Spôsob prípravy amorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu a jej stabilizácia

Číslo patentu: 287831

Dátum: 31.10.2011

Autori: Veverka Miroslav, Šimon Peter, Jorík Vladimír

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy amorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu (I) z polymorfnej modifikácie hemivápenatej soli atorvastatínu roztavením pri teplote 438 K až 483 K, pod atmosférou inertného plynu s následným ochladením taveniny rýchlosťou 10 až 100 K/min. a jej stabilizácia oxidom horečnatým.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nového spôsobu prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jej stabilizácie. Stabilizáciu je možne použit na prípravu substancia alebo v kvapalných a pevných líekových formách. Doterajši stav technikyHemivápenatá soľ (3 R,5 R) 7-3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyD-S-izopropylpyrol-1-yl-3,5-di hydroxyheptánovej kyseliny vzorca (I) je známa pod nechráneným názvom atorvastatín alebo hemivápenatá soľ atorvastatínu.Táto sol je známym antihypercholesterolemikom, ktoré bolo opísané v patentoch US 4 681 893 a US 5 273 995.Postup prípravy kryštalických foriem tejto zlúčeniny je zverejnený v rade patentov, napr. US S 969 156,US 6 121 461. Kryštálové formy podľa uvedených patentov sú omnoho stabilnejšie než forma amorfná. Amorfná forma je však v niektorých prípadoch formou žiaducou. Bolo zistené, že kryštalícké formy sú menej rozpustne než forma arnorfná, čo spôsobuje rozdielne disolučné charakteristiky a problémy pri biologickej dostupnosti. (Konno T., Chem. Phann Bull. 1990, 38, 2003 - 2007).Patentový spis WO 97/03960 uvádza spôsob prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jeho hydrátu rozpúšťanim lcryštalíckej formy I V nehydroxylovom rozpúšťadle a po jeho odstránení sa získa požadovaná amorfná forma. Preferovane sú rozpúšťadlá ako tetrahydrofurán a zmes tetrahydrofurán a toluén.Podobný proces je opísaný vo W 0-A-OO/71116 a spočíva v rozpustení atorvastatínu vápenatej soli v nehydroxylovom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuránu a zmiešame vzniknutćho roztoku s nepolárnym rozpúšťadlom. Amorfná forma sa odñltruje.W 0 01/42209 opisuje prípravu amorfnej formy rozpustením kryštalickej formy I v metanole a vyzrážaním s éterom. V postupe podľa W 0 03/099785 sa rozpustí kryštalický a/alebo amorfný atorvastatín v alifatickom ketóne s následným zahustením.Nevýhodou uvedených procesov je používanie veľkých objemov neekologických rozpúšťadiel bolo tiež zistené, že postup nie je konštantne reprodukovateľný.Spis US 5 273 995 uvádza prípravu hemivápenatej soli atorvastatínu zrážanim zodpovedajúcej kyseliny alebo ich solí alkalických kovov s vodným roztokom chloridu vápenatého, nešpecifikuje však vzniknutú formu. Patentový spis W 0 02/059087 uvádza spôsob prípravy nekryštalickej formy vápenatej soli atorvastatínu pomocou chemického intermediátu atorvastatínu. Postupy prípravy amorfnej formy podľa uvedených patentových spisov používajú veľké objemy rozpúšťadiel a vedú k atorvastatínu s vysokým obsahom zvyškových rozpúšťadiel.V patente US 6 126 971 je deklarovaná malá stabilita substancie atorvastatínu, charakterizuje sa citlivosť na svetlo (UV), teplo, vlhkosť, nízke pH. Riešením podľa patentu sú mechanické zmesi s bázickýrni anorganíckými látkami. Preferované sú hydroxidy, oxidy, uhlíčitany vápenaté, horečnaté a litne. Preferovaný je uhličitan vápenatý, a všetky príklady uvádzajú atorvastatín vápenatý a uhličitan vápenatý. Pridávajú sa tiež antioxidanty (anizol, askorbát). V nárokoch však nie je uvedený oxid horečnatý a nie je uvedené, či atorvastatínW 0 03/097039 uvádza, že ked je atorvastatín v amorfnej fonne, potom kompozície podľa US 6 126 971 obsahujúce uhličitan vápenatý nevykazujú dostatočnú stabilitu. Ako riešenie navrhuje kompozície s pH 11,obsahujúce hydroxidy, karbonáty alebo fosfáty alkalických kovov.W 0 02/072073 uvádza problémy neekvivalencie foriem a ďalej to, že lieková forma obsahujúca kryštálický a/alebo amorfný atorvastatín má obsahovať také látky, aby pH dosiahlo minimálne pK, 1.W 0 01/93859 uvádza ako zdroj nestability oxid uhličitý, vedúci ku zníženiu hodnoty pH a tvorbe laktónu atorvastatínu. Uvádza niektoré aplikačné problémy kompozícii s vysokým obsahom alkalických látok.Patentová prihláška US 2002/0132359 nárokuje použitie absorbéra kyslíka pre látky zo skupiny statínov,atorvastatín však nie je uvedený.Český úžitkový vzor č. 13674 sa zaoberá stabilizovaným balením atorvastatinu, ktoré môže obsahovať atorvastatín v prevažne amorfnej forme a oxid horečnatý v množstve 0,1 až 50 hmotn.Je zrejme, že doterajšie riešenia problému stability atorvastatínu boli predovšetkým zamerané na zamedzenie zníženia pH a oxidačnú stabilitu. Nestabilita atorvastatinu je podľa uvedených patentov spôsobená zvýšenou citlivosťou proti acidite prostredia (tvorba laktónu), proti oxídácíi vzdušným kyslíkom a transformácii amorfnej formy.Zistilo sa, že riešenie problému kompozícii amorfnej vápenatej soli atorvastatínu s látkami zamedzujúcimí zníženie pH a/alebo kombinácie s ochranou proti vzdušnému kyslíku nie je dostatočné. Navyše sa ukázalo, že tieto riešenia nezaisťujú stabilitu líekovej formy prípravku s amorfnou formou účinnej látky. Získaná amorfná forma sa za podmienok dlhodobého skladovania môže transformovať na semikryštalickú až kryštálickú formu a je teda možné očakávať, že bude prinajmenšom touto fázou kontarninovaná. Podobne pri príprave liekovej formy mokrou cestou a/alebo kompresii amorfnej formy môže dochádzať k transfomiácii tejto formy.Spôsoby prípravy opísané v známom stave techniky umožňujú teda nešpecifickú prípravu amorfnej formy s vysokým obsahom zvyškových rozpúšťadíel a jej stabilizáciu.Uvedené nedostatky rieši predkladaný vynález, poskytujúci postup prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jej stabilizáciu bez preukázateľných prímesí semikryštalických a/alebo kryštalických foriem. Zistilo sa, že ked sa atorvastatín pripraví postupom podľa vynálezu, je možne získat stabilizovanú amorfnú formu reprodukovateľne s vysokým a defmovaným obsahom amorfnej fázy.Vynález sa týka spôsobu prípravy amorfnej formy atorvastatínu, spočívajúceho v taveni akejkoľvek polymorfnej formy atorvastatínu, a jej stabilizácie v prítomnosti oxidu horečnatého.Podstatou vynálezu je spôsob prípravy amorfnej formy atorvastatínu a jej stabilizácia, spočívajúci v tom,že sa ľubovoľná kryštalická modifikácia hemivápenatej soli atorvastatinu roztaví pri teplote 438 K až 483 K pod atmosférou inertnćho plynu a tavenina sa následne ochladí rýchlosťou 10 až 100 K/min. a atorvastatín vápenatý v amorfnej forme sa izoluje. K amorfnej forme sa na účely stabilizácie pridá 0,1 až 50 hmotnostných oxidu horečnatého a zmes sa homogenizuj e.Podľa iného uskutočnenia je možne alternatívne vyrobiť amorfnú formu atorvastatínu a stabilizovať ju postupom, ktorý spočíva v tom, že sa ľubovoľná kryštalická modiñkácia vápenatej soli atorvastatínu za prítorrmosti 0,1 až 50 hmotnostných oxidu horečnatého roztaví pri teplote 438 K až 483 K pod atmosférou inertného plynu a takto pripravená tavenina sa následne ochladí rýchlosťou l 0 až 100 K/min., a potom sa zodpovedajúca homogénna tuhá zmes oxidu horečnatého a atorvastatínu vápenatého izoluje.Amorfnú formu, získanú postupom podľa vynálezu, je možné použiť obvyklým spôsobom na prípravu liekových foriem vo forme tabliet alebo kapsúl s obsahom 1 až 60 hmotnostných hemivápenatej soli atorvastatínu.Na ďalšie zvýšenie stability môže lieková forma ďalej obsahovať absorbćr kyslíka.Kvalitu pripravenej amorfnej formy atorvastatínu bez preukázateľných prírnesí semikryštalických a/alebo kryštalických foriem a jej stabilizáciu postupom podľa vynálezu dokumentujú nasledujúce merania obvyklýrni technikami.Charakteristický práškový difraktogram takto ziskanej amorfnej formy je demonštrovaný na obrázku l. Röntgenový difrakčný profil prášku (XRPD) bol stanovený na prístroji PHILIPS PW 1730/PWl 050, s BraggBrentanovou geometriou žiarenia Cu (K a) Ni filter, s autornatizovaným zberom údajov, pri napätí 40 kV,prúd 35 mA, s rýchlosťou posunu goniometra 1/2 ° za minútu a časovou konštantou l. Medza detekcie alternatívnej kryštalickej formy sa pohybuje pod 2 . Metóda teda zaisťuje, že obsah amorfnej formy je minimálne 98 .Kvalita vyrobenej amorfnej formy atorvastatínu stabilizovanej s 5 oxidu horečnatého je potvrdená infračervenou spektroskopiou s Fouríerovou transformáciou (FTIR) na obr. 2. Spektrá boli snimané na spektrometre Nicolet USA, typ Impact 410. Podmienky merania technika KBr tablety, 16 scanov, rozlíšenie 4/cmPriebeh DSC pri chladení je na obr. 3. Analýza diferenciálnej entalpie (DSC) bola uskutočnená na prístroji Perkin Elmer DSC 7, kalibrovaného k In a S 11. Na kalorimetrické meranie sa použilo 1,725 mg, vAltégliku, rozmedzie teplôt 40 až 200 °C, pri rýchlosti zahrievania 10 °C/min.Prehľad obrázkov na výkresochObr. l znázoníuje röntgenový práškový diagram amorfnej formy atorvastatinu, získanej postupom podľa príkladu 1.Obr. 2 znázorňuje FTIR spektrum amorfnej formy atorvastatínu, získanej postupom podľa príkladu 2 stabilizovanej s 5 oxidu horečnatého.Obr. 3 znázorňuje DSC záznamy pre postup podľa prikladu 4.Vzorka 2,2 g hemivápenatej soli atorvastatínu formy I sa zahrieva pri teplote 453 K pod atmosférou argónu 0,3 hodiny. Tavenina sa ochladí s rýchlosťou chladenia 12 IUmin. a vzniknutý tuhý roztok sa pomelie na veľkosť častíc 0,5 m pod atmosférou argónu. Produkt je charakterizovaný XRPD záznamom na obr. 1.Vzorka 1,8 g hemivápenatej soli atorvastatínu formy VIH a 0,36 g oxidu horečnatého (špecifický povrch BET 25 mz/g) sa zahrieva pri teplote 467 K pod atmosférou dusíka 0,25 hodiny. Tavenina sa ochladí kvapalným dusíkom a vzniknutý tuhý roztok sa mikronizuje. Produkt je charakterizovaný na obsah kryštalickéhoZo vzorky 1,1 g hemívápenatej soli atorvastatínu formy I sa postupom ako v príklade 1 pripraví amorfná forma. Prídá sa 0,5 g magnesii axidum leve a zmes sa homogenizuje pod atmosférou argónu v homogenizátore. Produkt je charakterizovaný na obsah kryštalického podielu metódou XRPD.Príklad 4 Vzorka formy I sa tavila pri teplote 453 K, s nasledujúcou rýchlosťou chladenia taveninyZískané produkty sú charakterizované na obsah kryštalického podielu metódou XRPD. Obr. 3 znázorňuje DSC záznamy pre rôznu rýchlosť ochladzovanía taveniny.Postupom ako v príklade 1 sa pripraví 1,1 g hemivápenatej soli atorvastatínu, ktorá sa mikronizuje s oxidom horečnatým v hmotnostnom pomere uvedenom v tabuľke l. Kontrolné DSC meranie takto stabilizovanej amorfnej formy a amorfnej formy V režime l. ohrev 50 - 170 °C, 10 IUmin. chladenie 170 - 50 °C, 10 K/min. 2. ohrev 50 - 170 °C, 10 K/min.stabilizáciu amorfnej formy prídavkom oxidu horečnatého dokumentuje tabuľka l. Pri meraní zmesi bolo Acp prepočítané na jednotku hmotnosti.l. Spôsob prípravy amorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu vzorca (I)v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa roztaví hcmivápenatá soľ atorvastatínu pri teplote 438 K až 483 K 10 pod atmosférou inertného plynu a následne sa tavenina ochladí rýchlosťou 10 až 100 KJmin. 2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že sa roztaví hemivápenatá soľ atorvastatínu s 0,1 až 50 hmotnostnými oxidu horečnatého. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č uj ú c i s a t ý m , že sa použije 5 až 15 hmotnostných oxidu horečnatého. 15

MPK / Značky

MPK: C07D 207/325, C07D 207/00

Značky: stabilizácia, spôsob, hemivápenatej, formy, amorfnej, přípravy, atorvastatínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-287831-sposob-pripravy-amorfnej-formy-hemivapenatej-soli-atorvastatinu-a-jej-stabilizacia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy amorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu a jej stabilizácia</a>

Podobne patenty