Polymorfná modifikácia 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, spôsob jej prípravy a použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Predložený vynález opisuje polymorfnú modifikáciu (kryštál A) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový röntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 2theta 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70° a ktorá má charakteristickú absorpciu v infračervenej spektrálnej analýze pri 1678 cm-1, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie iných polymorfných modifikácií. Tiež je opísaný spôsob jej prípravy a použitie.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa vzťahuje na techniku regulácie polymorfných modifikácií, čo je dôležité v prípade,ked sa dodáva farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu ako liečivo v kvalitatívne stabilnej forme. Konkrétnejšie sa vzťahuje na spôsob prípravy polymorfnej modifikácie 2-3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-S-tiazolkarboxylovej kyseliny. Táto zlúčenina má schopnosť regulovať biosyntézu kyseliny močovej in vivo a je možne ju použiť ako terapeutícké činidlo na hyperurikémiu.Ak určitá zlúčenina tvorí dva alebo viac kryštalických stavov, tieto rôzne kryštalicke stavy sú popisované ako polymorfia. Všeobecneje známe, že pri polymortii sa každá polymorfná modifikácia (kryštalická forma) líši stabilitou. Napriklad japonská nepreskúmaná zverejnená patentová prihláška (KOKAl) č. 32-226980 uvádza dve polymorfné modifikácie hydrochloridu prazosínu, z ktorej každá má rôznu stabilitu, čím ovplyvňujú výsledky dlhodobej stability pri skladovaní. Tiež japonská nepreskúmaná zverejnená patentová prihláška (KOKAI) č. 64-71816 uvádza, že konkrétne jedna zrôznych polymorfných modilikácií hydrochloridu buspirónu je výhodná z hľadiska udržania špecifických fyzikálnych vlastností počas skladovania alebo z hľadiska podmienok výroby.Ako je opísané, niekedy má konkrétna polymorfná modifikácia vynikajúcu stabilitu. Preto v prípade, kde existuje množstvo polymorfných modifikácií, je dôležité vyvinúť techniku prednostnej prípravy každej polymorfnej modifikácie. Konkrétne v prípade, keď sa pripravuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu ako liečivo, je vhodné regulovať polymorfiu tak, aby sa zostavil farmaceutický prípravok obsahujúci len lepšiu, presne stanovenú polymorfnú modifikáciu.Ako sa píše vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške W 092/09279, je známe, že 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyh-4-mety 1-5-tiazolkarboxylová kyselina reprezentovaná nasledujúcim vzorcom (1) má inhibičnú aktivitu ku xantínoxidáze,Ale spomínaná publikácia sa nezaoberá polymorfiou, a preto nie jejasná kryštalická forma 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá bola študovaná vtejto publikácii. V uvedenom opísanom experimentálnom postupe sa len predpokladá, že je to etanol. Zhodnotenie aktivity popísanej v spomínanej publikácii nie je vykonané pre pevný stav, a preto tam nie je žiadny popis charakteristík polymorfnej modifikácie.Polymorfiaje bezpredmetné, pokial fyzikálne vlastnosti pevného stavu neovplyvňujú biologickú aktivitu,fyzikálne -chemické vlastnosti alebo priemyselný spôsob výroby zlúčeniny. Napríklad keď sa použije ako pevný prípravok pre živočíchy, je dôležité, aby sa prítomnosť či neprítomnosť polymorfie dopredu potvrdila a aby bola vyvinutá technika selektívnej prípravy žiadanej polymorfnej modifikácie. V prípade, ked sa látka skladuje dlhý časový úsek, je otázkou, ako je možné udržať kryštalickú formu v stabilnom stave. Dôležitým predmetom je tiež vyvinutie techniky prípravy kryštalickej formy priemyselne jednoduchým a reprodukovateľným spôsobom.Predmetom predloženého vynálezu je preto vyriešenie opísaných problémov s 2-(3-kyano-4-izobutoxyfeny 1)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovou kyselinou. To znamená, že predložený vynález poskytuje polymorfnú modiñkáciu (kryštál A) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový röntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri dífrakčnom uhle 2 G 6,62, 7,18, 12,80, 13,26,16,48, 19,58, 21,92, 22.68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70 °, a ktorá má charakteristíckú absorpciu v infračervenej spektrálnej analýze pri 1678 cml, ktorúje možné odlíšiť od absorpcie iných polymorfných modiñkácií.Tiež opisuje spôsob prípravy kryštálu A, v ktorom sa kryštalizuje pri podmienkach znázornených na obrázku l ako oblasť l, ktoré sú definované teplotou a zložením zmesoveho rozpúšťadla metanolu a vody, kde oblasť lje vymedzená priamkou definovanou rovnicami Y -0,2 X 85 Y 1,0 D( -31 a Y -3,3 X 273,kde X je zloženie metanol/voda vyjadrené v objemových percentách a Y je teplota v °C.Vynález tiež opisuje použitie polymorfnej modifikácie na liečenie hyperurikémie.Pôvodcovia predkladajúci tento vynález intenzívne študovali a zistili, že v 2-3-kyano-4-izobutoxyfenyD-4-metyl-S-tiazolkarboxylovej kyseline je prítomných aspoň šest polymorfných modiíikacií, zahrnujúcich tiež amorfnú modifikáciu a solvát. Zistilo sa, že solvát obsahuje dvoch zástupcov (metanolát a hydrát). Tiež sa zistilo, že všetky polymorfné modifikácie okrem amorfnej modifikácie majú charakteristické práškové röntgenogramy (XRD). Každá polymorfná modifikácia má špecifickú hodnotu uhla 20. Dokonca aj v prípade, že sú súčasne prítomné dve alebo viac polymorfných modifikácií, je možné pomocou röntgenovej práškovej difrakčnej analýzy detegovať obsah 0,5 .Všetky polymorfné modifikácie, zahrnujúce aj amorfnú modifikácíu, majú charakteristické absorpčné pásy v infračervenej (IR) spektroskopii. Navyše niekedy každá polymorfná modifikácia má rôznu teplotu topenia. V tomto prípadeje možné tiež polymorfiu zistiť diferenčnou skenovacou kalorimetriou (DSC).Vynálezcovia predkladajúci tento vynález tiež študovali spôsob prípravy týchto polymorfných modifikácií a našli techniku získania 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny v požadovanej kryštalickej forme.Predložený vynález tak poskytuje polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny (ďalej tiež odkazovanú ako kryštál A), ktorá poskytuje práškový röntgenogram s charakteristickými vrcholmi pri difrakčnom uhle 29 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68,25,84, 26,70, 29,16 a 36,70 °.Podľa infračervenej spektrálnej analýzy má kryštál A charakteristickú absorpciu, ktorú je možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácii pri 1678 cm.To znamená, že predložený vynález poskytuje polymorfnú modifikáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-S-tiazolkarboxylovej kyseliny (kryštál A) majúcí v infračervenej spektroskopickej analýze charakteristickú absorpciu pri 1678 cm, ktorúje možné odlíšiť od absorpcie ostatných polymorfných modifikácií.Navyše sa predložený vynález týka spôsobu prípravy kryštálu A, ktorý zahrnuje kryštalizáciu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfeny 1)-4-mety 1-5-tiazolkarboxylovej kyseliny za podmienok, ktoré sú uvedené na obr. 1 ako oblasť l a ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanolu a vody.Kryštál A je vo forme metastabilnej kryštálovej formy a získa sa pri podmienkach uvedených na obr. l ako oblasť I a ktoré sú definované teplotou a zložením zmesového rozpúšťadla metanol a voda pri použití metódy opakovaného zrážania z metanolu/ vody.Metóda opakovaného zrážania z metanolu/vody spočíva V rozpúšťaní 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tíazoIkarboxylovej kyseliny v metanole obsahujúcom vodu alebo bezvodom metanole pri zahrievaní, v pomalom pridávaní vody počas miešania, v ochladzovaní po alebo počas pridávania vody, v ochladení na dopredu určenú teplotu, zhromaždenie kryštálu filtrácie a vysušenie kryštálu.Aby sa výhradne získal žiadaný kryštál A, sú teraz uvedené nasledujúce zvýhodnené kryštalizačné podmienky. Čo sa týka použitého rozpúšťadla, ked sa pri zahrievaní rozpustí 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylová kyselina, pomer metanolu kvode je 100 0 až 80 20, výhodne 100 0 až 90 100. Teplota na rozpustenie je 50 °C alebo vyššia, ale výhodne je to refiuxná teplota. Dôvod pretoje nasledujúci. Ak sa zvýši množstvo vody alebo teplota rozpúšťania je nízka, rozpustnost sa drasticky zníži a musí sa použiť veľké množstvo rozpúšťadla, aby sa pri zahrievaní rozpustilo dopredu určené množstvo 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, čo nie je ekonomické. Množstvo rozpúšťadlaje ovplyvnené zložením, aleje to množstvo schopné úplného rozpustenia látky pri zahrievaní. Konkrétne sa rozpúšťadlo pridá v 5 až 20-násobnom množstve, výhodne 8 až IS-násobnom množstve vzhľadom na hmotnosť 2-(3-kyano-4-ízobutoxyfenyl)-4-metyl-S-tiazolkarboxylovej kyseliny. Dôvod preto je nasledujúci. Ak je množstvo príliš malé, chemická čistota výsledného kryštálu je zlá. Na druhej strane, ak je množstvo rozpúšťadla príliš vysoké, nie je to ekonomické a výťažok prečisteného produktuje niekedy znížený.Pri miešaní homogénneho roztoku 2-(3-kyano-4-izobutoxyfeny 1)-4-mety 1-5-tiazolkarboxylovej kyseliny sa pridá voda, aby vznikol kryštál. V tomto prípade je možné definovať množstvo pridanej vody ako také množstvo, že konečný pomer metanolu k vode je v rozmedzí 70 30 až 55 45. V pripade, ked je pomer metanolu k vode 70 30, sa nastaví konečná Chladiaca teplota na 45 °C alebo vyššia. V prípade, keďje pomer metanolu k vode 60 40, sa nastaví konečná Chladiaca teplota na 35 °C alebo vyššia. V prípade, keď je pomer metanolu k vode 55 45, sa nastaví konečná Chladiaca teplota na 30 °C alebo vyššia. S chladením sa výhodne začne v okamihu, kedy pomer metanolu k vode dosiahne 80 20, ale začne sa s ním okamžite po ukončení pridávania vody.Je možné použiť akúkoľvek kryštálovú formu 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-mety 1-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, pokiaľje kryštál pred začatím pridávania vody úplne rozpustený.Teplota pridávania vody nie je kritická, ale kontroluje sa v prípade, ked je očakávaná vnútorná zmena teploty V závislosti od rozsahu operácie. Teplota je vhodne V rozmedzí 5 až 95 °C, ale výhodne je medzi teplotou miestnosti až 80 °C. Do pridávanej vody je možné suspendovat malé množstvo kryštálu A ako jeho očkovacieho kryštálu.Kryštál A existuje ako metastabilný kryštál za normálnych operačných podmienok pôsobenia v oblasti I. Táto kryštálová forma sa udrží za normálnych skladovacích podmienok (to znamená relatívnej vlhkosti 75 ,25 °C atď.) v dlhej časovej períóde aje chemicky stála.Ako je opísané, je vhodná akákoľvek kryštálová forma, ale kryštály A sú vhodné s ohľadom na udržanie kryštálovej formy počas skladovania v dlhej časovej perióde. Z pohľadu priemyselných výhod je kryštál A najvýhodnejší.Prehľad obrázkov na výkresochObr. l je kryštalizačný stavový diagram polymorfných modiñkácií predloženého vynálezu v rozpúšťadle metanol/voda. Obr, 2 ukazujejeden typický röntgenogram kryštálu A predloženého vynálezu. Obr. 3 ukazujejedno typické infračervené absorpčné spektrum kryštálu A predloženého vynálezu.Nasledujúce príklady ďalej detailne popisujú predložený vynález, ale predložený vynález nie je príkladmi obmedzený.K 10 g 2-(3-kyano-4-izobutoxyfeny 1)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny sa pridalo 114 ml metanolu a zlúčenina sa pri miešani rozpustila zahrievaním na 65 °C. K výslednému roztoku sa počas 1 hodiny pridalo 1 14 ml vody, v ktorej bolo 20 mg kryštálu A 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyI-S-tiazolkarboxylovej kyseliny. Potom sa zmiešaný roztok ochladil na 35 °C. Kryštál sa zhromaždil filtráciou a vysušil pri 80 °C pri zníženom tlaku 266.644 Pa (2 mm Hg) v čase 4 hodín. Ako je zrejmé z údajov XRD a IR spektíer, výsledným kryštálom bol kryštál A.Test stálosti kryštálov A bol vykonaný pri nasledujúcich podmienkach.Podmíenka uchovávania 1 uchovávanie za podmienok 40 °C/75 relatívnej vlhkosti v uzatvorenom stave v čase 3 až 6 mesiacov.Podmienka uchovávania 2 uchovávanie za podmienok 40 °C/75 relatívnej vlhkosti v neuzatvorenom stave v čase l až 3 mesiacov.Konverzia kryštálov A na iné polymorfné modifikácie nemohla byť na druhej strane potvrdená po šiestich mesiacoch uchovávania podľa podmienky 1 a po troch mesiacoch uchovávania podľa podmienky 2.Počas celej testovacej períódy nebola v porovnaní so stavom pred začatím testu zaznamenaná žiadna zmena v celkovom množstve nečistôt každej polymorfnej modifikácie.1. Polymorfná modiñkácia (kryštál A) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tíazolkarboxylovej kyseliny, ktorá poskytuje práškový röntgenogram s charakteristickýmí vrcholmi pri difrakčnom uhle 20 6,62,7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70 °.2. Polymorfná modiñkácia (kryštál A) 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyI-S-tiazolkarboxylovej kyseliny podľa nároku l, ktorá má charakteristickú absorpciu v ínfračervenej spektrálnej analýze pri 1678 cm,ktorúje možné odlíšiť od absorpcie iných polymorfných modiñkácií.3. Spôsob prípravy kryštálu A podľa nároku l alebo 2, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že sa kryštálizuje pri podmienkach znázornených na obrázku 1 ako oblasť l, ktoré sú definované teplotou a zložením Zmesového rozpúšťadla metanolu a vody, kde oblasť je vymedzená priamkou deñnovanou rovnicami Y -0,2 X 85 Y l,0 X -31 a Y -3.3 X 273, kde Xje zloženie metanol/voda vyjadrené v objemových percentách a Y je teplota v °C.4. Polymorfná modiñkácia (kryštál A) podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie hyperurikémie.

MPK / Značky

MPK: C07D 277/56

Značky: přípravy, použitie, spôsob, 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej, polymorfná, kyseliny, modifikácia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-287928-polymorfna-modifikacia-2-3-kyano-4-izobutoxyfenyl-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej-kyseliny-sposob-jej-pripravy-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polymorfná modifikácia 2-(3-kyano-4-izobutoxyfenyl)-4-metyl-5-tiazolkarboxylovej kyseliny, spôsob jej prípravy a použitie</a>

Podobne patenty