Použitie N-benzazepínových derivátov kyseliny octovej na profylaxiu a/alebo liečenie poškodenia srdca a výrobky s obsahom týchto derivátov

Číslo patentu: 286020

Dátum: 27.12.2007

Autori: Rozsa Susanna, Waldeck Harald, Thormählen Dirk, Papp Julius

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané je použitie N-benzazepínových derivátov kyseliny octovej všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodných solí na prípravu farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo liečenie poškodenia srdca spôsobeného kardiotoxickými dávkami cytostaticky účinných antibiotík vybraných z antracyklínov a mitoxantrónu. Opísané sú tiež kombinované prípravky na cytostatickú liečbu, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a cytostaticky účinné antibiotikum vybrané z antracyklínov a mitoxantrónu.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka použitia N-benzazepínových derivátov kyseliny octovej s oxoskupinou v oc-polohe k atómu dusíka, substituovaných v polohe 3 l-karboxyalkylcyklopentyl-karbonyl-aminoskupinou, a jej soli a biolabilných esterov na prípravu farmaceutických prípravkov na profylaxiu a/alebo liečenie poškodenia srdca ľudí, spôsobených kardiotoxickými dávkami liečiv alebo chemikálií. Tento vynález sa ďalej týka použitia týchto N-benzazepínových derivátov kyseliny octovej na uskutočnenie podpomej liečby v rámci liečebných postupov, pri ktorých sú používané liečivá s kardiotoxickými vedľajšími účinkami. Výhodne sa tento vynález týka profylaxie a liečenia poškodenia srdca, zvlášť myokardu, ktoré môžu nastať v rámci cytostatickej chemoterapie.Je známe, že vedľajšou nežiaducou vlastnosťou cytostatík používaných pri chemoterapii malígnych tumorov môže byt ich kardiotoxicita. Preto sa v rámci cytostatickej terapie okrem iného používajú niektoré antibiotiká, ktoré vzhľadom na ich všeobecne toxické vlastnosti nemôžu byť použité na liečenie bakteriálnych infekcií. Týmito látkami sú napríklad antracyklíny, ktoré patria k dôležitým novovyvinutým látkam V oblasti cytostatík. Klinická použiteľnosť antracyklínov je však v dôsledku ich viac či menej silnej kardiotoxicity obmedzená. Táto ich kardiotoxicita závisí navyše od celkovej použitej dávky a je ireverzibilná predpokladá sa, že poškodenie srdca, rovnako ako cytostatický účinok týchto antibiotík aspoň čiastočne súvisí s ich pôsobením na bunkové membrány, ktorých perrneabilita je zvyšovaná v dôsledku väzby antibiotika na ich súčasti. Ako ďalšia pričina môže prichádzať do úvahy oxidačné poškodenie.Typickými antibiotikami používanými v cytostatickej liečbe sú antracyklíny daunorubicín a jeho prekurzor zorubicín, doxorubicín a epirubicín, ako aj syntetické antibiotikum mitoxantron.N-Benzazepínové deriváty kyseliny octovej s oxoskupinou v OĽ-pOlOhC k atómu dusíka, substituované v polohe 3 1-karboxyalkyl-cyklopentyl-karbonyl-aminoskupinou a ich soli a biolabilné estery patria pod nemecku prihlášku vynálezu DE 295 10 566, ktorá chráni benzazepín-, benzoxazepin- a benzotiazepín-N-deriváty, ktoré v cx-polohe k atómu dusíka obsahujú oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované l-karboxyalkyl-cyklopentyl-karbonylamínovou skupinou a ktoré pôsobia na srdce ako NEP-inhibítory. Benzazepínové deriváty kyseliny octovej, používané pri postupoch podľa tohto vynálezu, môžu byť získavané postupom podľa dokumentu DE 195 O 566.Úlohou, ktorá rieši tento vynález, je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I)(I), kde R je fenyl-CM-alkyl, prípadne substituovaný na fenylovom kruhu CM alkylorn, CM alkoxylom alebo halogénom, alebo je naftyl-CM-alkyl,R 2 je vodík alebo skupina tvoriaca biolabilný ester, a R 3 je vodík alebo skupina tvoriaca biolabilný ester,a fyziologicky nezávadných solí kyselín všeobecného vzorca (I), na prípravu farmaceutických prípravkov určených na profylaxiu a/alebo liečenie poškodení srdca, zvlášť myokardu ľudí, spôsobených kardiotoxickými dávkami cytostaticky účinných antibiotík vybratých zo skupiny pozostávajúcej z antracyklínov a mitoxantrónu.Ďalej sa zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) a fyziologicky neškodné soli kyselín všeobecného vzorca (I) používajú na prípravu farmaceutických prípravkov na podpomú liečbu pri liečeb 10ných postupoch, pri ktorých sú ľuďom aplikované cytostaticky účinné antibiotika vybraté zo skupiny pozostávajúcej z antracyklínov a mitoxannónu.Pokiaľ sa v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) vyskytujú ako substituenty nižšie alkyly alebo alkoxyskupiny, môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené, a spravidla obsahujú 1 až 4, výhodne 1 až 2 atómy uhlíka, a výhodne sú nimi metylová skupina alebo metoxyskupina. Ak obsahujú tieto substituenty halogén, sú týmito halogćnmi spravidla íluór, chlór alebo brórn, výhodne fluór alebo chlór.Skupina R môže obsahovať nižší alkylénový reťazec s 1 až 4, výhodne s 1 až 2 atómami uhlíka. Skupinou R je zvlášť fenetylskupina, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogémni, nižšou alkoxyskupinou alebo nižším alkylom s l až 4 atómami uhlíka, alebo touto skupinou môže byť naftyletylskupina.Zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú prípadne esterifikované deriváty dikarboxylových kyselín. V závislosti od spôsobu aplikácie sú preferované biolabilné monoestery, zvlášť zlúčeniny, kde R 2 je skupina tvoriaca biolabilný ester a R 3 je vodík, alebo dikarboxykyselíny, pričom dikarboxykyselíny sú zvlášť vhodné na intravenózne aplikácie.Ako skupiny R 2 a R 3, vytvárajúce biolabilne estery, sú vhodné nižšie alkylskupiny, fenyl alebo fenyl nižšie alkylové skupiny, ktoré sú prípadne na fenylovom kruhu substituované nižšími alkylmi alebo nižším alkylénovým reťazcom viazaným na dva susedné atómy uhlíku, dioxolanylmetylskupiny prípadne substituované na dioxolánovom kruhu nižšími alkylmi alebo alkanoyloxymetylskupiny, prípadne substituované na oxymetylskupine nižším alkylom. Pokiaľ je skupinou tvoriacou biolabilný ester R 2 alebo R 3 nižší alkyl, môže týmto alkylom výhodne byť nerozvetvený alkyl s l až 4, výhodne s 2 atómami uhlíka. Pokiaľ skupinou tvoriacou biolabilný ester je prípadne substituovaný fenyl nižší alkyl, môže byť alkylénový reťazec tvorený jedným až troma, výhodne jedným atómom uhlíka. Ak je benzénové jadro substituované nižším alkylénovým reťazcom, môže byť tento reťazec tvorený troma až 5 mm, zvlášť troma atómami uhlíka. Ako substituenty R 2 a/alebo R 3 obsahujúce fenyl sú zvlášť vhodné fenyl, benzyl alebo indanyl. Ak je skupinou R 2 a/alebo R 3 alkanoyloxymetylskupina, prípadne substituovaná alkanoyloxymetylskupina, môže byť jej alkylénový reťazec tvorený 2 až 6, výhodne 3 až 5 atómami uhlíka, je výhodne rozvetvený, a môže ním byt napríklad pivaloyloxymetylskupinaAko fyziologicky neškodné soli dikarboxykyselín alebo monoestery všeobecného vzorca (I) prichádzajú do úvahy soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín, alebo amónne soli, napríklad sodné soli alebo vápenaté soli, alebo soli s fyziologicky nezávadnými, farrnakologicky neutrálnyrni organickými amínmi, ako je napríklad dietylamín alebo terc-butylamín.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú dva chirálne atómy uhlíka, z ktorých jedným je uhlík v polohe 3 heterocyklu, na ktorý je viazaný postranný amidový reťazec a druhým je uhlík, na ktorý je viazaná skupina R postranného arnidového reťazca. Tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať vo viacerých opticky aktívnych stereoizomémych formách, alebo ako racemát. Podľa tohto vynálezu môžu byť použité tak racemické zmesi, ako aj čisté izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I).Teraz bolo prekvapivo zistené, že skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu a jej fyziologicky neškodných solí má okrem jej už známej schopnosti fungovať ako NEP-inhibítory tiež schopnosť pôsobiť proti poškodeniu srdca kardiotoxickými látkami (účinnými látkami liečiv,cheniikálianii), a zvlášť schopnosť pôsobiť proti reštrukturačnýrn procesom (re-modelling), ako napríklad proti vzniku hypertroñe myokardu a proti ñbrilácii, a tým poskytovať srdcu ochranu proti týmto kardiotoxickým látkam. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a fyziologicky neškodné soli ich kyselín majú teda vo vzťahu k poškodeniu srdca kardiotoxickými látkami preventívny účinok alebo účinok znižujúci poškodenie a vyznačujú sa teda antíkardiotoxickými účinkami na ľudský organizmus a na organizmus väčších cicavcov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vrátane solí a biolabilných esterov, sú preto vhodne na profylaxiu a/alebo liečenie poškodenia srdca spôsobeného kardiotoxickými dávkami liečiv alebo chemikálií najrôznejšieho druhu, zvlášť poškodenia myokardu. Látky, ktoré môžu byť príčinou poškodenia srdca, ako napríklad liečivá, môžu byť látky rôzneho druhu, ako napríklad cytostatiká používané pri chemoterapii malígnych tumorov, zvlášť cytostaticky účinné antibiotika. Ďalej bolo v tejto súvislosti zistené, že skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu všeobecne vykazuje tiež antioxidačné vlastnosti. Dôsledkom týchto vlastností môže byť výhodné cytoprotektívne a zvlášť kardioprotektívne pôsobenie, ktoré je dôvodom, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú vhodné na podpomú liečbu väčších cicavcov alebo ľudí, ktorá je uskutočňované liečebnými postupmi, pri ktorých sú používané liečivá s oxidačne cytotoxickými a zvlášť s oxidačne kardiotoxickýrni vedľajšími účinkami.Antikardiotoxickć, ako aj antioxidačné pôsobenie zlúčenín podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca (I), t. j. profylaktické alebo zmierňujúce pôsobenie týchto zlúčenín pri poškodení srdca vyvolanom kardiotoxickýrni látkami bolo dokázané farmakologickými skúškami liečivého účinku na kardiomyopatíu vyvolanú adriamycínom, uskutočňovanými in vivo na králikoch a krysách. Dôkaz tohtopôsobenia bol vykonaný meraním pôsobenia zlúčenin podľa tohto vynálezu na králikoch, pri ktorom sa sledovalo zmiernenie reštrukturačných procesov na srdci (remodeling) spôsobených adriamycínom,ako aj meraním antioxidačných účinkov uvedených zlúčením na organizmy krýs.Opis použitých skúšobných metódA. Skúšky boli vykonávané na králikoch oboch pohlaví s východiskovou telesnou hmotnosťou 2,1 0,2 kg. Zvieratá boli rozdelené do troch skupín1. Zvieratá, na ktorých neboli skúšky vykonávané (kontrolná skupina, n 20)2. Zvieratá, ktorým bol aplikovaný adriamycín ( placebo namiesto skúšanej látky, n 8)3. Zvieratá, ktorým bol aplikovaný adriamycín a skúšaná látka (n 8).Ako skúšaná látka bola z látok podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca (I) zvolená a použitá kyselina (35, 2 R)-3 f 1-2-(etoxykarbonyl)-4 Ľfenyl-butyl-cyklopentan-1-karbonylaminoł-ZJ,4,5-tetrahydro-Z-oxo- 1 H- l -benzazepín- 1 -octová.Zvieratám zo skupín 2 a 3 boli v čase 4 týždňov dvakrát týždenne intravenózne aplikované dávky adriamycínu zodpovedajúce l mg/kg. Zvieratám zo skupiny 3, u ktorých bola adriamycínom vyvolaná kardiomyopatia, bola začínajúc prvým dňom aplikácie adriamycínu v čase 4 týždňov perorálne ako súčasť potravy podávané skúšaná látka V množstve zodpovedajúcom dennej dávke 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Po uplynutí 4 týždňov boli srdcia izolované, odvážené a následne uložené do roztoku formaldehydu na neskoršie biochemické skúšky (obsah hydroxyprolinu v tkanivách srdca meraný analýzou aminokyselín pomocou HPLC podľa publikácie Blankenship, D.T. a kol., Annal. Biochem. 178,227 - 232, (1989) a Schuster, R. J. Chrornatogr. 431, 271 - 284, (1989). Vzostup hmotnosti srdca V pomere k telesnej hmotnosti, ako aj vzostup obsahu hydroxyprolínu v tkanive srdca v porovnaní s normálnymi hodnotami, indikujú v srdci prebiehajúce reštrukturačné procesy (remodeling). Výsledky skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I.Tabuľka I Potlačenie reštrukturačných procesov vyvolaných adriamycínom v srdciach králikov pôsobením skú šanej látky(XiSEM) (XiSEM) pomer hmotnosti srdca k telesnej 2,0 l 20,08 3,39 i 0,13 2,79 i 0,08 -17,7 hmotnosti (g/kg) obsah hydroxyprolínu v tkani- 6,66 i 0,45 10,68 i 0,69 9,26 i 2,51 -13,3 vách srdcaSEM štandardná odchýlka od priemeru (Standard Error the Mean) p 0,001 oproti skupine l p 0,0 l oproti skupine 2Výsledky týchto skúšok preukázali, že podávanie skúšanej látky malo za následok štatisticky význarrmé zníženie pomeru hmotnosti srdca k celkovej hmotnosti v porovnaní so skupinou zvierat, ktorým bol aplikovaný len adriamycín. Podávaním adriamycinu (skupina 2) sa štatisticky veľmi význanme, asi o 69 , zvyšoval pomer hmotnosti srdca k celkovej telesnej hmotnosti (meraný v g/kg) v porovnaní s kontrolnou skupinou (skupina l). V prípade, že popri adriamycine bola podávaná i skúšaná látka (skupina 3), znížil sa vzostup pomeru hmotnosti srdca k celkovej telesnej hmotnosti spôsobený adriamycínom štatisticky významne asi o 18 oproti skupine zvierat, ktorým bolo popri adriamycíne podávané len placebo. (skupina 2).Koncentrácia hydroxyprolínu vo svale ľavej srdcovej komory, ktorá je mierou ñbrilácie srdcového svalu, bola u zvierat, ktorým bola podávané skúšaná látka (skupina 3), výrazne nižšia, ako u zvierat,ktorým bol aplikovaný len adriamycín zvierat (skupina 2). Aplikáciou adriamycínu sa zvyšoval štatisticky veľmi významne, asi o 60 , obsah hydroxyprolínu v srdcovom svale (merané v g/ng) v porovnaní so zvieratami kontrolnej skupiny (skupina l).Ak by bola okrem adriamycinu podávaná tiež skúšobná látka (skupina 3), bol vzostup obsahu hydroxyprolinu vyvolaný adriamycínom o asi 23 nižší ako u zvierat, ktorým namiesto skúšobnej látky bolo podávané len placebo (skupina 2). Zo získaných výsledkov je možné urobiť záver, že reštrukturačný proces extracelulárnej matrice myokardu je podstamým spôsobom potlačený podávanim skúšobnej látky.B. Pokusy boli uskutočňované na samcoch krýs Wistar s východiskovou telesnou hmotnosťou 229 až 277 g. Zvieratá boli rozdelené do 4 skupín1. kontrolná skupina (n 19), 2. skupina zvierat, ktorým bol aplikovaný adriamycín ( placebo namiesto skúšobnej látky, (n 14) 3. skupina zvierat, ktorým bola podávaná skúšobná látka (n 11)4. skupina zvierat, ktorým bol aplikovaný adriamycín a podávaná skúšobná látka (n 14).Ako skúšobná látka bola z látok podľa tohto Vynálezu vybraná a použitá kyselina (3 S,2 R)-3 (1-2-(etoxykarbony 1)-4-fenyl-buty 1)-cyklopentan-l -karbonylaminoł -2,3 ,4,5-tetrahydro-2-oxo -2 H- 1 -benzazepín-1-octová.Zvieratám skupín 2 a 4 bolo aplikované V čase 2 týždňov intraperitoneálne 15 mg/kg adriamycínu. Začínajúc prvým dňom bolo zvieratám skupiny 4 V čase 2 týždňov podávané s krmivom 30 mg/kg adriamycínu, Zvieratám skupiny 3 bolo rovnako v čase 2 týždňov denne podávané 30 mg/kg skúšobnej látky s krmivom (avšak bez adriamycínu).Po dvojtýždňovom pokuse bol zvieratám aplikovaný pentobarbital (50 mg/kg i.p.) a boli im odobraté vzorky žilovej krvi, z ktorých bola izolovaná plazma. Spôsobrni opísanýmí V publikáciách Wong,S.H.Y. a kol., Clin. Chem. E, 214 - 220 (1987) a Johnson, D.A. a kol. Clin. Chem. Q, 142 - 150(1967) boli v plazme stanovené koncentrácie lípidických peroxidov a aktivita feroxidázy. Ďalej bola spôsobom podľa Catignani, G.L. a Bieri, J .G., Clin. Chem. 22, 708 - 712, (1983) stanovená koncen trácia (JL-tokoferolu v plazme. Výsledky skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke II.Tabuľka II Inhíbičný Vplyv skúšobnej látky na pôsobenie adriarnycínu podporujúceho oxídáciu - výsledky pokusov na krysáchHodnoty name- skupina l kon- skupina 2 zvie- skupina 3 zvie- skupina 4 zviera- vplyv skúšobnej látky rané v plazme trolná skupina rata, ktorým bol rata, ktorým bo- tá, ktorým bol ap- (rozdiel medzi zvierat n 19 aplikovaný ad- la podávaná likovaný adriamy- skupinami V )(XiSEM) (XiSEM) n 14 (XiSEM) mmus minus skupina 2 skupina llipidické pero xidy (meranéaktivita feroxi dáZy (medzínár. 02698 i 0,0107 0,3289 i 0,317 0,2545 i 0,0104 01534 t 00128 -23,0 -5,7jedu/l) SEM štandardná odchýlka od priemeru (Standard Error of the Mean) p 0,05 oproti skupine 1 ľp 0,05 oproti skupine 2 p 0,001 oproti skupine l Hp 0,001 oproti skupine 2Skúšobná látka vykazovala priame antioxidačne účinky (napríklad zvýšenie koncentrácie ot-tokoferolu V porovnaní so zvieratami kontrolnej skupiny a so zvieratami, ktorým bol aplikovaný adriamycín), a inhibovala oxidačný vplyv adriamycínu, čo sa prejavilo výrazným znížením oxidácie lipidov a aktivity feroxidázy v plazme V porovnaní s pokusnýrni krysami, ktorým bol aplikovaný adriamycín. V dôsledku podávania skúšobnej látky sa štatisticky veľmi významne, asi o 95 , zvyšoval obsah cic-tokoferolu (vitamín E, koncentrácia udávaná V g/dl) V plazme pokusných zvierat skupiny 3 v porovnani so zvieratami kontrolnej skupiny (skupina 1). U zvierat, ktorým bol aplikovaný adriamycín a zároveň podávané skúšobná látka (skupina 4), bol v porovnaní so zvieratami skupiny 2 (adriamycin placebo) zistený rowiako významný vzostup obsahu tokoferolu V plazme, ktorý činil asi 21 . Koncentrácia lípidických peroxidov V plazme krýs (meraná vo forme aduktov malondialdehydu

MPK / Značky

MPK: A61K 31/136, A61K 31/55, A61K 45/00, A61K 31/70, A61P 43/00

Značky: poškodenia, týchto, výrobky, derivátov, liečenie, octovej, n-benzazepínových, obsahom, použitie, profylaxiu, srdca, kyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-286020-pouzitie-n-benzazepinovych-derivatov-kyseliny-octovej-na-profylaxiu-a-alebo-liecenie-poskodenia-srdca-a-vyrobky-s-obsahom-tychto-derivatov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie N-benzazepínových derivátov kyseliny octovej na profylaxiu a/alebo liečenie poškodenia srdca a výrobky s obsahom týchto derivátov</a>

Podobne patenty