mikroskopiou (JEM 2100 F). Výsledky analýzy fázového zloženia prekurzoroVej zmesi pomou RTG difrakčnej analýzy (obrázok 2) (RTG difraktometer Philips XPert Pro, CuKa žiarenie) dokazujú prítomnosť dvoch fáz - tetrakalcium fosfátu a monetitu. Šírka pĺk 0 V monetitu potvrdzuje nananokryštalický charakter monetitových častíc. Vznik monetitovej fázy bol potvrdený aj FTIR spektroskopiou (Shimadzu, Iraffinity-l) na obrázku 3.Vstupná prášková tetrakalcium fosfátová fáza bola pripravená podľa príkladu 1. Práškový tetrakalcium fosfát bol vložený do mlecej nádoby a mletý V planetárnom guľovom mlyne V roztoku kyseliny ortofosforečnej (zriedená V pomere l 10 90 etanolom) počas 30 minút. Množstvo kyseliny ortofosforečnej bolo pridávané tak, aby celkový móloVý pomer Ca/P V suspenzii bol rovný 1,68. Získaná suspenzia bola preliatana hodinové sklíčko a sušená pri 105 °C/2 hod.Vstupná prášková tetrakalcium fosfátová fáza bola pripravená podľa príkladu 1. Práškový tetrakalcium fosfát bol vložený do mlecej nádoby a mletý V planetárnom guľovom mlyne V roztoku kyseliny ortofosforečnej (zriedená V pomere 1 10 acetónom) počas 30 minút. Množstvo kyseliny ortofosforečnej bolo pridávané tak, aby celkový móloVý pomer Ca/P V suspenzii bol rovný 1,68. Získaná suspenzia bola preliata na hodinovéVstupná prášková tetrakalcium fosfátová fáza bola pripravená podľa príkladu 1. Práškový tetrakalcium fosfát bol vložený do mlecej nádoby a mletý V planetárnom guľovom mlyne V roztoku kyseliny ortofosforečnej (zriedená V pomere 1 10 V zmesi 50 etanol 50 metanol) počas 30 minút. Množstvo kyseliny ortofosforečnej bolo pridávané tak, aby celkový móloVý pomer Ca/P V suspenzii bol rovný 1,68. Získaná suspenzia bola preliata do kadičky a sušená Vo vákuu pri izbovej teplote počas 4 hodín.Vstupná prášková tetrakalcium fosfátová fáza bola pripravená podľa príkladu 1. Práškový tetrakalcium fosfát bol vložený do mlecej nádoby a mletý V planetárnom guľovom mlyne V roztoku kyseliny ortofosforečnej (zriedená V pomere l 10 90 etanolom) počas 60 minút. Množstvo kyseliny ortofosforečnej bolo pridávané tak, aby celkový móloVý pomer Ca/P V suspenzii bol rovný 1,60. Získaná suspenzia bola preliata do kadičky a sušená vo vákuu pri izbovej teplote počas 4 hodin.Príklad 6 Vstupná prášková tetrakalcium fosfátová fáza bola pripravená podľa príkladu 1. Práškový tetrakalcium fosfát bol vložený do mlecej nádoby a mletý V planetárnom guľovom mlyne V roztoku kyseliny ortofosforeč 10nej (zriedená V pomere 1 10 80 etanolom) počas 30 minút. Množstvo kyseliny ortofosforečnej bolo pridávané tak, aby celkový móloVý pomer Ca/P V suspenzii bol rovný 1,68. Získaná suspenzia bola prefiltrovaná, premytá absolútnym etanolom a sušené pri 105 °C/2 hod.Préškové prekurzorové zmes bola pripravené podľa príkladu l. Cementové pasta bola získaná zmiešaním préškovej prekurzorovej zmesi a 2 Vodného roztoku NaH 2 PO 4 tak, že pomer práškovej zmesi ku kvapaline na tuhnutie bol 1,6 g/ml. Po zmiešaní bola Cementové pasta Vtlačená do kovovej zápustky ValCoVého tvaru a na analýzu konečného produktu tułmutia bol Cementový výlisok okamžite po vytlačení z formy vložený do 0,9 roztoku NaCl pri teplote 37 °C na 7 dní. Výsledky RTG difrakčnej analýzy (obrázok 2) a FTIR analýzy (obrázok 3) potvrdili Vznik čistej nanokryštalickej hydroxyapatitovej fázy bez prítomnosti vstupných fáz prekurzorovej zmesi. Tlaková pevnosť vytvrdeného cementu bola 25 MPa. Čas tuhnutia Cementovej pasty bola 8 minút.Práškova prekurzorová zmes bola pripravená podľa pnkladu 4. Cementové pasta bola získaná zmiešaním préškovej prekurzorovej zmesi a 4 Vodného roztoku Na 2 HPO 4 tak, že pomer préškovej zmesi ku kvapaline na tuhnutie bol 1,6 g/ml. Po zmiešaní bola Cementové pasta Vtlačená do kovovej zápustky valcového tvaru a na analýzu konečného produktu tuhnutia bol Cementový výlisok okamžite po vytlačení s formy vložený do 0,9 roztoku NaCl pri teplote 37 °C na 7 dní. Tlakové pevnosť vytvrdeného cementu bola 35 MPa. Čas tuhnutia cementovej pasty bol 5 minút.Prášková prekurzorová zmes bola pripravená podľa pnkladu 4. Cementové pasta bola získaná zmiešaním préškovej prekurzorovej zmesi a 2 vodného roztoku NaH 2 PO 4 tak, že pomer práškovej zmesi ku kvapaline na tuhnutie bol 1,4 g/ml. Po zmiešaní bola Cementové pasta Vtlačená do kovovej zápustky valcového tvaru a na analýzu konečného produktu tuhnutia bol cementový výlisok okamžite po vytlačení s formy vložený do 0,9 roztoku NaCl pri teplote 37 °C na 7 dní. Tlakové pevnosť vytvrdeného cementu bola 54 MPa. Čas tuhnutia cementovej pasty bol 3 minúty.1. Spôsob prípravy práškovej prekurzorovej zmesi kalCium fosfátových cementov, V y z n a č u j ú c i s a t ý m , že prášková tetrakalcium fosfátová fáza sa melie V roztoku kyseliny ortofosforečnej V množstve zodpovedajúcom celkovému mólovému pomeru Ca/P V intervale 1,5 až 1,68 a zriedenej V pomere 1 5 až 1 z 10 V organickom rozpúšťadle alebo zmesiach organických rozpúšťadiel miesiteľných s vodou a čas mletia do 60 minút, pričom produktom reakcie je zmes homogénne rozloženého nanokryštalického hydrogénfosforečnanu vépenatého a nezreagovanej tetrakalcium fosfétovej fézy a získané zmes sa vysuší pri teplote do 105 °C alebo Vo Vékuu alebo sa prefiltruje a nésledne vysuší pri teplote do 105 °C.2. Spôsob prípravy podľa nároku 1, V y z n a č u j ú c i s a t ý m , že tetrakalcium fosfátová fáza sa melie V roztoku kyseliny ortofosforečnej zriedenej V pomere 1 5 až 1 10 V organickom rozpúšťadle alebo zmesiach organických rozpúšťadiel rniesiteľných vo vode, ku ktorým bolo pridané do 30 obj. Vody.3. Spôsob prípravy podľa nároku 1, V y z n a č uj ú c i s a t ý m , že organické rozpúšťadlá alebo zmesi organických rozpúšťadiel miesiteľných Vo vode sú zložené z jednej alebo viac zložiek, ktorými sú etanol, metanol alebo acetón.4. Kalcium fosfátový cementový prášok, V y z n a č u j ú c i s a t ý m , že je zložený z préškovej prekurzorovej zmesi pripravenej podľa nároku 1, V ktorej je móloVý pomer Ca/P V intervale 1,5 až 1,68.5. Kalcium fosfátový cementový prášok, V y z n a č u j ú c i s a t ý m , že je zložený z préškovej prekurzorovej zmesi pripravenej podľa néroku 2, V ktorej je móloVý pomer Ca/P V intervale 1,5 až 1,68.

MPK / Značky

MPK: A61K 6/033, A61L 27/32, A61L 24/00, C04B 12/02, C01B 25/32, A61L 27/12, C04B 28/34, A61L 24/02

Značky: přípravy, prášková, cementová, kalcium, spôsob, fosfátová

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-288348-kalcium-fosfatova-cementova-praskova-zmes-a-sposob-jej-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kalcium fosfátová cementová prášková zmes a spôsob jej prípravy</a>

Podobne patenty