Vodný intravenózny infúzny roztok alebo farmaceutický roztok obsahujúci levosimendan

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Vodný intravenózny infúzny roztok obsahujúci levosimendan alebo jeho soľ ako aktívnu zložku, pričom hodnota pH roztoku je nižšia ako 5, výhodne 4,5 alebo nižšia, a voliteľne činidlo zlepšujúce rozpustnosť. Farmaceutický roztok obsahujúci (a) levosimendan alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku
(b) farmaceuticky prijateľné organické rozpúšťadlo obsahujúce etanol
(c) stabilitu zlepšujúce množstvo farmaceuticky prijateľnej organickej kyseliny majúcej pKa v rozmedzí od 2 do 4
a voliteľne (d) činidlo zvyšujúce rozpustnosť vo vode.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka roztokov levosímendanu na fannaceutické použitie, predovšetkým na intravenózne podanie. Roztoky podľa predkladaného vynálezu majú lepšiu stabilitu a sú osobitne použiteľné ako infúzne alebo injekčné roztoky alebo koncentráty na infúziu. Levosimendan, čiže (-)-4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyriazinyl)fenylhydrazón-propándinitril, je použiteľný pri liečbe hromadívého srdcového zlyhania.Levosimendan, čo je (-)-enantiomér 4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyriazinyl)fenylhydrazónpropándinitrilu, a spôsoby na jeho prípravu, sú opísané v EP 565546 Bl a W 0 97/35841. Levosimendan je účinný pri liečbe srdcového zlyhania a má významnú väzbu na troponin dependentný na vápniku. Levosimendan má vzorec (I)(ľ) Hemodynamické efekty levosímendanu u človeka sú opísané v Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995,75 1061-1066. Farmakokinetika levosímendanu u človeka po i.v. a orálnom podaní je opísaná v Sandell E. P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 26 (Suppll), S 57-S 62, 1995. Použitie levosímendanu v liečbe ischémie myokardu je opísané vo W 0 93/21921. Transdermálne prostriedky obsahujúce levosimendan sú opísané W 0 98/01 l l l. Klinické štúdie potvrdili priaznivé účinky levosímendanu u pacientov so srdcovýrn zlyhaním.Parenterálne podávanie liekov, napríklad intravenózne, má veľa výhod vrátane nasledujúcich- môže byť získaná takmer okamžitá odpoveď po podaní intravenóznej injekcie alebo mfúzii roztoku, zvyčajne vodného, lieku- pri parenterálnom podávaní lieku môže byť terapeutická reakcia lepšie kontrolovaná a- liek môže byť parenterálne podávaný pacientovi, ktorému nemôže byť podávaný orálne v dôsledku stavu bezvedomia alebo preto, že nie je absorbovaný z čreva alebo že je inaktivovaný v gastrointestinálnom trakte.Výroba levosimendanových roztokov, predovšetkým roztokov vhodných na intravenózne použitie, má veľa problémov, ktoré sú spôsobené citlivosťou levosímendanu na chemické a fyzikálne vplyvy. V roztokoch je levosimendan citlivý na chemickú degradáciu, ktorá obmedzuje skladovateľnosť roztokov a môže spôsobovať vznik nežiaducich degradačných produktov. Levosimendan je tiež zle rozpustný vo vode a ľahko sa zráža z vodných roztokov. Zrazeniny v intravenóznych roztokoch sú extrémne nebezpečné, pretože čiastočky materiálu môžu upchať cievy. Rozpustnost levosímendanu sa výrazne znižuje pri znižovaní pH od neutrálneho pH, takže nízke pH je principiálne nevýhodné. Preto existuje potreba vývoja vylepšených vodných roztokov levosímendanu, ktoré sú chemicky a fyzikálne stabilné pri dlhodobom skladovaní a ktoré sú vhodné na intravenózne podanie.Teraz bolo zistené, že chemická stabilita roztokov levosímendanu môže byt významne zlepšená, keď sa pH roztoku zníži z neutrálneho pH na pH nižšie ako 5, výhodne 4,5 alebo nižšie, najlepšie na 3-4,2. Ďalej bolo zistené, že zrážanie aktívnej zložky môže byť v takých chemicky stabilných roztokoch eliminovanć.V jednom aspekte teda vynález poskytuje vodný intravenózny infúzny roztok, ktorý obsahuje levosímendan alebo jeho soľ ako aktívnu zložku, pričom hodnota pH roztoku je nižšia ako 5, výhodne 4,5 alebo nižšia,a voliteľne činidlo zlepšujúce rozpustnosť.V inom aspekte vynález poskytuje farmaceutický roztok, ktorý obsahujea) levosirnendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol ako aktívnu zložkub) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo obsahujúce etanolc) stabilitu zlepšujúce množstvo farrnaceuticky prijateľnej organickej kyseliny rnajúcej pKa v rozmedzí od 2 do 4 a voliteľned) činidlo zvyšujúce rozpustnosť vo vode.Týmto roztokom j e najmä intravenózny infúzny koncentrát, ktorý je určený na riedenie vodným vehikulom pred podaním.Levosimendan je pri teplote miestnosti kryštalický prášok a má pKa 6,26. Pri teplote miestnosti je rozpustnosť levosimendanu vo fosfátovom tlmivom roztoku 0,4 mg/ml (pH 7,4), 0,03 mg/ml (pH 6) a 0,02 mg/ml (pH 2). Rozpustnosť levosimendanu sa teda výrazne znižuje so znižovanim pH. Ale bolo zistené, že je možné pripraviť farrnaceuticky prijateľné Vodné roztoky levosimendanu s pH nižším ako 5. Také roztoky sú fyzikálne a chemicky stabilné počas dlhého časového obdobia, a preto sú osobitne Vhodné na farmaceutické použitie.V jednom aspekte vynález poskytuje farmaceutický vodný roztok so zlepšenou stabilitou obsahujúci leVosimendan alebo jeho farrnaceuticky prijateľnú soľ ako aktívnu zložku vo vodnom roztoku s hodnotou pH nižšou ako 5, lepšie približne 4,5 alebo nižšou, najlepšie od približne 3 do približne 4,2. Prostriedok podľa predkladaného vynálezu je predovšetkým vhodný na rôzne farmaceutické aplikácie, pri ktorých musí byt levosimendan skladovaný dlhodobo vo forme Vodného roztoku.Terapeuticky účinné množstvo levosimendanu obsiahnuté V prostriedku podľa predkladaného vynálezu závisí napríklad od spôsobu podania prostriedku, spôsobu liečby a liečeného ochorenia. Všeobecne je nmožstvo levosimendanu V prostriedku V rozmedzí približne 0,001 - 5 mg/ml. Denná dávka levosimendanu u človeka je v rozmedzí približne 0,1 - 50 mg, lepšie približne 0,2 - 20 mg, V závislosti od spôsobu podania, veku,telesnej hmotnosti a stavu pacienta. Výhodné Vrcholové plazmatické koncentrácie levosimendanu V rovnovážnom stave pri liečbe hromadivého srdcového zlyhania sú V rozmedzí od približne 1 do približne 300 ng/ml, lepšie od približne 10 do približne 150 ng/ml, a najlepšie od približne 20 do približne 60 ng/ml. Levosimendan môže byť podaný intravenózne s rýchlosťou infúzie približne 0,005 až 100 g/kg/min., zvyčajne 0,0 l až 10 g/kg/nnn., ešte lepšie približne 0,02 až l g/kg/rrnn. Na liečbu hromadivého srdcového zlyhania kontinuálnou infúziou levosimendanu je Vhodnou rýchlosťou 0,05 až 0,4 g/kg/min. levosimenda 1111.Soli levosimendanu môžu byť pripravené známymi spôsobmi. Farmaceutický prijateľné soli sú použiteľné ako aktívne medikamenty, a výhodnýrni soľami sú soli s alkalickýrni kovmi alebo kovy alkalických zerrnn.Kontrola pH prostriedku je zásadná na udržanie požadovanej stability aktívnej zložky. Preto môžu byť v prostriedku na účely udržania pH vo vhodnom rozmedzí použité vhodné farmaceutický prijateľné acidické zlúčeniny alebo tlmiace systémy. Výhodnýrni acidickými zlúčeninami sú farmaceutický prijateľné organické kyseliny majúce pH V rozmedzí od približne 2 do približne 4. Medzi také kyseliny patrí Z-hydroxyalkánové kyseliny, ako je kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna alebo kyselina jablčná. Pokiaľ je použitý farmaceuticky prijateľný tlmiaci systém, tak je Vybraný z tlmivých roztokov, ktoré sú účinné pri udržaní pH pod 5, výhodne pod 4,5 alebo menej, najlepšie V rozmedzí od približne 3 do približne 4,2, kde také tlmivé roztoky sú dobre známe V odbore. Najvýhodnejšie tlmivé roztoky sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej citrátový, acetátový, fosfátový a laktátový tlmivý roztok. Príprava tlmiacich systémov je dobre známa odborníkom V odbore. Všeobecne, acidická zlúčenina alebo tlmivý roztok sú použité V množstve nevyhnutnom na úpravu pH na požadované hodnoty. Ale použité množstvo musí byť farmaceutický prijateľné.Prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať činidlo zlepšujúce rozpustnosť. Termín činidlo zlepšujúce rozpustnosť označuje substanciu schopnú zvýšiť množstvo levosimendanu, ktoré môže byt udržované V rozpustenom stave vo vodnom roztoku vrátane bránenia lcryštalizácíi alebo rastu kryštálov levosimendanu. Medzi také činidlá zlepšujúce rozpustnosť patria korozpúšťadlá, ako je etanol alebo propylénglykol, surfaktanty a polymerické substancie, ako sú polysorbáty, polyalkylénglykoly (napríklad polyetylénglykol), poloxamery alebo polyvinylpyrolidón, a olejové mastné kyseliny a ich mono- alebo diglycerylové estery, ako je kyselina linolénová alebo glyceryl-monolaurát. Všeobecne je množstvo činidla zlepšujúceho rozpustnosť V rozmedzí približne 0,001 - 80 , lepšie 0,005 - 10 , najlepšie 0,01 - 5 , podľa hmotnosti prostriedku. Na intravenózne podanie je výber prijateľných pomocných činidiel obmedzený a výhodnýuni činidlami zlepšujúcirni rozpustnosť sú polyvinylpyrolidón alebo etanol alebo ich zmesi, kde najvýhodnej ším z nich je polyvinylpyrolidón. Vhodnými polyvinylpyrolidónmi sú tie, ktoré majú priemernú molekulovú hmotnost pod 40 000, lepšie pod 5000 a najmä pod približne 2500. Takým polyvinylpyrolidónom je napríklad Kollidon PFl 2 (m).Je potrebné si uvedomiť, že prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovat rôzne aditíva bežne používané V odbore, ako sú konzervačné činidlá.V ďalšom aspekte vynález poskytuje vodný intravenózny roztok obsahujúci levosimendan alebo jeho soľ ako aktívnu zložku, kde hodnota pH roztoku je nižšia ako 5, lepšie približne 4,5 alebo nižšia, najlepšie od približne 3 do približne 4,2. Vodný intravenózny roztok podľa predkladaného vynálezu, ktorý môže byť vo forme napríklad injekčného alebo infúzneho roztoku, je chemicky a fyzikálne stabilný za podmienok skladovania po dlhý čas. Výhodne je Vodný intravenózny roztok pripravený na použitie ako intravenózny roztok na infúziu alebo bolusovú injekciu.Množstvo levosimendanu obsiahnuté Vo vodnom intravenóznom roztoku podľa predkladaného vynálezu závisí napríklad od spôsobu liečby a liečeného ochorenia, ale Všeobecne ide o terapeuticky účinné množstvo.Na udržanie pH vodného intravenózneho prostriedku podľa predkladaného vynálezu môžu byt použité vhodné farmaceutický prijateľné acidické zlúčeniny alebo thniace systémy, ako boli opísané.Vodný intravenózny prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať činidlo zlepšujúce rozpustnosť na zvýšenie rrmožstva levosimendanu, ktoré môže byt udržované v rozpustenom stave vo vodnom roztoku, a ktoré bráni kryštalizácii alebo rastu kryštálov levosimendanu. Na intravenózne podanie je výber prijateľných pomocných činidiel obmedzený a výhodnými činidlami zlepšujúcimi rozpustnosť sú polyvinylpyrolidón alebo etanol alebo ich zmesi, kde najvýhodnejším z nich je polyvinylpyrolidón. Množstvo činidla zlepšujúceho rozpustnosť vo vodnom intravenóznom prostriedku je zvyčajne v rozmedzí približne 0,001 - 20 , lepšie 0,005 - 5 hmotnosti vodného intravenózneho prostriedku. Výhodné množstvo polyvinylpyrolidónu je v rozmedzí približne 0,005 - 0,5 hmotnosti vodného intravenózneho prostriedku.Vodný intravenózny prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže obsahovať fyziologicky a farmaceutický prijateľné zlúčeniny účinné pri úprave vodného intravenózneho prostriedku na izotonický prostriedok,tzn. na prostriedok s osmotickým tlakom zodpovedajúcim tlaku 0,9 roztoku chloridu sodného. Typické príklady takých zlúčenín sú chloridové soli, ako je NaCl, a Sacharidy, ako je sorbitol, manitol a dextróza/ glukóza. Príprava izotonických roztokov je dobre známa v odbore.Vodný intravenózny prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže byt pripravený napríklad rozpustením levosirnendanu a ďalších pomocných činidiel v sterilných izotonických vodných vehikuloch, napríklad v 0,9 roztoku chloridu sodného, za miešania. Altematívne sa vhodne množstvo zlúčenín upravujúce izotonicitu rozpustí spoločne s levosimendanom a ďalšími pomocnými činidlami vo vodnom vehikule, napríklad sterilnej destilovanej vode. Roztok môže byť tiež pripravený rozpustením levosimendanu a ďalších pomocných činidiel najskôr vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, a potom nariadením roztoku sterilným izotonickým vodným vehikulom. Roztok sa potom preñltruje a plní sa do infúznych fľašiek alebo ampúl. Produkt sa sterilizuj e, výhodne pri použití autoklávovania, spôsobom známym v odbore.V ešte inom aspekte vynález poskytuje farmaceutický roztok, konkrétne intravenózny infúzny koncentrát,ktorý je určený na riedenie vodným vehikulom pred podaním, obsahujúci (a) levosimendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku (b) farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlo obsahujúce etanol, výhodne dehýdratovaný etanol (c) stabilitu zlepšujúce nmožstvo farmaceutický prijateľnej organickej kyseliny rnajúcej pKa v rozmedzí od 2 do 4. Bolo zistené, že fannaceuticky prijateľné organické kyseliný majúce pKa v rozmedzí od 2 do 4 zlepšujú stabilitu levosimendanu v koncentrovaných roztokoch podľa predkladaného vynálezu. Tiež bolo zistené, že koncentrované roztoky podľa predkladaného vynálezu môžu byť úspešne nariedenć vodným infúznyrn vehikulom na získanie intravenózných roztokov, ktoré sú dlhodobo fyzikálne a chemicky stabilné.Množstvo farmaceutický prijateľného organiekého rozpúšťadla je zvyčajne v rozmedzí 90 - 99,9 , lepšie 95 - 99,9 hmotnostných koncentrovaného roztoku podľa predkladaného vynálezu. Zvyčajne tvorí aspoň 50 hmotnosti rozpúšťadla etanol. Ešte lepšie sa rozpúšťadlo skladá v podstate len z etanolu, kde aspoň 90, lepšie aspoň 95 a najlepšie aspoň 99 hmotnostných rozpúšťadla tvorí etanol. Najvýhodnejšie tvorí rozpúšťadlo iba etanol, výhodne dehydratovaný etanol.Množstvo farmaceutický prijateľnej organickej kyseliny je výhodne v rozmedzí 0,005 - 2,0 , lepšie 0,0 l- 1,0 hmotnostných koncentrovaného roztoku podľa predkladaného vynálezu. Uvedenou farmaceutický prijateľnou organickou kyselinou je výhodne Z-hydroxy-alkánová kyselina. Medzi také kyseliny patrí kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina vínna a kyselina jablčná, z ktorých najvýhodnejšia je kyselina citrónova.Množstvo levosimendanu v koncentrovanom roztoku podľa predkladaného vynálezu je zvyčajne množstvo, ktoré je terapeuticky účinné. Množstvo je zvyčajne v rozmedzí približne 0,1 - 10 mg/ml, lepšie približne 0,5 - 8,0 mg/ml a najlepšie približne l - 5 mg/ml.Koncentrovaný roztok podľa predkladaného vynálezu môže tiež obsahovať činidlo zlepšujúce rozpustnosť na zvýšenie množstva levosimendanu, ktoré môže byť udržované v rozpustenom stave vo vodnom roztoku, a ktoré bráni kryštalizácii alebo rastu kryštálov levosimendanu. Množstvo činidla zlepšujúceho rozpustnosť vo vodnom intravenóznom prostriedku je zvyčajne V rozmedzí približne 0,001 - 5 hmotnosti prostriedku. Činidlo zlepšujúce rozpustnosť je vybrané z činidiel uvedených skôr. Najvýhodnejším činidlom zlepšujúcím rozpustnosť je polyvinylpyrolidón. Výhodné množstvo polyvinylpyrolidónu je v rozmedzí približne 0,5 - 2 hmotnosti koncentrovaného prostriedku.Osobitne výhodný koncentrovaný roztok na intravenóznu infúziu obsahujea) levosimendan alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v dávke 0,01 - 1,0 dielov hmotnostnych b) dehydratovaný etanol V dávke 95 - 99,5 dielov hmotnostnýchKoncentrovaný roztok môže byť pripravený rozpustenim organickej kyseliny zvyšujúcej stabilitu, levosimendanu a voliteľne činidla zlepšujúceho rozpustnost a prípadne ďalších pomocných činidiel v rozpúšťadle v sterilízovanej prípravnej nádobe za miešania. Získaný roztok sa preñltruje cez sterilný filter. Spôsobom sterilizácie je výhodne sterilná filtrácia, pretože etanolový roztok nemôže byť autoklávovaný z dôvodu rizika explózie. Sterilne preñltrovaný roztok sa asepticky plni do inj ekčných fiol, ktoré sa uzatvoria gumovou zátkou.Koncentrovaný roztok na intravenóznu infúziu sa naríedi pred použitím vodným vehikulom. Zvyčajne sa koncentrovaný roztok nariedi vodným izotonickým vehikulom na intravenóznu infúziu, ako je 5 roztok glukózy alebo 0,9 roztok NaCl. Koncentrovaný infúzny prípravok sa nariedi tak, že sa získa vodný intravenózny roztok, V ktorom je nmožstvo levosimendanu zvyčajne v rozmedzí približne 0,001 - 1,0 mg/ml, výhodne približne 0,005 - 0,5 mg/ml, najlepšie približne 0,0 l - 0,1 mg/ml, v závislosti od spôsobu liečby a liečeného ochorenia.Vynález bude teraz dokreslený príkladmi jeho uskutočnenia.Príklad l Koncentrovaný roztok na intravenóznu infúziud) dehydratovaný etanol ad 1 ml (785 mg)Koncentrovaný roztok sa pripraví rozpustením kyseliny citrónovej, Kollidonu PFl 2 a levosimendanu v dehydratovanom etanole v sterilizovanej prípravnej nádobe za miešania. Získaný roztok sa preñltiuje cez sterilný filter (0,22 m). Spôsobom sterilizácie produktu je sterilná filtrácia, pretože etanolový roztok nemôže byt autoklávovaný z dôvodu rizika explózie. Sterilne preñltrovaný roztok sa asepticky plní do 8 ml a 10 ml injekčných ñol (objem náplne 5 ml a 10 ml), ktoré sa uzatvoria gąmovou zátkou. Produkt má čas skladovateľnosti 2 roky pri 2 - 8 °C.Študoval sa vplyv kyseliny citrónovej na chemickú stabilitu levosimendanu v etanolových infúznych koncentrovaných roztokoch pri rôznych teplotách, Roztoky sa pripravili spôsobom opísaným V príklade 1. Výsledky sú uvedené v tabuľkách l a 2. V tabuľkách označuje výraz OR-1746 (4-etoxy-6-in 1 ino-5-(4-(4-metyl-ó-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)-fenylhydrazónł-5,6-dihydro-1(H)-pyrimidin-2-ylidén)--4-(4-metyl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahydro-pyridazin-3-yl)-fenylazoacetonitri 1.Tabuľka 1 Vplyv kyseliny citrónovej na chemickú stabilitu levosimendanu. Všetky roztoky obsahujú levosimendan (1,25 mg/ml), Kollidon PFl 2 (10 mg/ml) a dehydratovaný etanol (ad 1 ml).

MPK / Značky

MPK: A61K 47/12, A61K 47/32, A61K 9/08, A61P 9/00, A61K 47/10, A61K 31/50

Značky: intravenózny, infúzny, farmaceutický, vodný, levosimendan, obsahujúci, roztok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-287154-vodny-intravenozny-infuzny-roztok-alebo-farmaceuticky-roztok-obsahujuci-levosimendan.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Vodný intravenózny infúzny roztok alebo farmaceutický roztok obsahujúci levosimendan</a>

Podobne patenty