Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku

Číslo patentu: 287254

Dátum: 24.03.2010

Autori: Waldeck Harald, Wilkins Martin, Thormählen Dirk

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísané použitie derivátov benzazepínkyseliny-N-octovej, ktoré obsahujú v alfa-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované 1-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylamínovým zvyškom, ich solí a biolabilných esterov na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku u väčších cicavcov, najmä u človeka.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka použitia derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej, ktoré obsahujú v oL-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituovane 1-(karboxyalkyl)-cyklopentylkarbonylamínovým zvyškom a ich solí a biolabilných esterov na liečenie vysokého krvného tlaku, najmä určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, u väčších cicavcov a najmä u ľudí a na výrobu liekov vhodných na túto liečbu. Príčina liečeného krvného tlaku môže mať pritom rôzny pôvod. Najmä sa vynález týka liečby takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.Deriváty benzazepín-kyseliny N-octovej, ktoré obsahujú v oc-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylamínovým zvyškom a ich soli a biolabilné estery patria pod ochranný rozsah derivátov benzazepínu, benzoxazepínu a benzotiazepínu-N-kyselíny octovej opísaných v nemeckej patentovej prihláške DE 195 10 566, ktoré v oL-polohe k dusíku obsahujú oxoskupinu a V polohe 3 sú substituované 1-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylarnínovým zvyškom a majú NEP-ínhíbičné účinky. V rámci tohto vynálezu môžu tu byť použite zlúčeniny benzazepínu-N-kyseliny octovej vyrábané postupmi opísanýrni v DE 195 10 566.Základom vynálezu je vyvinúť nové farmaceutické prípravky na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku. Prednostne sa týka táto úloha vynálezu vývoja nových farmaceutických prípravkov na liečbu takých foriem sekundámeho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.Predložený vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I)R predstavuje fenyl-(Cl až C 4 alky 1) skupinu, ktorá môže byť eventuálne substituovaná vo fenylovom kruhu C. až C 4 alkylom, C, až C 4 alkoxyskupinou alebo halogénom, alebo predstavuje naftyl (C 1 až C 4 alkyl)skupmu, R 2 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester aR 3 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester, pričom skupina tvoriaca biolabilný ester je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (C 1 až C 4)alkylskupiny, alebo fenylskupiny alebo fenyl(C 4 až C 4)alkylslcupiny, prípadne substituovanej na fenylovom kruhu (C, až C 4) alkylom alebo (C 1 až C 4) alkylénom naviazaným k dvom susedným atómom uhlíka, dioxolanylmetylskupiny,pripadne substituovanej v dioxolánovom kruhu (C 1 až C 4) alkylorn, alebo CZ-Cô-alkanoyloxy-metylskupiny,prípadne substituovanej na oxymetylskupíne (C, až C 4) alkylskupínou, výhodne pozostávajúcej z fenylskupíny, benzylovej skupiny alebo indanylovej skupiny, prípadne substituovanej (C 1 až C 4) alkylom alebo (C, až C 4) alkylénom naviazaným na dva susedné atómy uhlíka alebo (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylovej sku in .a fypziolíogicky kompatibilných solí daných kyselín vzorca (I) na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sú podmienené nekardiálnymi ochoreniami u väčšiny cicavcov a ľudí.Pokial v zlúčeninách vzorca (I) dane substituenty znamenajú alebo obsahujú nižší alkyl- alebo alkoxyskupiny, môžu byť V priamom reťazci alebo rozvetvené a obsahovať najmä l až 4, prednostné 1 až 2 uhlíkové atómy a predstavovať prednostne metyl- alebo metoxyskupinu. Ak substituenty obsahujú halogén, prichádzajú do úvahy najmä íluór, chlór alebo bróm, prednostné fluór alebo chlór.V zvyšku R môže nižší alkylénový reťazec obsahovať 1 až 4, prednostne l až 2 uhlikové atómy. Najmä R predstavuje eventuálne substituovanú fenetylovú skupinu, ktorá môže byť eventuálne substituovaná jedenalebo viackrát halogénom, nižšou alkoxyskupinou alebo nižšou alkylskupinou alebo príslušnou naftyletylskupinou.zlúčeniny vzorca (I) predstavujú pripadne esteriñkované deriváty dikarbónových kyselín. Podľa normy aplikácie sú uprednostňované bíolabilné monoestery, najmä zlúčeniny, kde R 2 znamená skupinu tvoriaeu biolabilný ester a R 3 vodík, alebo dikarbónové kyseliny, pričom tieto posledné zlúčeniny sú vhodné najmä pre aplikáciu in vivo.Ako skupiny RZ a R 3, tvoriace bíolabilné estery, sa hodia nižšie alkylskupiny, eventuálne vo fenylovom kruhu fenyl- alebo fenyl-nižšie alkylskupiny substituované nižšou alkylskupinou alebo cez jeden z dvoch susediacich uhlíkových atómov viazaný nižší alkylénový reťazec fenyl- alebo fenyl-nižšou alkylskupinou, v dioxolánovom kruhu, pripadne nižšou alkylskupinou substituovanou dioxolanylmetylskupinou alebo eventuálne na oxymetylskupine nižším alkylom substituovanú Cz-Cs-alkanoyloxymetylskupinou. Pokiaľ skupina R 2 alebo R 3 tvoriaca biolabilný ester znamená nižší alkyl, môže tento prednostné predstavovať nerozvetvenú alkylskupinu s l až 4, prednostné 2 uhlíkovými atómami. Ak skupina tvoriaca biolabilný ester predstavuje eventuálne substituovanú fenyl-nižšiu alkylskupinu, môže jej alkylénový reťazec obsahovat 1 až 3, prednostne l uhlíkový atóm. Ak je fenylový kruh substituovaný nižším alkylénovým reťazcom, môže tento obsahovať 3 až 4, najmä 3 uhlíkové atómy. Ako substituenty R 2 a/alebo R 3, obsahujúce fenylskupinu, sa hodia najmä fenyl, benzyl alebo indanyl. Pokiaľ RZ a/alebo R 3 znázorňujú eventuálne substituovanú alkanoyloxymetylskupinu, môže ich alkanoyloxyskupina obsahovať 2 až 6, prednostné 3 až 5 uhlíkových atómov a je prednostné rozvetvená a môže napríklad predstavovať pivaloyloxymetylový zvyšok ( terc-butylkarbonyloxymetylový zvyšok).Ako fyziologicky kompatibilné soli dikarbónových kyselín alebo monoesterov vzorca (I) prichádzajú do úvahy ich alkalické soli, soli alkalických zemín alebo amónne soli, napr. soli sodíka alebo draslíka alebo soli s fyziologícky kompatibilnými, farrnakologicky neulrálnymi organickými amínami, ako sú napr. dietylamín alebo terc-butylamín.Zlúčeniny vzorca (I) obsahujú dva chirálne uhlíkové arómy, totiž uhlíkový atóm nesúci v polohe 3 kruhu postranný amidový reťazec a zvyšok R nesúci uhlíkový atóm bočného amidického reťazca. Tieto zlúčeniny tak môžu existovať v niekoľkých opticky aktívnych stereoizomérnych formách alebo ako racemát. Podľa predloženého vynálezu môžu byť používané tak racemické zmesi, ako aj izomericky čisté zlúčeniny vzorca(ľ) Prekvapivo bolo teraz zistené, že podľa vynálezu použitá skupina zlúčenín vzorca (l), najmä tiež so zreteľom na určité sekundáme formy vysokého krvného tlaku, má zmenšujúci účinok na krvný tlak človeka a väčších cicavcov. Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich bíolabilné estery sa tiež hodia na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundámeho vysokého krvného tlaku, pričom liečený vysoký krvný tlak môže byť najrôznejšieho pôvodu. Zlúčeniny vzorca (I) vrátane ich solí príslušných kyselín a ich bíolabilné estery sa pri tom hodia prednostné na liečbu takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.Pod vysokým krvným tlakom (hypertóniou) sa myslí zvýšenie krvného tlaku nad danú nonnu, ktorý sa predovšetkým vyskytuje ako arteriálna hypertónia. S ohľadom na príčinu vzniku vysokého krvného tlaku sa rozlišujú dve zásadné formy, základný alebo primárny vysoký krvný tlak na jednej strane a formy sekundárneho vysokého krvného tlaku na strane druhej. Základný vysoký krvný tlak je spravidla podmienený zvýšeným odporom prúdenia v dôsledku spočiatku len funkčného, neskoršie organického zúženia arteriálnej krvnej dráhy. Sekundárny alebo tiež symptomatieký vysoký krvný tlak je naproti tomu viazaný na určitý orgán, to znamená, ochorením príslušného orgánu uvoľnený vysoký krvný tlak, ktorý sa môže zdať okrem iného, napr. ako endokrínna, renálna, pulmonálna alebo kardiovaskulárna hypertónia. Tieto ochorenia zodpovedné za vysoký krvný tlak môžu byt mnohostranného pôvodu, napr. chronicky obštruktivne pľúcne ochorenie, ochorenie dýchacích ciest alebo chronická astma. Tak prebieha normálny krvný obeh v pľúcach u dospelého človeka pri nízkom tlaku a malom odpore. Trvajúca chronická hypoxia, ktorá sa môže vyskytovať napr. pri chronicky obštrukčných ochoreniach dýchacích ciest, však vedie k pulmonálenj arteriálnej hypertenzii a k remodelingu (prestavbe) pľúcnych tepničiek (zosilnenému rastu cievnych svalových buniek) a pravej komory (zosilnenému rastu srdcových svalových buniek).Zvlášť výhodne sa dajú použiť zlúčeniny vzorca (I) vrátane ich solí príslušných kyselín a ich biolabilných esterov pri liečbe pľúcneho vysokého krvného tlaku, najmä nekardiálneho pôvodu. Pľúcny vysoký krvný tlak môže pri tom existovať ako primárna forma (neznámej príčiny), alebo ako Sekundárny pľúcny vysoký krvný tlak a môže byť liečený zlúčeninami vzorca (I) a ich fyziologicky kompatibilnými soľami daných kyselín a ich biolabilnýrni esterrni.Pod (sekundámym) pľúcnym vysokým krvným tlakom (vysokým tlakom v malom obehu) sa rozumie konštantné zvýšenie stredného tlaku v pľúcnom tepnovom systéme na hodnoty 22 mg Hg v pokoji. Toto zvýšenie stredného tlaku sa môže napr. vyskytovať v dôsledku srdcovo podmieneného vzdutia v malom obehu (napr. mitralvícia, nedostatočnosť ľavej časti srdca), skrčovatenie ciev pred kapilárnou oblasťou (napr. v dôsledku hypoxie pri pobyte vo vysokej nadmorskej výške, obštrukčné rozdutie pľúc, po operáciách zmenšu 10júcich pľúca), sekundárnych úbytkoch cíev (pri pľúcnej ñbróze, deštruktívnom rozdutí pľúc), prekrvení, to znamená, hypercirkuláciou V pľúcnom obehu s nasledujúcim ochorením zužujúcím cievy (napr. pri srdcovej chybe s veľkým pravoľavým skratom (Shunt, recidívujúcími pľúcnymi embóliami, ako vedľajší účinok pri prijímaní určitých látok znížujúcich chuť k jedlu (napr. Aminorexu), alebo taktiež v dôsledku primárnych zúžení pľúcnych ciev ( idiopatický primárny cievny pľúcny vysoký tlak).Pri liečbe vysokého krvného tlaku podľa vynálezu môžu byť zlúčeniny vzorca (l) a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilných esterov v bežných farmaceutických prípravkoch podávané orálne, intravenózne alebo tiež transderrnálne.Tak môžu byť zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilné estery obsiahnuté v účinnom, krvný tlak znižujúcom množstve spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnýrni látkami a/alebo nosíčmi V pevných alebo v kvapalných farmaceutických prípravkoch. Ako príklady pevných preparátov sú uvedené orálne aplikovateľné preparáty ako tablety, dražé, kapsuly, prášky alebo granuláty, alebo tiež čípky alebo náplaste (transdermálne terapeutické systémy). Tieto pevné preparáty môžu obsahovat farmaceutický obvyklé anorganické a/alebo organické nosiče, ako napr. mliečny cukor, talok alebo škrob popri farmaceutický obvyklých pomocných prostriedkoch, napr. antiadhéznych prostriedkov alebo látok na bobtnanie tabliet. Kvapalné preparáty, ako roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok, môžu obsahovat obvyklé riediace roztoky ako vodu, oleje a/alebo suspenzné prostriedky, ako polyetylénglykoly a pod. Ďalej môžu byť prídávané ďalšie pomocné látky, ako napr. konzervačné prostriedky, látky korigujúce nepríjemné pachy a pod.Účinné látky môžu byť miešané a formulované známym spôsobom s farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosíčmi. Na výrobu pevných foriem liečiv môžu byť napríklad účinné látky obvyklým spôsobom miešané a zamokra alebo zasucha granulované s pomocnými látkami a/alebo nosíčmi. Granulát alebo prášok môžu byť plnené priamo do kapsúl alebo bežným spôsobom zlisované do tabletových jadier. Tie môžu byť, ak je to potrebné, plnené do dražé známym spôsobom. Kvapalné prípravky môžu byť získavané rozpustením alebo dispergáciou účinných látok vo vhodnom kvapalnom nosiči vo forme roztokov alebo suspenzií.Znižujúcí účinok použitých zlúčenin vzorca (I) na krvný tlak, podľa vynálezu, môže byť dokazovaný farmakologickými skúškami in vivo na chronicky hypoxických krysách meraním účinku danej látky vo vzťahu k vhodným farmakologickým indikátorom, napr. meraním pľúcneho tepnového tlaku a hmotnosti pravej komory, ako aj skúmaním pľúcneho cievneho remodelingu u hypoxických krýs.Opis testovacích spôsobov a výsledkyAko testovacia látka bola ako zástupca podľa vynálezu použitá látka vzorca (I) (3 S,2 R)-3-1-(2-(karboxy-4 -fenyI-butyD-cyklopentán- l-karbony 1 amino-2,3,4,5-tetrahydro-Z-oxo- l H- l -benzazepín- 1 -kyselina octová. Podávaná dávka látky bola 40 mg/kg za deň (dostatočné, aby bola potlačená tlaková spätná väzba na veľký endotelín).Ako pokusné zvieratá boli používané Sprague-Dawleyove krysy (260 až 310 g n 6 až lO V pokusnej skupine). Na vytvorenie pľúcneho vysokého krvného tlaku boli zvieratá vystavené v tlakovej komore akútnym hypoxickýrn podmienkam. Kontrolná skupina bola udržovaná na porovnanie V normálnom vzduchu a ďalšia skupina v hypoxických podmienkach.Testy boli uskutočňované nasledovnePokusné zvieratá boli ošetrované aktívnou látkou alebo príslušným nosíčom pomocou osmotických miničerpadiel. Osmotické miničerpadlá boli implantované zvieratám intraperitoneálne predtým, než boli zvieratá neskôr umiestnené na 2 týždne do tlakovej komory. Tam boli zvieratá udržované pri normálnom tlaku buď za hypoxických podmienok (10 O 2), alebo V normálnom vzduchu. Po 2 týždňoch boli zvieratá pripravené na hemodynamické vyšetrenie a boli uskutočnené dané merania.Zvieratá boli umŕtvené (narkotizované), a potom bola zavedená dopredu pripravená kanyla obvyklým spôsobom cez pravú krčnú žilu, predsieň a srdcovú komoru do pľúcnej tepny. Do ľavej krčnej žily bol zavedený kateter, aby sa účinné látky mohli podávať intravenózne. Ľavá krčná tepna na meranie krvného tlaku taktiež obsahovala kanylu. Po prebudení zvierat bol zaznamenaný pľúcny tepnový tlak (PAP pulmonary artery pressure). Potom boli krysy zase v príslušnej minikomore vystavené 10 minút hypoxickým podmienkam(10 O 2), bolo zmerané zvýšenie pľúcneho tepnového tlaku a takisto zaznamenané. Učinky testovacej látky na PAP pri normoxických a hypoxických podmienkach sú zobrazené v tab.1 a porovnané s kontrolnými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami k štandardné odchýlky a boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.Meranie antihypertroñiého účinku Po ukončení hemodynarnických vyšetrení boli zvieratá zabité a srdcia vypreparované. Boli určené hmotnosti pravej a ľavej srdcovej komory a dané do súvislosti s telesnou hmotnosťou. Učinky testovacej látky nahmotnosť srdca za normoxických a hypoxických podmienok sú zobrazené v tab. 1 a porovnané s kontrolnými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami i štandardné odchýlky a boli štatisticky vyhodnotene pomocou ANOVA.Výskum účinku na remodeling (prestavbu) pľúcnych tepienPo usmrteni krýs boli okrem sŕdc izolované taktiež pľúca. Tie boli skúmané histologicky, to znamená, že miera dístálnej muskularizácie pľúcnych ciev bola určovaná po zafarbení podľa van Giesona rnikroskopicky pri 400-násobnom zväčšení. Účinky testovacej látky na remodeling pľúcnych tepien (t. j. na muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev) počas 2-týždňovej hypoxie sú zobrazené v tab. 2 a porovnané s hypoxickými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami štandardné odchýlky a boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.Pri opísanom testovacom spôsobe viedlo ošetrenie testovacou látkou u hypoxických zvierat k štatisticky význarrmému zníženiu pľúcneho tepnového tlaku (PAP), porovnávanćho s hypoxickými kontrolnými zvieratmi (tab. l). Pritom normálny tlak nebol ovplyvnený, to znamená, že neboli zistené žiadne hypotenzivne vlastnosti. To je zvlášť výhodné, pretože u normálnych, tlakovo citlivých osôb s pľúcnym vysokým krvným tlakom nehrozí žiadny pokles krvného tlaku pod normálne hodnoty.Účinky použitej látky podľa vynálezu(40 mg/kg/deň počas 14 dní) na pľúcny tepnový tlak a hmotnost pravej a ľavej časti srdca u krýs pri 14-dňových normoxických a hypoxických podmienkach.normoxia hypoxia parameter kontrola testovacia látka kontrola testovacia látka n 9 n 8 n 10 n 9 WAP i- 19,92 22,2 i 1 42,91,6 33,2 x 1,2 tivýznarrmý rozdiel v porovnaní s normoxickými kontrolnými skúškami (p 0,05)l významný rozdiel v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškarni (p 0,05)RtHWt hmotnosť pravej srdcovej komory (mg), Rt/LtHWt pomer hmotnosti pravej k ľavej srdcovej komore RtHWt/BW pomer hmotnosti pravej srdcovej komory k telesnej hmotnosti.Zníženie pľúcneho tepnoveho tlaku testovacou látkou viedlo k štatisticky významnej redukcii hmotnosti pravej časti srdca krýs (antihypertrofný účinok) v porovnaní s hypoxickými kontrolnými pokusmi (tab. l). Bola zaznamenané tiež tendencia k redukcii hmotnostných pomerov hmotnosti ľavej časti srdca k hmotnosti pravej častí srdca a hmotnosti pravej časti srdca k telesnej hmotnosti (tab. l).Ďalej redukovala testovacia látka štatisticky významnú muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev krýs(tab. 2). Tento zmenšený pulmonálne-arteriálny remodeling je takisto dôsledkom štatisticky významnej redukcie pľúcneho vysokého krvného tlaku.Tabuľka 2 Účinky látky použitej podľa vynálezu (40 mg/kg/deň počas 14 dní) na muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev krýs počas 14-dňovej hypoxie v porovnani s hypoxickými kontrolnými skúškamił parameter L l 4-dňová hypoxia . kontrola testovacia látka n 6 n 6 muskularizované (L - 76 z 4 52 F čiastočne muskularizovane () 23 z 4 I 39 i 4 gjemuskularizované () 1 1 | 9 i 3významný rozdiel v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškami (p 0,05 )

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, A61K 31/55

Značky: farmaceutických, vysokého, liečbu, tlaku, prípravkov, derivátov, použitie, krvného, benzazepín-n-kyseliny, octovej, výrobu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-287254-pouzitie-derivatov-benzazepin-n-kyseliny-octovej-na-vyrobu-farmaceutickych-pripravkov-na-liecbu-vysokeho-krvneho-tlaku.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku</a>

Podobne patenty