Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie

Číslo patentu: 285557

Dátum: 26.02.2007

Autori: Baroni Marco, Bourrie Bernard, Casellas Pierre, Cardamone Rosanna

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo skupinu CF3, R2 a R3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo metylovú skupinu, n a n' znamenajú nezávisle jeden od druhého 0 alebo 1, * znamená polohy pripojenia, A znamená N alebo CH, X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, R4 a R5 znamenajú atóm vodíka alebo C1-C6-alkylovú skupinu, ako aj ich soli alebo solváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových tetrahydropyridínov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícii, ktoré tieto tetrahydropyridíny obsahujú.V patentovom dokumente WO 92/07831 sú opisané tetrahydropyridíny substituované benzofurán-ő-alkylovou skupinou nesúcou v alkylovom reťazci trojitú väzbu, ktoré majú dopaminergickú účinnost.Teraz sa zistilo, že niektoré tetrahydropyridiny substituované benzofuryl-alkylovou alebo benzotienyl-alkylovou skupinou majú výraznú účinnosť na moduláciu faktom TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor).Faktor TNF-alfa je cytokínom, ktorý v nedávnej dobe vyvolal záujem ako medíátor imunity, zápalu, bunkovej prolíferácie, tibrózy atď. Hladina tohto mediátora je Výrazne zvýšená V zápalom zasiahnutom synoviálnom tkanive a tento mediátor plni dôležitú úlohu pri patogenéze autoimunity (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32 24 l - 250).Predmetom vynálezu sú teda tetrahydropridiny všeobecného Vzorca (I)(ľ),V ktorom R znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo skupinu CF 3, R 2 a R 3 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodíka alebo metylovú skupinu, n a n znamenajú nezávisle jeden od druhého 0 alebo l, znamená polohy pripojenia, A znamená N alebo CH, X znamená atóm síry alebo atóm kyslíka, R 4 a R 5 znamenajú nezávisle jeden od druhého atóm vodika alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 6 uhlíkových atómov, ako aj ich soli alebo solváty.Pod pojmom alkylová skupina obsahujúca l až 6 uhlíkových atómov je potrebné rozumiet jednovalenčnú uhľovodikovú skupinu s nasýtenýrn priamym alebo rozvetveným reťazcom.Pod pojmom atóm halogénu je potrebné rozumiet atóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu a atóm tluóru.Výhodnými zlúčenínamí sú zlúčeniny všeobecného Vzorca (I), V ktorom n znamená nulu.Ďalšími výhodnými zlúčenínamí sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), V ktorom sa R nachádza V polohe 3 benzénu.Ďalšími výhodnými zlúčenínamí sú zlúčeniny všeobecného Vzorca (I), V ktorom R 1 znamená skupinu CF 3.Ďalšími výhodnými zlúčenínamí sú zlúčeniny Všeobecného Vzorca (l), V ktorom R 2 a R 3 znamenajú atóm vodíka.Ďalšími výhodnými zlúčenínamí sú zlúčeniny všeobecného Vzorca (I), vktorom R 4 a R 5 znamenajú metylovú skupinu.Soli zlúčenín podľa vynálezu všeobecného Vzorca (I) zahŕňajú tak adičné soli s farmaceutícky prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami, akými sú napriklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, citrát, maleát, tartarát, fumarát, glukonát, metánsulfonát a Z-naftalěnsulfonát, ako aj adičné soli, ktoré umožňujú separácíu alebo vhodnú kryštalizáciu zlúčenín všeobecného Vzorca (I), akými sú napríklad pikrát, oxalát alebo adičné soli s opticky aktívnymi kyselinami, akými sú napríklad kyseliny kamfosulfónové, kyseliny mandľové alebo substituované kyseliny mandľové.Súčast vynálezu tvoria aj opticky čisté stereoizoméry,ako aj zmesi s ľubovoľným pomerom izomérov zlúčenín všeobecného Vzorca (I) existujúce V dôsledku asymetrického uhlíka V pripade, ked jeden z RZ a R 3 znamená metylovú skupinu a druhý zuvedených všeobecných substituentov znamená atóm vodíka.Zlúčeníny všeobecného Vzorca (I) môžu byt syntetizoVané spôsobom, pri ktorom sa a) zlúčenina všeobecného Vzorca (ll)(11), V ktorom A a R majú uvedené významy, uvedie do reakcie s funkčným derivátom kyseliny všeobecného Vzorca (III)(III), V ktorom R 1, R 3, R, R 5, n a X majú uvedené významy,b) redukuje karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného Vzorca (IV)c) a dehydratuje piperidinolový medziprodukt všeobecného Vzorca (V)/ A Í R R,R (v), d) potom sa izoluje takto získaná zlúčenina všeobecného Vzorca (I) a prípadne sa prevedie na niektorú z jej solí alebo na niektorý zjej solvátov alebo na jej N-oxid (n l vo všeobecnom vzorci (1.Ako vhodný funkčný derivát kyseliny všeobecného Vzorca (III) je možné použit Volnú kyselinu, ktorá je prí SK 285557 B 6padne aktivovaná (napríklad tri(dimetylamino)benzotriazol-l-yloxyfosfóniumhexafluórfosfátom BOP), anhydrid,zmesový anhydrid, aktívny ester alebo halogenid kyseliny,výhodne bromid kyseliny. Z aktívnych esterov je zvlášť výhodný p-nitrofenylester, i ked metoxyfenylester, trítylester, benzhydrylester a obdobné estery sú tiež vhodné.Reakčný stupeň a) sa môže vhodne uskutočniť v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi -10 °C a teplotou refluxu.Môže byť výhodné uskutočniť uvedenú reakciu v chlade V prípade, že táto reakcia je exotermická, ako je to v prípade, keď sa ako funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (III) použije chlorid.Ako reakčné rozpúšťadlo sa výhodne použije halogénované rozpúšťadlo, akým je metylénchlorid, dichlóretán,1,l,l-trichlóretán, chloroforrn a podobné halogénovane rozpúšťadlá, i ked sa tiež môžu použiť iné organické rozpúšťadlá zlučiteľné s použitými reakčnými zložkami, ako napriklad dioxán, tetrahydrofurám alebo uhľovodik, akým je napríklad hexán.Uvedená reakcia sa môže vhodne uskutočniť V pritomnosti činídla viažuceho protóny, akým je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo terciárny amín, akým je napriklad trietylamin.Redukčný stupeň b) sa môže vhodne uskutočniť zvyčajnými technikami s použítím príslušných redukčných činidiel, akými sú borándimetylsulfid (CH 32 S-BH 3), aluminiumhydridy alebo lítiumalurriiniumhydrid, v intemom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C a teplotou refluxu.Pod pojmom inertné organické rozpúšťadlo sa tu rozumie rozpúšťadlo, ktoré nevstupuje do interakcie s danou reakciou. Takýrni rozpúšťadlami sú napríklad étery, ako napriklad dietyléter, tetrahydrofurán (THF), dioxán alebo l ,Z-dimetoxyetán.Pri výhodnej forme uskutočnenia sa proces uskutočňuje v prebytku borándimetylsulñdu vzhľadom na východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (Il) pri teplote refluxu a pripadne v inertnej atmosfére. Redukcia sa zvyčajne ukončí po niekoľkých hodinách.Dehydratačný stupeň c) sa ľahko uskutoční napríklad s použitím kyseliny octovej a kyseliny sírovej pri teplote medzi laboratómou teplotou a teplotou refluxu použitého rozpúšťadla alebo s použitím kyseliny paratoluěnsulfónovej v organickom rozpúšťadle, akým je napriklad benzén, toluén alebo chlórbenzén.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) môžu byť tiež pripravené kondenzáciou tetrahydropyridínu všeobecného vzorca (VI)(VI), vktorom A a R majú uvedené významy, so zlúčcninou všeobecného vzorca (Vll),(VII), v ktorom R 2, R 3, R 4, R 5, n a X majú uvedené významy a Q znamená odstupujúcu skupinu, izoláciou takto ziskanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a prípadnou transformáciou tejto zlúčeniny na niektorú z jej solí, niektorý z jej solvátov alebo na jej N-oxid.Ako odstupujúca skupina Q sa môže použit atóm halogénu alebo každá skupina, ktorá je schopná kondenzácie s aminom. Uvedená kondenzačné reakcia sa uskutoční obvyklým spôsobom zmiešanim východískových zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a všeobecného vzorca (VII) v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napriklad metanol alebo butanol, v prítomnosti bázy, akou je uhličitan alkalického kovu, pri teplote medzi laboratómou teplotou a teplotou refluxu použitého rozpúšťadlaPožadovaná zlúčenina sa izoluje konvenčnýrni izolačnými technikami vo forme voľnej bázy alebo vo fonne niektorej z jej solí. Voľná báza sa môže previesť na niektorú z jej solí vysoľovanim vorganickom rozpúšťadle, akým je alkohol, výhodne etanol alebo izopropanol, éter, ako napriklad LZ-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodik,ako napríklad hexán. Voľná báza môže byt prevedená konvenčnýmí metódami na N-oxíd, napriklad pôsobením kyseliny a-chlórperoxybenzoovej.Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov (II),(III), (VI) a (VII) sú bud známe zlúčeniny, alebo môžu byt pripravené spôsobmi, ktoré sú podobné so spôsobmi pripravy už známych zlúčenin.Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodné vlasmosti týkajúce sa inhibicie faktora TNF-or.Tieto vlasmosti sú preukázane pomocou testu, pri ktorom sa meria účinok molekúl na syntézu faktora TNF-ot indukovanou pri myšiach Balb/c lipopolysacharidom (LPS) Escherichia COIÍ (055 B 5, Sigma, ST Luois, Mo).Testované produkty sa podávajú orálne skupinám po 5 myších samičkách Balb/c (Charles River, Francúzsko) starých 7 až 8 týždňov. Po hodine sa intravenózne podá LPS(10 ug/myš). l,5-hodiny po tomto podaní sa odoberíe pokusným zvieratám krv. Vzorky sa odstredia a plazma sa oddeli a uchováva pri teplote -80 °C. Faktor TNF-G. sa meria s použítím komerčných súprav (R a D, Abingdon, Velká Británia).Pri tomto teste sa ukázalo, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú účinne pri inhibícii syntézy faktora TNF-rx, a to dokonca vo veľmi nízkych dávkach.Vdôsledku tejto účinnosti a nízkej toxicity sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ích soli alebo solvàty použiť pri liečení chorôb spojených s imunitriýrni a zápalovými poruchami. Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa môžu použiť najmä pri liečení aterosklerózy, autoimunitných ochorení, chorôb, ktoré spôsobujú demyelinizáciu neurónov (t. j. chorôb ako napríklad roztnísená skleróza), astrny,reumatoidnej artritidy, fibrotických chorôb, pulmonálnej idiopatickej ñbrózy, cystickej fibrózy, glomerulonefritídy,reumatoidnej spondylitídy, osteoartritídy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby,rrmohopočetného myelómu, uveoretinitídy, septických šokov, scptikémie, endotoxických šokov, reakcie štcpu proti hostiteľovi, odmietnutia štepov, respiračných ťažkosti u dospelých osôb, sílikózy, azbestózy, pulmonálnej sarkoidózy, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, laterálnej amyotrofnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúsenej mberkulózy kože, hemodynamických šokov, ischemických patológií (infarkt myokardu,myokardícká ischémia, cievny kŕč, srdcová angina, srdcová nedostatočnosť, srdcový záchvat), postischemických reperfúznych lézii, malárie, mykobakteriálnych infekcií, meningitidy, lepry, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovírus, SK 285557 B 6herpesový vírus), oportúnnych infekcii spojených s AIDS,tuberkulózy, lupienky, atopickej a kontaktnej dermatózy,diabetu, kachexie, rakoviny a lézií spôsobených ožiarením. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty sa podávajú orálne alebo parenterálne,výhodne orálne.Vo farrnaceutických kompozíciách podľa vynálezu na orálne podanie môže byť účinná látka podaná v jednotkových aplikačných dávkach v zmesi s klasickými farmaceutickýrni nosičmi zvieratám alebo ľuďom na liečenie chorobných stavov uvedených pred týmto. Takéto vhodné jednotkové aplikačné formy obsahujú napríklad pripadne rozlomiteľné tablety, želatinové kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzíe.V prípade, že sa pripravuje pevná kompozícia vo forme tabliet, potom sa hlavná účinná látka zmieša s farmaceutickým nosíčom, akým je napríklad želatína, škrob, laktóza,stearát horečnatý, mastenec a arabská guma. Tieto tablety môžu byt bud potiahnuté sacharózou alebo inými vhodnými látkami, alebo spracované tak, aby mali prolongovaný alebo spomalený účinok a aby plynulým spôsobom uvoľňovali vopred stanovené množstvo účinnej látky.Prípravok vo forme želatinových kapsúl sa získa zmiešanim účinnej látky s riedidlom a zavedením ziskanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých želatinových kapsúl.Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovat účinnú látku v kombinácii so sladidlom, ktoré je výhodne nekalorické, a metylparabénom a propylparabénom vo funkcii antiseptík, ako aj s činidlom poskytujúcim prislušnú chut a farbivom.Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú látku v zmesí s dispergačnými činidlami alebo zmáčadlami, alebo so suspenzačnými činidlami, ako je napríklad polyvinylpyrolidón, ako aj so sladidlami a látkami koriguj úcimi chut.Účinná látka môže byt formovaná tiež vo forme mikrokapsúl, prípadne v kombinácii s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo s jednou alebo niekoľkými prísadami.Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu môže byt účinná látka tiež vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch, ich éteroch alebo esteroch.Množstvo účinnej látky určenej na podanie bude vždy závisiet od miery pokročilosti choroby, ako aj od veku a hmotnosti pacienta. .lednotkové dávky všeobecne obsahujú 0,001 až 100 mg, lepšie 0,0 l až 50 mg, prednostné 0,1 až 20 mg a výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky.Ďalším predmetom vynálezu je kombinovaný prípravok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (l) alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných soli, alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov a aspoň jednu zlúčeninu zvolenú z množiny zahŕňajúcej imunosupresívne činidlá, ako napríklad interferón beta-lb adrenokortikotropný hormón glukokortikoidy, ako napriklad prednison alebo metylprednisolón inhibítory interleukínu-l, metatrexát.Vynález sa týka najmä kombinovaného prípravku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí, alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov a aspoň jednu zlúčeninu zvolenú z množiny zahŕňajúcej roquinimex (l,2-dihýdro-4-hydroxy-N, l -dimetyl-2-oxo-3 -chinolínkarboxanilid),myloran (produkt spoločnosti Autoimmune obsahujúci bovinný myelín), antegren (monoklonálna ľudská protilátka spoločnosti Elan/Athena Neurosciences) a rekombinantný interferón B-lb.Ďalšími kombinovanými pripravkami sú prípravky tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca (I) alebo niektorou z jej farmaceutický prijateľných soli, alebo niektorého z jejfarmaceutický prijateľných solvátov a blokátoru draslikových kanálov, akým je napríklad fampridín (4 aminopyridin).Ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečenia chorôb spojených simunitnými a zápalovými poruchami, najmä aterosklerózy, autoimunitných ochorení, chorôb, ktoré spôsobujú demyelizáciu neurónov (t. j. chorôb ako napríklad roztrúsená skleróza), astmy, reumatoidnej artritidy, fibrotických chorôb, pulmonálnej idiopatickej fibrózy, cystickej ñbrózy, glomerulonefritídy, reumatoidnej spondyltitídy, osteoartrítídy, dny, kostnej a chrupavkovitej resorpcie, osteoporózy, Pagetovej choroby, mnohopočetného myelómu,uveoretinitídy, septických šokov, septikémie, endotoxinických šokov, reakcie štepu proti hostiteľovi, odmietnutia štepov, respiračných ťažkostí u dospelých osôb, silikózy,azbestózy, pulmonálnej sarkoidózy, Crohnovej choroby,ulcerativnej kolitídy, laterálnej amyotrofncj sklerózy, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, roztrúsenej tuberkulózy kože, hemodynamických šokov, ischemických patológií (infarkt myokardu, myokardická ischémia, ciewiy kŕč, srdcová angína, srdcová nedostatočnosť, srdcový záchvat), postischemických reperfúznych lézii, malárie, mykobakteriálnych infekcií, meningitídy, lepry, vírusových infekcií (HIV, cytomegalovirus, herpesový virus), oportúnnych infekcií spojených sAIDS, tuberkulózy, lupienky,atopickej a kontaktnej dermatózy, diabetu, kachexie, rakoviny a lézií spôsobených ožiarením, ktorého podstata spočíva vtom, že sa podá zlúčenina všeobecného vzorca (l) alebo niektorá z jej farmaceutický prijateľných solí, alebo niektorý z jej farmaceutický prijateľných solvátov, a to samostatne alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami.Vnasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia,pričom tieto príklady majú len ilustračnú funkciu a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom popisnej časti.(0,0162 mol) trietylaminu, l,l 5 g (0,006 mol) kyseliny benzotiofén-S-octovej (pripravenej spôsobom opisaným v J. Med. Chem. 1997, 40 (7) 1049 - 72) a 2,7 g (0,006 mol) BOP sa mieša počas 3 hodín pri laboratómej teplote. K zmesi sa pridá etylacetát, zmes sa premyje lN kyselinou chlorovodikovou, potom vodou, ďalej roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec ešte vodou. Organická fáza sa vysuši nad siranom sodným, sfiltruje sa a rozpúšľadlo sa odparí. Takto získaný surový produkt rozpustený v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) sa zahrieva pri vare pod spätným chladičom počas 5 hodín, potom sa pridá l,l ml roztoku BH 3 Me 2 S a 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, po kvapkách sa k nej pridá 20 ml metanolu. Zmes sa zahrieva pri vare pod spätnýrn chladičom počas 30 minút, metanol sa odparí a zvyšok sa vyberie v zmesi NHAOH a etylacetátu v objemovom pomere l l. Organická fáza sa vysuši nad siranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparenim. Surový reakčný produkt sa prečisti chromatograficky na stlpci silikagélu s pou SK 285557 B 6žitím etylacetátu ako eluenta. Získa sa 0,9 g požadovaného produktu, 1.b) 5-(2-(4-(3-Tritluórmetylfenyn-1 ,2,3,6-tetrahydropyrid-l-yl)etylbenzotiofén a jeho oxalátZahrievaním 0,8 g (0,0042 mol) kyseliny paratoluénsulfónovej a 45 ml chlórbenzénu sa oddestiluje 25 ml rozpúšťadla. Pripraví sa Markussonova aparatúra pod dusíkovou atmosférou a kzmesi sa po ochladení pridá 0,9 g(0,0022 mol) produktu zpredchádząiúceho stupňa rozpusteného v 25 ml chlórbenzénu. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 2 hodin, následne sa zmes naleje do nasýtenćho roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáza sa rozdelí, organickú fáza sa vysuší nad siranom sodným, sñltruje sa a zbaví sa rozpúšťadla odparenim. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme bázy a pripraví sa oxalátová sol tejto bázy pomocou roztoku izopropanolu nasýteného kyselinou oxálovou. Teplota topenia oxalátu 195 - 197 °C.Zmieša sa 5 g (0,033 mol) kyseliny 4-hydroxyfeny 1 octovej a 30 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) a kzískanej zmesí sa pridá 5,7 ml 50 vodného roztoku hydroxidu sodného. Po desiatich minútach pri laboratómej teplote sa pridá 5,16 ml (0,033 mol) brómacetaldehyddimetylacetálu a zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 4 hodín. Zmes sa potom naleje do 1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dietyléterom, následne sa organická fáza vysuší nad siranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparenim. Zmieša sa 7,85 g (0,029 mol) takto získaného produktu s 50 ml absolútneho etanolu a k získanej zmesi sa pridá 1,5 mmol kyseliny p-toluénsulfónovej. Zmes sa potom zahrieva pri teplote vani pod spätným chladičom počas 3 hodín, Odparí sa etanol a zvyšok sa vyberie 5 roztokom hydrogenuhličitanu sodného, až kým sa nedosiahne neutrálna hodnota pH, následne sa organická fáza vysuší nad siranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. 6,57 g kyseliny polyfosforečnej a 40 ml benzénu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, následne sa po 15 minútach pridá 7,06 g uvedeným spôsobom získaného produktu rozpusteněho v 4 ml benzénu a zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Benzén sa odstráni, zvyšok sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec roztokom chloridu sodného. Získa sa požadovaný produkt, ktorý sa prečistí flash chromatograñou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu vobjemovom pomere 9 1. Získa sa 0,93 g požadovaného produktu.Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a 1.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 2.a) namiesto kyseliny benzotiofén-S-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu 189 až 191 °C.Postupuje sa rovnako ako vpríklade 2.a), pričom sa však použije kyselina S-hydroxyfenyloctová namiesto ky seliny 4-hydroxyfenyloctovej a získa sa požadovaná zlúčenina.Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a 1.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 3.a) namiesto kyseliny benzotiofén-S-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu 179 až 181 °C.Zmieša sa 5 g kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej (0,033 mol) a 100 ml bezvodého etanolu, následne sa kzískanej zmesi pridá 1,6 mmol kyseliny p-tolućnsulfónovej. Zmes sa zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 3 hodin. Etanol sa odparí a zvyšok sa vyberie etyléterom,premyje sa 5 roztokom hydrogenuhličitanu sodného, až kým sa nedosiahne neutrálna reakcia, organická fáza sa vysuší nad siranom sodným, sfiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. 6 g (0,033 mol) takto získaného produktu v 150 ml bezvoděho acetónu sa zahrieva do varu pod spätnýrn chladičom. Pridá sa 4,45 g (0,033 mol) krotylbromidu,9,33 g uhličitanu draselnćho a 480 mg jodidu sodného, následne sa získaná zmes zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Uhličitan draselný sa odñltruje, acetón sa odparí a zvyšok sa vyberie etyléterom a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa zahrieva na teplotu 220 °C bez rozpúšťadla počas 30 minút. 500 mg takto získaného produktu sa rozpusti v 20 ml metylénchloridu a pridá sa 0,548 g jódu a 0,124 l chloridu ciničitého. Zmes sa mieša počas 3 hodin, následne sa naleje do zmesi vody a ľadu a získaná zmes sa neutralizuje 0,5 N roztokom hydroxidu sodného. Organickâ fáza sa premyje 5 vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného a potom vodou. Takto získaný produkt sa spoločne s 150 ml metanolu a 0,43 g hydroxidu sodného zahrieva pri teplote varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí,pridá sa 1 N kyselina chlorovodíková, až kým sa nedosiahne kyslá hodnota pH, a uskutoční sa extrakcía etylacetátom. Získa sa požadovaný produkt, ktorý sa prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 7 3.Postupuje sa rovnako ako v príklade l.a) a 1.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 4.a) namiesto kyseliny benzotiofén-S-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu 206 až 208 °C.Postupuje sa rovnako ako vpríklade 4.a), pričom sa však použije alylbrornid namiesto krotylbromidu a získa sa požadovaná zlúčenina.Postupuje sa rovnako ako V príklade l.a) a 1.b), pričom sa však použije produkt zo stupňa 5.a) namiesto kyseliny benzotiofén-S-octovej a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia oxalátu 161 až 163 °C.

MPK / Značky

MPK: A61P 37/00, A61P 13/00, A61P 25/00, A61P 1/00, C07D 409/00, A61P 29/00, A61P 31/00, A61P 35/00, A61P 11/00, A61P 17/00, A61P 19/00, A61P 9/00, C07D 405/00, A61P 33/00, A61K 31/4523, A61P 3/00

Značky: spôsob, přípravy, obsahujúce, použitie, kompozície, tieto, tetrahydropyridíny, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-285557-tetrahydropyridiny-sposob-ich-pripravy-farmaceuticke-kompozicie-obsahujuce-tieto-tetrahydropyridiny-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto tetrahydropyridíny a ich použitie</a>

Podobne patenty