Zmes, perorálna dávková forma a jej použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zmes obsahujúca 10 % hmotn. ezetimibu, 55 % hmotn. monohydrátu laktózy, 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy NF, 4 % hmotn. povidónu (K29-32) USP, 8 % hmotn. kroskarmelózy sodnej NF, 2 % hmotn. laurylsulfátu sodného a 1 % hmotn. stearanu horečnatého. Opísané sú tiež perorálna dávková forma obsahujúca uvedenú zmes a použitie tejto zmesi na výrobu liečiva na podávanie s PPAR aktivátorom na liečenie a/alebo prevenciu cievnych stavov zahŕňajúcich arteriosklerózu, hypercholesterolémiu, sitosterolémiu, mozgovú príhodu, diabetes, obezitu a zníženie plazmatickej hladiny cholesterolu a/alebo sterolu u cicavcov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka zmesí, ktore zahmujú aktivátor(y) peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora (PPAR) a niektorý(é) inhibítor(y) absorpcie sterolov na liečenie chorobných vaskulárnych a lipidemických stavov, ako sú napriklad stavy spojené s aterosklerózou, hypercholesterolémiou a inými vaskulárnymi chorobnými stavmi u cicavcov.Táto prihláška vychádza z US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/264396 podanej 26.januára 2001 a US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/323,839 podanej 21. septembra 2001, ktoré sú tu včlenené ako odkaz.Aterosklerotická koronárna choroba srdca (CHD) predstavuje hlavnú príčinu smrti a vaskulárnej chorobnosti v západnom svete. Rizikové faktory aterosklerotickej koronárnej choroby srdca zahmujú vysoký tlak krvi, diabetes melitus, rodinnú históriu, mužské pohlavie, cigaretový dym a sérový cholesterol. Hladina celkového cholesterolu väčšia ako 225 až 250 mg/dlje spojená s význačným zvýšením rizika CHD.Cholesteryl-estery sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií a hlavná forma ukladania cholesterolu v bunkách arteriálnych stien. Tvorba cholesteryl-esterov je tiež krokom pri absorpcii cholesterolu z potravy v čreve. Inhibícia tvorby cholesteryl-esterov a zníženie sérového cholesterolu môže teda inhibovať postup tvorby aterosklerotických lézií, znížiť akumuláciu cholesteryl-esterov v arteriálnej stene a blokovať absorpciu cholesterolu z potravy v črevách.Regulácia homeostázy celkového telesného cholesterolu u cicavcov a zvierat zahrnuje reguláciu príjmu cholesterolu z potravy a moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézu žlčovej kyseliny a katabolizmus cholesterol-obsahujúcich plazmových lípoproteínov. Pečeň je hlavným orgánom zodpovedným za biosyntézu cholesterolu a katabolizmus a z tohto dôvodu je prvotným determinantom hladín plazmového cholesterolu. Pečeňje miestom syntézy a sekrécie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sa následne metabolizujú na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) v kwnom obehu. LDL sú prevládajúce cholesterol-nesúce lipoproteíny v plazme a vzrast ich koncentrácie je korelovaný so zvýšenou aterosklerózou. Keď je pomocou akýchkoľvek prostriedkov znížená absorpcia cholesterolu v črevách, do pečene sa dodáva menej cholesterolu. Dôsledkom tohto pôsobenia je znížená produkcia hepatického Iipoproteínu (VLDL) a vzrast hepatickej klírens plazmového cholesterolu, väčšinou ako LDL. Takto je čistým efektom ínhibovanía absorpcie cholesterolu v črevách pokles hladín plazmového cholesterolu.Deriváty kyseliny 2-metyl-Z-fenoxypropíónovej (ñbric acid) (fibráty), ako napríklad fenofibrát, gemíibrozil a klofibrát, sa už použili na zníženie hladín triglyceridov, mierne zníženie LDL hladín a vzrast HDL hladín. Deriváty kyseliny Z-metyl-Z-fenoxypropiónovej sú tiež známe ako aktívàtory peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora alfa.US patenty č. 5,767,115, 5,624,920, 5,668,990, 5,656,624 a 5,688,787, opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny a substituované B-laktámové zlúčeniny užitočné na zníženie hladín cholesterolu a/alebo na inhibovanie tvorby lézií obsahujúcich cholesterol v stenách artérií cicavcov. US patenty č. 5,846,966 a 5,661,145, opisujú hydroxy-substituované azetidinónové zlúčeniny alebo substituované 3-laktámové zlúčeniny V spojení s inhibítormí HMG-CoA reduktázy určené na prevenciu alebo na liečenie aterosklerózy a na zníženie hladiny plazmového cholesterolu.PCT patentová prihláška č. W 0 00/38725 opisuje kardiovaskulárne terapeuticke kombinácie, ktoré obsahujú inhibítor transportu črevnej žlčovej kyseliny alebo proteínový inhibítor transportu cholesteryl-esteru v spojení s derivátom kyseliny 2-metyl-Z-fenoxypropiónovej, derivátom kyseliny nikotínovej, proteínovým inhibítorom prenosu mikrozomálnych triglyceridov, s antagonistickou látkou choleabsorpcie sterolov, fytosterolom, stanolom, antihypertenzívnou látkou alebo sekvestrantom kyseliny žlčovej.US patent č. 5,698,527 opisuje ergostanónové deriváty substituované disacharidmi ako inhibítory absorpcie cholesterolu, používané samostatne alebo v spojení s určitými inými látkami na zníženie cholesterolu,ktoré sú užitočné na liečenie hypercholesterolémie a príbuzných porúch.Bez ohľadu na nedávne zlepšenia liečenia vaskulárnych chorôb, zostáva v tejto oblasti potreba zlepšených prostriedkov a potreba liečenia hyperlipidémie, aterosklerózy a iných vaskulárnych stavov.Podstatou vynálezu je zmes, ktorá obsahuje(a) 10 hmotn. účinnej zlúčeniny vzorca (l)pričom výraz účinná zlúčenina vzorca (l) označujeVynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky na liečenie alebo na prevenciu vaskulárnych chorobných stavov, diabetes, obezity alebo na zníženie koncentrácie sterolov v plazme cicavcov, ktoré zahrnujú terapeuticky účinne množstvo uvedenej zmesi a farmaceuticky prijateľný nosič.Všetky ine čísla než v operačných príkladoch, alebo ak to je vyznačené inak, vyjadrujúce množstvá zložiek, reakčné podmienky a podobne, ďalej použité v opise vynálezu a nárokoch, treba chápať ako čísla modifikované vo všetkých prípadoch pomocou výrazu asi.Zmesi podľa tohto vynálezu sú vysvetlené v nárokoch.Pojem terapeuticky účinné množstvo znamená také množstvo terapeutickej látky v zmesiach, napríklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaneho receptora(ov), inhibitora absorpcie sterolu(ov) a inej farmakologickej alebo terapeutickej látky opísanej neskôr, ktoré vyvolá biologickú alebo medicinsku reakciu tkaniva, systému, zvieraťa alebo cicavca, ktorá je zamýšľaná podávajúcou osobou (ako napríklad výskumníkom, lekárom alebo veterínárom), čo zahrnuje zmiemenie symptómov chorobného stavu alebo choroby, ktoré sa liečia, a prevenciu, spomalenie alebo zastavenie postupujedného alebo viacerých stavov, napríklad vaskulárnych chorobných stavov, ako napríklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza, hypercholesterolémia alebo sitosterolémia), zápaly ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(ov) (ako napríklad cholesterolu) v plazme.V tomto dokumente sa používajú pojmy kombinovaná terapia alebo terapeutická kombinácia tak, že znamenajú podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok, ako napríklad aktivátora peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora(ov) a inhibitora absorpcie sterolu(ov), na zabránenie alebo na liečenie chorobného stavu, napriklad vaskulárnych chorobných stavov, ako napríklad hyperlipidémia (napríklad ateroskleróza, hypercholesterolémía alebo sitosterolémia), zápal ciev, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na zníženie hladiny sterolu(ov) (ako napríklad cholesterol) v plazme. Ako sa používa v tomto dokumente, pojem vaskulárny zahmuje kardiovaskulámy, cerebrovaskulámy a ich kombinácie. Zmesi podľa tohto vynálezu môžu byť podávané pomocou akýchkoľvek vhodných prostriedkov, ktoré spôsobujú kontakt týchto zlúčenin s miestom pôsobenia v tele, napriklad v plazme, pečení alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka. Takéto podávanie zahrnuje spoločné podávanie týchto terapeutických látok v podstate simultánnym spôsobom, ako napríklad V jedinej tablete alebo kapsule, ktorá má pevný pomer aktívnych zložiek alebo vo viacerých, oddelených kapsulách pre každú terapeutickú látku. Takéto podávanie tiež zahrnuje použitie jednotlivých typov terapeutických látok sekvenčným spôsobom. V ktoromkoľvek prípade však liečenie použitím kombinovanej terapie poskytne výhodný účinok pri liečení chorobného stavu. Potenciálnou výhodou kombinovanej terapie opísanej V tomto dokumente môže byť zníženie požadovaného množstva individuálnych terapeutických látok alebo celkového súhrnného množstva terapeutických zlúčenin, ktoré sú účinné pri liečení chorobného stavu. Pomocou použitia kombinácie terapeutických látok môžu byť vedľajšie účinky individuálnych látok znížené v porovnaní s monoterapiou, čo môže zlepšiť súhlas pacientov. Terapeutické látky môžu byť tiež vybrané tak, aby poskytli širší rozsah doplňujúcich sa účinkov alebo doplňujúci spôsob pôsobenia.Sterolový inhibítor v zmesiach podľa tohto vynálezu má vzorec (ll) (ezetimib) uvedený neskôralebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (11).Zlúčeniny vzorca (II) môžu byť pripravené pomocou rôznych spôsobov dobre známych odborníkom V tejto oblasti, ako sú napríklad opisané v US patentoch č. 5,631,365, 5,767,115, 5,846,966, 6,207,822, US predbežná patentová prihláška č. 60/279288 podaná 28. marca 2001 a PCT patentová prihláška W 0 93/02048, a v príklade uvedenom neskôr.Denná dávka inhibítora absorpcie sterolu(ov) môže byť v rozsahu od asi 0,1 do asi 1000 mg za deň, výhodne asi 0,25 do asi 50 mg/deň a výhodnejšie asi 10 mg za deň, dané v jedinej dávke alebo 2 až 4 rozdelených dávkach. Presná dávka je však určená ošetrujúcim lekárom aje závislá od účinnosti podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti, stavu a reakcie pacienta.Pri podávaní farmaceutický prijateľných solí uvedených zlúčenín, hmotnosti naznačené skôr sa vzťahujú na hmotnosť ekvivalentu kyseliny alebo ekvivalentu zásady terapeutických zlúčenín získaných zo soli.Zmesi podľa tohto vynálezu môžu byť podávané cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, V terapeuticky účinnom množstve na liečenie jedného alebo viacerých chorobných stavov, napríklad vaskulárnych chorôb,ako je napríklad ateroskleróza, hyperlipidémia (vrátane, ale bez obmedzenia na ne, hypercholesterolémie,hypertriglyceridémie, sitosterolémie), vaskulárny zápal, mŕtvica, diabetes, obezita a/alebo na znižovanie hladiny sterolu(ov) V plazme. Zmesi môžu byť podávané pomocou akéhokoľvek vhodného spôsobu, ktorý vytvára kontakt týchto zlúčenín s miestom pôsobenia v tele, napriklad v plazme, pečení alebo tenkom čreve cicavca alebo človeka.Denná dávka rôznych zmesiach opísaných skôr môže byť podávaná pacientovi v jedinej dávke alebo vo viacnásobných subdávkach, podľa toho čo sa požaduje. Subdávky môžu byť podávané napríklad 2-až 6-krát za deň. Môžu sa použiť dávky s trvalým uvoľňovaním. Ak sa aktivátor peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora(ov) a inhibítor(y) absorpcie sterolov podávajú v oddelených dávkach, počet dávok pre každú zložku daný za deň nemusí byť nevyhnutne rovnaký, jedna zložka môže mať napríklad dlhšie trvajúcu aktivitu a budeju teda potrebné podávať menej často.Farmaceutické prostriedky na liečenie podľa tohto vynálezu môžu ďalej zahmovať jeden alebo viaceré farmaceutický prijateľné nosiče, jeden alebo viaceré excipienty a/alebo jedno alebo viaceré aditíva. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov zahrnujú tuhé látky a/alebo kvapaliny ako napríklad etanol, glycerol, voda a podobne. Množstvo nosiča v liečivom prostriedku môže byť v rozsahu od asi 5 do asi 99 hmotnostných z celkovej hmotnosti liečivého prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Príklady vhodných farmaceutický prijateľných excipientov a aditív zahrnujú netoxícké kompatibilné plnivá, spojivá, ako je napríklad škrob, dezintegranty, pufre, ochranné látky, antioxidanty, lubrikanty, príchute, zahusťovadlá, farbiace činidlá,emulziñkátory a podobne. Množstvo excipienta alebo aditíva môže byť v rozsahu od asi 0,1 do asi 90 hmotnostných percent z celkovej hmotnosti liečivého prostriedku alebo terapeutickej kombinácie. Odborník V tejto oblasti chápe, že množstvo nosiča(ov), excipientov a aditív (ak sú prítomné) sa môže meniť.Liečivé prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v akejkoľvek konvenčnej dávkovej forme,výhodne V orálnej dávkovej forme, ako napriklad kapsuly, tablety, prášok, prášok v oblátke, suspenzia alebo roztok. Zmesi a farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené použitím konvenčných farmaceutický prijateľných a konvenčných techník. Viaceré príklady prípravy dávkových prostriedkov sú uvedené neskôr.Nasledujúce zmesi sú príkladom niektorých z dávkových foriem podľa tohto vynálezu. Vo všetkých zmesiach pojem aktívna zlúčenina I označuje zlúčeninu vzorca (II) opísanú skôr V tomto dokumente, alebo izoméry zlúčeniny vzorca (Il) alebo farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčeniny vzorca (ll).Tablety č. Zložka mg/tabletu l Aktívna zlúčenina I 10 2 Monohydrát laktózy NF 55 3 Mikrokryštalická celulóza NF 20 4 Polyvinylpyrolidón (K 29-32) USP 4 5 Sodná soľ karboxymetylcelulózy NF 8 6 Laurylsulfát sodný 2 7 Stearan horečnatý NF lV tomto vynáleze opísané tablety môžu byť podávané spoločne s tabletami, kapsulamí atď., ktoré zahrnujú dávku aktívátoru PPAR, napríklad TRICOR® kapsuly, ako je opísané.Vo vhodnom mixéri sa zmieša položka č. 4 s čistenou vodou, čim sa vytvorí roztok spojiva. Na položky l, 2, 6 a časť položky 5 sa nastrieka roztok spojiva a potom voda v zariadení s ñuidizovanou vrstvou, čím sa tieto zložky granulujú. Fluidizácia pokračuje, aby sa vlhké granuly vysušili. Vysušené granuly sa preosejú a zmiešajú s položkou č. 3 a zvyšnou položkou č. 5. Pridá sa položka č. 7 a zmiešajú sa. Zmes sa zlisuje na vhodnú veľkosť a hmotnosť pomocou vhodného tabletovacieho stroja.Na spoločné podávanie v oddelených tabletách alebo kapsulách, sú v tejto oblasti dobre známe reprezentatívne prostriedky, ktoré zahrnujú a inhibítor absorpcie sa cholesterolu, ako sú napríklad diskutované skôr, a V tejto oblasti sú dobre známe reprezentatívne prostriedky, ktore zahrnujú aktivátor peroxizómovým prolíferátorom aktivovaného receptora, ako sú napríklad diskutované skôr. Predpokladá sa, že ak sa dve aktívne zložky podávajú ako jediná kompozícia, dávkové formy opísané pre zlúčeniny vzorca (II) môžu ľahko byť modifikované použitím znalostí odborníka v tejto oblasti.Pretože tento vynález sa týka liečenia stavov, ako sú diskutované skôr, ako napríklad na zníženie koncentrácií alebo hladín plazmového sterolu (zvlášť cholesterolu) pomocou pôsobenia kombinácie aktívnych zložiek, kde aktívne zložky môžu byť podávané oddelene, vynález sa tiež týka kombinovania oddelených farmaceutických prostriedkov vo forme kitu. To znamená, že sa uvažuje kit, kde je kombinácia dvoch oddelených jednotiek farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje najmenej jeden aktivátor peroxizómovým prolíferátorom aktivovaného receptora a oddelená farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov, ako je opísané. Kit bude výhodne zahmovať návod na podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je zvlášť výhodná vtedy, ked oddelené zložky musia byť podávané v odlišných dávkových formách (napriklad orálne a parenterálne) alebo sú podávané v odlišných dávkových intervaloch.Liečivé prostriedky podľa tohto vynálezu môžu inhibovať absorpciu cholesterolu v črevách u cicavcov,ako je uvedené v príklade neskôr, a môžu byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu chorobných stavov, napríklad vaskulárnych chorôb, ako napríklad aterosklerózy, hypercholesterolémie a sitosterolémie, mŕtvice,obezity a na zníženie plazmovej hladiny cholesterolu u cicavcov, zvlášť u človeka.V ďalšom uskutočnení tohto vynálezu, zmesi podľa tohto vynálezu môžu inhibovať absorpciu sterolov alebo znižovať plazmovú koncentráciu najmenej jedného sterolu vybraného zo skupiny, ktorá pozostáva z fytosterolov (ako napríklad sitosterol, kampesterol, stigmasterol a avenosterol), Soc-stanolov (ako napríklad cholestanol, Sot-kampestanol, Son-sitostanol), cholesterol a ich zmesi. Plazmová koncentrácia sa môže znižovať pomocou podávania cicavcom, ktoré potrebujú takéto liečenie, účinného množstva najmenej jedného liečivého prostriedku, ktorý zahŕňa najmenej jeden aktivátor PPAR a najmenej jeden inhibítor absorpcie sterolov vzorca (II) opísaný skôr. Zníženie plazmovej koncentrácie sterolov môže byť v rozsahu od asi l do asi 70 percent, a výhodne asi 10 do asi 50 percent. Spôsoby merania celkového cholesterolu krvného séra a celkového LDL cholesterolu sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti a napríklad zahrnujú tie, ktoré sú opísané v PCT W 0 99/38498 na strane ll. Spôsoby určenia hladiny iných sterolov v sére sú opísané v H. Gylling a spol., Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemíc Population, J. Lipid Res. 40 593 - 600 (1999).Nasledujúce príklady nie sú časťou vynálezu, ale sú dôležité pre pochopenie vynálezu. Ak to nie je uvedené inak, všetky časti a percentá v nasledujúcich príkladoch, ako aj V patentových nárokoch sú hmotnostné.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/397, A61P 3/06, A61P 9/10

Značky: dávková, perorálna, změs, forma, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-287988-zmes-peroralna-davkova-forma-a-jej-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zmes, perorálna dávková forma a jej použitie</a>

Podobne patenty