Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy

Číslo patentu: 287066

Dátum: 14.10.2009

Autori: Frijlink Henderik, Gorissen Henricus

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa farmaceutická matricová formulácia, voliteľne potiahnutá, vytvárajúca hydrofilný gél, ktorá obsahuje jednu alebo viac účinných látok a po vystavení pôsobeniu gastrointestinálnych štiav prejavuje predĺžené uvoľňovanie jednej alebo viacerých účinných látok, pričom uvoľňovanie účinnej látky (účinných látok) je v podstate nezávislé od iónovej sily. Ďalej sa opisuje spôsob prípravy tejto formulácie, ktorá sa môže použiť na podávanie účinných látok na liečenie veľkého počtu ochorení.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka farmaceutickej formulácie, ktorá sa správa v podstate ako formulácia s predĺženým (modifikovaným) uvoľňovaním, pričom uvoľňovanie je nezávislé od iónovej sily disolučného média,napr. gastrointestinálnej šťavy. Predlžené uvoľňovanie sa dosahuje až do času 16 hodín. Famiaceutická formulácia podľa vynálezu kombinuje jednu alebo viac účinných látok so zmesou hydrofilných polymémychnosičov, čo vedie k vzniku matricovej forrnulácie vytvárajúcej gél.Matrieové farmaceutické formulácie (liekové formy), ktoré vytvárajú hydrofilné gély, sú dobre známe liekové formy, ktoré sa používajú na moditikáciu alebo riadenie disolučného správania účinnej látky. Mechanizmus, pomocou ktorého sa uvoľňuje účinná látka, začína hydratáciou povrchu liekovej formy a vytváraním gélovej štruktúry. Súčasne sa účinná látka na povrchu liekovej formy rozpúšťa v disolučnom médiu. V stacionámej fáze disolučné médium kontinuálne preniká gélovou štruktúrou a gél sa rozpína. Účinná látka sa rozpúšťa v disolučnom médiu a je transportovaná do vonkajšej vrstvy gélu. Súčasne nastáva erózia vonkajšej vrstvy gélu. Nakoniec sa hladina uvoľňovania ustáli, čo je spôsobené klesajúcim koncentračnýrn gradientom účinnej látky v liekovej forme a penetrujúcom disolučnom médiu. Tento mechanizmus je opísaný v stave techniky, pozri napr. Manfotd Robinson, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2 m edition, Chapter 14 Sustained Action Dosage Forms.Hydroíilné polyméry použité v skôr opisaných liekových formách sú väčšinou polysacharidové nosiče,ako sú napriklad deriváty celulózy, napr. hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropyleelulóza(HPC), hydroxyetylcelulóza (HEC), sodná soľ karboxymetylcelulózy (NaCMC) alebo kombinácie týchto derivátov celulózy.Liekové formy takto formulované sú opísané napriklad v rrmohých patentoch a patentových prihláškach,napr. v US 4 871 548 a EP-A~ 0923934.US 4 871 548 opisuje liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcu účinnú zlúčeninu a zmes aspoň éteru celulózy s nízkou viskozitou s éterom celulózy s vysokou viskozitou. EP-A-0923934 opisuje matricovú liekovú formu s modifikovaným uvoľňovaním cefacloru a cefalexinu obsahujúcu 5 až 35 zmes hydroñlnýeh polymérov rôznych stupňov, kde hydrofilné polyméry obsahujú asi 0,1 až asi 20 (hmotn.) hydroxypropylmetylcelulózy strednej viskozity a asi 0,1 až asi 20 hydroxypropylcelulózy nízkej viskozity.Aj ked skôr opísané liekové formy sú opísané ako liekové formy s modifikovaným/predĺženým uvoľňovaním všeobecne, k predĺženému uvoľňovaniu dochádza len vtedy, keď je koncentrácia soli, teda iónová sila,v disolučnom médiu nízka. Rýchlosť uvoľňovania (liberácia) účinnej látky zo skôr uvedených liekových foriem je výrazne závislá od iónovej sily. Vysoká iónová sila môže dokonca viesť k tzv. dose-dumping (vysypanie dávky). V takom prípade sa celé množstvo účinnej látky uvoľní vo veľmi lcrátkom čase, čo môže viesť k nežiaducej, a niekedy dokonca nebezpečnej, vysokej hladine účinnej látky v lcrvi. Vysoká iónová sila často nastáva priamo po požití jedla. Pretože pacienti často berú lieky práve po jedle, je tu značne riziko, že líeková forma, pri ktorej je uvoľňovanie liečiva závislé od iónovej sily, povedie k nežiaducemu rýchlemu uvoľneniu účinnej látky namiesto požadovaného predĺženého uvoľňovania.Dokument WO 96/ 14070 opisuje liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním cisapridu obsahujúcu hydrofilný polymér s vysokou viskozitou a hydroñlný polymér s nízkou viskozitou.Dokument W 0 98/47491 opisuje liekovú formu s predĺženým uvoľňovaním, kde riadenie uvoľňovania účinnej látky je založené na kombinácii dvoch tzv. inteligentných polymérov, ktoré majú protikladné charakterístiky zmáčavosti, kedy má jeden polymér silnejšiu tendenciu k hydrofóbnosti a druhý má silnejšiu tendenciu k hydroñlnosti, V takej liekovej forme sa môže zabrániť rýchlemu uvoľneniu dávky liečiva iba obalením enterosolventným poťahom.Dokument 99/47125 opisuje systém pomalého uvoľňovania, ktorý tvorí jadro s účinnou zložkou potiahnuté serni-penneabilnou membránou obsahujúcou aspoň jeden priechod v semi-permeabilnej membráne.Dokument OO/21525 opisuje perorálne dávkovacie formy farmaceutických kompozícii s postupným uvoľňovaním, obsahujúce hydroxypropylmetylcelulózu a aspoň jeden neiónový hydrofilný polymér, V ktorých sa zabráni predčasnému uvoľňovaniu farmaceutický účinnej látky.Cieľom predloženého vynálezu je preto poskytnúť farmaceutický prípravok (liekovú formu) s predĺženým uvoľňovaním, kde toto predĺžené uvoľňovanie je Vpodstate nezávislé od iónovej sily disolučného média,ktorým je normálne gastrointestinálna šťava, a to aj keď lieková fomia nie je potiahnuté. Odbornfkovi je zrejmé, že taká lieková forma musí navyše spĺňať aj normálne fyzikáhie a farmaceutické požiadavky v odbore, ako sú dobré tokové charakteristiky práškov na tabletovanie, pevnosť v tlaku vylisovanej tablety aspoň 30 N, drobivosť nižšia ako 1 pri tlaku stláčania v rozsahu 10 a 40 kN, obsahová rovnomernosť (uniformi 10ta) a dostatočné stabilita. Ďalšou požiadavkou je to, aby sa lieková forma mohla pripraviť bežnými postupnú formulácie pomocou bežne používaných zariadení, aby neboli pri výrobe potrebné ďalšie rozsiahle investície.Tento cieľ sa môže dosiahnuť, podľa predloženého vynálezu, pomocou famiaceutickej rnatricovej formulácie vytvárajúcej hydroñlný gél, obsahujúcej zmes hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) s vysokou alebo strednou viskozitou ahydroxyetylcelulózy (HEC) s vysokou alebo strednou viskozitou, vpomere medzi HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HEC s vysokou alebo strednou viskozitou HPMC/HEC l/0,85 až l/ 1,2, pričom farmaceutické matricová formulácia vytvárajúca hydroñlný gél voliteľne môže obsahovať HPMC s nízkou viskozitou, v pomere medzi HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HPMC s nízkou viskozitou medzi l/0,01 a l/0,2.Predĺženć uvoľňovanie je definované ako (postupné) uvoľňovanie účinnej látky zforrnulácie/liekovej fonny počas 45 minút alebo dlhšie. Tento čas uvoľňovania začína obvykle podaním liekovej formy alebo v pripade in vitro disolučného testu začína začiatkom testu (v okamihu privedenej liekovej formy do kontaktu s disolučným médiom).Termín v podstate nezávislé od iónovej sily znamená to, že rýchlostný profil uvoľňovania účinnej látky sa významne nezmení (podľa Liekopisu USA, General Chapter 711 Physical tests and Deterrninations in USP 24 (i 10 deklar. rrmožstvo), keď iónová sila (I) zmení v rozsahu 0,05 a 0,45 mol/l. Iónová sila (I) je defmovaná rovnicou I I/Zäczíz, kde c je koncentrácia rôznych iónov v roztoku a z ich zodpovedajúci náboj (Handbook of Chemistry and Physics 71 s edition, David R. Lide ed., str. 2-18, Boston, CRC Press Inc.,1990-1991).Aj keď poťahovanie nie je nevyhnutné na dosiahnutie nezávislosti od iónovej sily, liekové formy sú voliteľne potiahnuté poťahovacou látkou, aby sa dosiahol ďalší požadovaný účinok, ako je napr. zamaskovanie chuti alebo vhodná aplikačné farba. Vhodné poťahovacie látky sú odbomikom známe a sú to napríklad HPMC, akryláty, etylcelulóza (pozri Graham Cole ed., Pharmaceutical Coating Technology, London, Taylor Francis Ltd., 1995).Matrica, ktorá vytvára hydrofilný gél, má formu tablety alebo viaczložkovej liekovej formy, a výhodne obsahuje zmes aspoň dvoch hydrofilných éterov celulózy s vysokou viskozitou. Aj keď prítomnosť hydrofóbnych éterov celulózy, ako je napr. etylcelulóza, by normálne nerriala žiadny škodlivý účinok na uvoľňovanie z liekovej fonny, výhodne nie je prítomné žiadne významne množstvo hydrofóbneho éteru celulózy. Význarrmým rrmožstvom hydrofóbneho éteru celulózy sa myslí rrmožstvo vyššie ako 20 celkovej hmotnosti polymérov vytvárajúcich gél.Étery celulózy sú odbomikom známe a sú k dispozícii vo farmaceutickom stupni čistoty s rôznymi priemernými molekulovýrni hmomosťami, ktoré spôsobujú rôzne viskozity roztokov týchto éterov celulózy. Pre potreby predloženej patentovej prihlášky sa môžu hydrofilné polyméry charakterizovať ich viskozitou v 2(hmotrL/hmotn.) vodného roztoku ako s nízkou viskozitou (menšou ako asi l 000 mPa.s), strednou viskozitouHydroñlné polymćry hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), ktoré sa môžu použiť v predloženom vynáleze, sú k dispozícii v rôznych stupňoch viskozity od firmy Dow Chemical Co. pod obchodnou značkou Methocel® a od firmy Shin Etsu pod obchodnou značkou Metolose®.Príklady polymérov snízkou viskozitou sú Methocel E 5 ®, Methocel E-l 5 LV®, Methocel E 50 LV®, Methocel K 100 LV® a Methocel F 50 LV®, ktorých 2 vodné roztoky pri 25 °C mali viskozity 5 mPa.s,15 mPa.s, 50 mPa.s, 100 mPa.s a 50 rriPa.s, v danom poradí.Príklady HPMC so strednou viskozitou sú Methocel E 4 M® a Methocel K 4 M®, ktorých 2 vodné roztoky pri 25 °C mali viskozitu 4 000 n 1 Pa.s.Príklady HPMC s vysokou viskozitou sú Methocel K 15 M® a Methocel Kl 00 M®, ktorých 2 vodné roztoky pri 25 °C mali viskozity 15 000 mPa.s a 100 000 mPa.s, v uvedenom poradí.Hydrofilnć polyméry hydroxyetylcelulózy (HEC), ktoré sa môžu použiť v predloženom vynáleze, sú k dispozícii v rôznych stupňoch viskozity od firmy Aqualon pod obchodnou značkou Natrosol® a od firmy Amerchol Corporation pod obchodnou značkou Cellosize®.Príklady polymérov s nízkou viskozitou sú Natrosol L® a Natrosol J®, ktorých 2 vodné roztoky pri 25 C mali viskozity 10 mPa.s a 20 mPa.s, v danom poradí.Príklady polymérov so strednou viskozitou sú Natrosol G® a Natrosol K®, ktorých 2 vodné roztoky pri 25 °C mali viskozity 200 mPa.s a 1 500 mPa.s, v danom poradí.Príklady polyrnérov s vysokou viskozitou sú Natrosol M® a Natrosol HH®, ktorých 2 vodné roztoky mali viskozity pri 25 C 4 000 mPa.s a 90 000 mPa.s, v danom poradí.Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu formulácia obsahuje zmes hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) s vysokou alebo strednou viskozitou a hydroxyetylcelulózy (HEC) s vysokou alebo strednou vis 10kozitou, pričom pomer medzi l-IPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HEC s vysokou alebo strednou viskozitouje 1/0,9 až 1/l,1, ešte výhodnejšieje 1/0,95 až 1/1,05 a najvýhodnejšie je 1/1.V ďalšom výhodnom uskutočnení, kde je voliteľne prítomná HPMC s nízkou viskozitou, je pomer medzi HPMC s vysokou alebo strednou viskozitou a HPMC s nízkou viskozitou v rozsahu medzi l/0,01 a 1/0,1, ešte výhodnejšie je medzi 1/0,02 a 1/0,05.Prekvapujúco sa zistilo, že formulácie, ktoré majú skôr uvedené zloženie, sa môžu použit na výrobu tabliet, ktoré majú rýchlosť uvoľňovania, ktorá je nezávislá od iónovej sily v rozsahu, ktorý sa normálne vyskytuje v gastrointestinálnej šťave. Tento normálny rozsah je v rozsahu 0,17 a 0,35 mel/l.Okrem nezávislosti od iónovej sily, princíp riadiaci uvoľňovanie z prípravku je tiež v podstate nezávislý od pH v rozsahu pH 1,3 a pH 7,4. To znamená, že rýchlosť uvoľňovania účinnej látky nie je ovplyvnená pH v tých prípadoch, kedy uvoľňovanie účinnej látky nie je obmedzené rozpustnosťou účinnej látky, to znamená, kedy rozdiely v hodnote uvoľňovania (v ) v danom okamihu sú nižšie ako 20 deklarovanej hodnoty (pozri Chapter Dissolution Specifications (str. 1080-81) in F IP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products (Final Draft, 1995), Drug Information Journal 1996, Vol 30, 1071-84) v celom rozsahu pH v rozsahu 1,3 a 7,4.Vzhľadom na optimálne vlastnosti fonnulácie s predĺženým uvoľňovanim sa môže formulácia podľa predloženého vynálezu použiť pri liečení celého radu ochorení v takých prípadoch, kedy je požadované predlžené uvoľňovanie účinnej látky. K príkladom účinnej látky, ktorá sa môže formulovať do liekových foriem s predĺženým uvoľňovanim, patria účinné látky na liečenie porúch CNS, vrátane schizofrćnie, epizodické záchvaty úzkosti (epizodická paroxysmálna anxieta (EPA, ako je obsedantno-konrpulzivna porucha (OCD),posttraumatícký stres (PTSD), fóbia a panika, vážna depresívna porucha, bipoláma porucha, Parkinsonova choroba, všeobecná úzkosť (anxieta), autizmus, delirium, roztnísená skleróza mozgovo-miechová (sclerosis multiplex), Alzheimerova choroba/demencia a ďalšie neurodegeneratívne ochorenia, ťažká duševná retardácia alebo dyskinéza, ako je Huntingtonova choroba alebo Gilles dela Tourettov syndróm, anorexia, bulímia,mozgová mŕtvica, adikcía/závislosť/baženie, poruchy spánku, epilepsia, migréna, porucha deficitu pozornosti/hyperaktivity (attention deñcit/hyperactivity disorder (ADHD, kardiovaskuláme ochorenie vrátane zlyhania srdca, angina pektoris, arytmia, infarkt myokardu, hypertrofia srdca, hypotenzia hypertenzia, napr. esenciálna hypertenzia, obličková hypertenzia alebo pľúcna hypertenzia, trombóza, arteríoskleróza, cerebrálne cievne spazmy, subarachnoidálna hemoragia, cerebrálna ischérnia, cerebrálny infarkt, ochorenie periférnych ciev, Raynaudova choroba, ochorenie obličiek, zlyhanie obličiek, dyslipidémia, obezita, zvracanie(emesa), gastrointestinálne poruchy vrátane syndrómu dráždivćho tračníka (IBS), zápalové ochorenie čriev(IBD), gastroezofágový retlux (GERD), poruchy motility a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka, ako je pooperačná alebo diabetícká gastroparéza, diabetes, vredy ~ napr. žalúdočný vred, hnačka a ďalšie ochorenia,ako je osteoporóza, gynekologické poruchy, zápaly, infekcie, ako je bakteriálna, hubová, prvoková a vírusová infekcia, konkrétne infekcia spôsobená HIV -1 alebo HIV-Z, bolesti, karcinómy, chemoterapiou indukovane poškodenie, nádorová invázia, poruchy imunity, retencia moču, astma, alergia, artritída, benígna hypertroña prostaty, endotoxínový šok, sepsa, komplikácie pri diabetes melitus.Výhodné účinné látky pre farmaceutické formulácie podľa vynálezu sú účinné látky, ktoré sa používajú na liečenie porúch CNS, ako je fluvoxamín (O-(Z-aminoetyboxim S-metoxy-1-4-(tritluórn 1 etyl)fenyl-l-pentanónu) alebo tlesinoxan (N-2-4-(2 R)-2,3-dihydro-Z-(hydroxyrnetyh-1,4-benzodioxin-5-yl-1-piperazinyletyl-4-fluór-()-benzarnid), na liečenie kardiovaskulámych ochorení, ako je tedisamil (N,N-dicyklopropylmetyl-9,9-tetrametylén-3,7-diazabicyklo 3,3,lnonán) alebo propanolol, alebo účinné látky, ktoré sa používajú pri liečení gynekologických porúch, ako napríklad pri hormonálnej substitučnej terapii, ako napr. hydrogesteron, estradiol alebo konjugované estrogény. Predložený vynález sa zvlášť môže použiť pre formulácie účinnej látky flesinoxanu, obzvlášť vo forme monohydrochloridu (hydrochlorid N-2-4-(2 R)-2,3-dihydro-Z-(hydroxymetyh-l,4-benzodioxin-5-yl-l-piperazinyletyl-4-Íluór-()-benzamidu), opísaného v dokumentoch EP 0 l 38280 aEP 307061, a tedisamilu, výhodne vo forme seskvifumarátu (N,N-dicyklopropylmetyl-9,9-tetrametylěn-3,7-diazabicyklo 3,3,l-nonán-1,5-hydrogénfumarát), opísaného v EP 0550383.Predložený vynález sa týka tiež spôsobu prípravy formulácie, ako sa opísala skôr, ktorý spôsob zahŕňa kroky, kedy(l) sa zlisuje jadro zo zmesi obsahujúcej jednu alebo viac účinných látok a zmes aspoň dvoch hydrofilných éterov celulózy s vysokou alebo strednou viskozitou poskytujúce uvoľňovanie účinnej látky v podstate nezávislé od iónovej sily a predĺžené uvoľňovanie s kinetikou v podstate nultého poriadku, a(2) jadro sa voliteľne potiahne (obalí).Zložky HPMC, HEC, účinná látka, zmes pigmentov a klzné látky sa zmiešajú vo vhodnom mixéri. Táto práškovitá zmes sa potom zrnieša so stearylfumarátom sodným vo vhodnom mixéri. Učinná látka sa môže pridať k práškovitej zmesi na lisovanie vo forme pregranulátu. Alternatívne sa môže práškovitá zmes na tabletovanie vytvoriť miešacím postupom, po ktorom nasleduje granulácia (za molcra alebo za sucha).Zmes zložiek sa lisuje do tabliet pomocou zariadenia, ktoré je bežne komerčne k dispozicii (napr. Cour toy® R 0) s použitím tok regulujúcich činidiel, ako je koloidná silika a lubrikantov, ako je mastenec, stearyl 10fumarát sodný alebo stearát horečnatý. Množstvo hydroñlných celulóz v kompletnej formulácii je v rozsahu 15 až 99,5 , zatiaľ čo množstvo účinnej látky je v rozsahu 0,1 až 80 . Množstvo tok regulujúcich činidiel a lubrikačných činidiel sa stanoví tak, aby sa zlepšili tokove vlastnosti prášku a zabránilo sa priľnutiu prášku na farebnú stenu alebo razidlá. Množstvo glidantu je v rozsahu 0,05 až 5 a Výhodne je asi 0,2 . Množstvo lubrikantu je v rozsahu 0,05 až 5 a výhodne je asi 0,4 . Z komerčných dôvodov sa môže prášková zmes zafarbiť primiešanim 0,1 až 10 pigmentovej zmesi. Typické zmesi pigmentov sú komerčne k dispozicii, napr. Opadry® od firmy COLORCON®.Všetky publikované dokumenty, vrátane patentov apatentových prihlášok, citovanć vpredloženej prihláške, sú v tomto texte zahmuté formou odkazu, pokial je tak pri každej jednotlivej publikácii špecificky uvedené.Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu a podrobnejšie vysvetlenie vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.Príklad 1 Príprava formulácie s uvoľňovanim nezávislým od íónovej silyPríklad la Všeobecný postup prípravyNajskôr sa koloidná silika filtrovala cez sito. Výhodne cez sito s mriežkou v rozsahu 0,40 mm až 0,595 mm. Účinná látka sa potom zmiešala spolu s hydroñlnými celulózami, koloidnou silikou, zmesou pigmentov, a ak je to potrebné s manitolom, vo vhodnom mixéri. Výhodne sa použil mixér s vysokou strížnou silou a granulátorom vo vypnutej polohe. Stearylñimarát sa ñltroval tiež cez sito. Výhodne cez sito s mriežkou V rozsahu 0,40 mm až 0,595 mm. Práškovitá zmes sa potom zlisovala do tabliet požadovaných rozmerov. Na lisovanie sa výhodne použil rotačný lis, napr. zariadenie firmy Korsch a Courtoy. Voliteľne tablety sa môžu potiahnuť vodou rozpustnou celulózou alebo derivátmi celulózy, ako je napr. etylcelulóza, alebo akryláty vo forme vodnej suspenzie alebo v organických rozpúšťadlách. Poťahovanie sa výhodne uskutočňuje v perforovanom dražovacom bubne alebo technológiou fluidizovaného lôžka.Tabuľka 1 Kompozicia vo forme nepotiahnutých tabliet (tabletových jadier), hodnoty uvedené v mg/tabletar Flesinoxan Acetaminofen Fluvoxamin łTedisatnil. Tedisamil sesMateňál Dcklaľ mnoŽ Deklan mimi maleát Deklar. diHCl Deklar. kvifumarat stvomg swď 2 2 Ing/t množstvo množstvo Deklar. množ 100 mg/t 100 m /t stvo 150 m t Flesinoxan I 2,18 n.a n.a. n.a. n.a. Acetaminofén l n.a. n.a.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/22

Značky: formulácia, farmaceutická, přípravy, uvoľňovaním, spôsob, predĺženým

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-287066-farmaceuticka-formulacia-s-predlzenym-uvolnovanim-a-sposob-jej-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická formulácia s predĺženým uvoľňovaním a spôsob jej prípravy</a>

Podobne patenty