Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Číslo patentu: 285152

Dátum: 19.06.2006

Autori: Wiley Gary, Ullah Ismat

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok obsahuje a) jadro vo forme tablety, obsahujúce v kyslom prostredí labilné liečivo, ktorým je 2', 3'-dideoxyinozín, za predpokladu, že toto jadro neobsahuje alkalizačné činidlo v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, a b) enterický povlak obklopujúci túto tabletu, pričom tento enterický povlak obsahuje alkalizačné činidlo, a tento enterický povlak prepožičiava jadru ochranu tak, že uvedenému jadru je poskytnutá ochrana v prostredí s nízkou hodnotou pH 3 alebo nižšou, zatiaľ čo je schopné uvoľniť liečivo pri hodnote pH 4,5 alebo vyššej a prostriedok je bez ochrannej podkladovej vrstvy medzi jadrom a enterickým povlakom. Je tiež opísaný spôsob prípravy tohto prostriedku.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka entericky potiahnutého farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje jadro vo forme tablety, obsahujúce v kyslom prostredí labilné liečivo (ďalej tiež liek), ako je ddl, ktore je citlivé na prostredie s hodnotou pH nižšou ako 3, a ďalej obsahuje enterický povlak obklopujúci tabletu, pričom enterický povlak obsahuje alkalízačne činidlo, a pritom nevyžaduje podkladový povlak. Tablety majú výbomú odolnost proti rozpadu pri pH nižšom ako 3, ale súčasne majú vynikajúce vlastností na uvoľnenie účinnej látky pri pl-l vyššom ako 4,5. Týmto vynálezom je tiež spôsob prípravy uvedeného farmaceutického prostriedku.Enterické potiahnutie je už používané veľa rokov na pozdržanie uvoľnenia účinnej látky zorálne prijímaných dávkových foriem. V závislosti od zloženia a/alebo hrúbky sú entericke povlaky odolné proti žalúdočným kyselinám po požadovanú časovú periódu skôr, ako sa začnú rozkladať a dovolia pomalé uvoľňovaníe účinnej látky v dolnej časti žalúdka alebo v homej časti tenkého čreva. Príklady niektorých enterických povlakov sú opísané v US patente č. 5 225 202, ktorý je tu úplne zahmutý formou odkazu. Ako je vysvetlené V US patente 5 225 202, niektoré príklady skôr použitých povlakov sú včelí vosk a glycerylmonostearát včeli vosk, šelak a celulóza a acetylalkohol, mastix a šelak, taktiež ako šelak a kyselina steárová (US patent č. 2 809 918) polyvinylacetát a etylcelulóza (US patent č. 3 835 221) a neutrálny kopolymér z esterov kyseliny polymetakrylovej (Eudragit L 30 D) (F. W. Goodhart a kol.,Pharm. Tech., str. 64 až 71, apríl 1984) kopolyméry kyseliny metakrylovej a metylesterov kyseliny metakrylovej(Eudragity) alebo neutrálny kopolymér z esterov kyseliny polymetakrylovej obsahujúcej stearáty kovov (Mehta a kol., US patenty č.4 728 512 a 4 794 001).Väčšina polymérov na enterické poťahovanie je rozpustná pri pH 5,5 a vyššie, s maximom rýchlosti rozpúšťania pri pH vyšších ako 6,5.Mnoho farmaceutických prostriedkov entericky potiahnutých a/alebo s predĺženým uvoľňovaním a spôsoby prípravy týchto kompozícii bolí v odbore opísané. Doterajšie prostriedky, ale okrem liečiv obsahujú často ako dodatok mnoho zvláštnych ingrediencií, ako plnivá, tlmiace činidlá,spojivá a zvlhčovadlá, všetky z nich sa pridávajú k objemu prostriedku a znižujú množstvá aktívneho liečiva, ktoré môže byť v prostriedku obsiahnuté. Spôsoby prípravy týchto skôr zmienených farrnaceutických prostriedkov vyžadujú mnohé časovo náročné kroky vrátane krokov podkladového a vonkajšieho poťahovania. Okrem toho mnohé z týchto farrnaceutických prostriedkov sú určené na ich doručenie do nižšieho GI (gastrointestinálneho) traktu, t. j. do kolónu, ako protikladu k vyššie umiestneným črevám, t. j. duodénu tenkého čreva.US patent č. 5 225 202 opisuje entericky potiahnuté farmaceutické prostriedky používajúce povlak neutralizovaného polyméru ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy(F HPMC). Opísaný farmaceutický prostriedok obsahuje jadro z lieku labilného v kyslom prostredí, látku napomáhajúcu rozpadu, jedno alebo viac tlmiacích čínidiel na zaistenie dodatočnej gastrickej ochrany navyše k enterickému povlaku, taktiež ako enterický povlak a plastifikátor. Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovat jednu alebo viac laktóz, cukor alebo škrobové plnivá. Podľa vynálezuopísaného v tomto odkaze, ked jadro obsahuje účinnú látku, ktorá je nekompatibilná s vrstvou enterického povlaku,je použitá dodatočné podkladové vrstva, ktorá pôsobí ako fyzikálna bariéra medzi jadrom a vonkajšou vrstvou enterického povlaku, aby sa zabránilo interakcii v kyslom prostredí labilnej účinnej látky a kyslého enterického povlaku. Enterický povlak FHPMC začína proces svojho rozpúšťania pri pH 5,0. Spôsob prípravy tohto farmaceutického prostriedku vyžaduje mnohé poťahovacie kroky, aby bolo možné aplikovat podkladový a potom enterický povlak.US patent č. 5 026 560 opisuje farmaceutickú kompozíciu a spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, kde farmaceutické kompozicia obsahuje Nonpareilový povlak jadra vyrobený poťahovaním sacharózy kukuričným škrobom, nastriekaním jadra vodným spojivom v roztoku vody alebo etanolu a postriekanie práškom obsahujúcim účinnú látku a nízko-substituovanú hydroxypropylcelulózu, nasledovaný aplikáciou enterického povlaku.US patent č. 4 524 060 uvádza pomaly sa uvoľňujúci farmaceutický prostriedok, ktorý dáva prostriedok trvale uvoľňujúci účinnú látku na liečbu pacientov s vysokým tlakom, a ktorý obsahuje zmes mikromletého indoramínu alebo jeho fannaceuticky prijateľnej soli, činidlo usmerňujúce vodu, zvlhčovacie činidlo, látku napomáhajúcu rozpadu,zmes má formu nelisovaných peliet a je pokrytá enterickým povlakom alebo povlakom trvale uvoľňujúcim účinnú látku, ktorý prepúšťa gastrointestinálne šťavy.US patent č. 5 S 36 507 smeruje k farmaceutickěmu prostriedku, ktorý má povlak s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky alebo enterickým povlakom, kde aktívna zložka v kompozícii je určená na uvoľňovaníe prcvládajúceho množstva účinnej látky v bode blízko vstupu do hrubého čreva alebo v hrubom čreve pri pH približne 6,4 až 7,0.Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú účinnú látku nestabilnú v kyslom prostredí ako v žalúdku, a ktoré nie sú zodpovedajúcim spôsobom pufrované, vyžadujú enterický ochranný povlak na zabránenie uvoľnenia takého liečiva skôr ako dosiahne črevá.ddl (tiež známy ako didanozín alebo 2,3-dideoxyinozín a dodávaný na trh fimiou Bristol-Meyers Squibb Co. pod značkou Videx®), je účinná látka labilná v kyslom prostredi, ktorá má vzoreca ktorá sa ukázala ako účinná pri liečbe pacientov s vírusom HlV, ktorý spôsobuje AIDS. Bol uvedený prostriedok a spôsob inhibície replikácíe HIV pomocou 2,3-dideoxyinozínu, pozri US patent č. 4 861 759, 5 254 539 a 5 616 566, ktore sú zahmuté do odkazov tu uvedených. Navyše nedávno, sa Videxg stal široko používaný ako komponent nových liečebných zmesi používaných na liečbu AIDS. Jeto tiež liečivo nestabilné v kyslom prostredí citlivé na prostredie s nízkym pH a rozkladá sa v žalúdku.Videx® je bežne dostupný V rozmanitých dávkových formách na ústne podávanie vrátane žuvacích/disperzných pufrovaných tabliet s koncentráciou 25, 50, 100 alebo 150 mg didanozínu, Každá tableta je pufrovaná uhličitanom vápenatýrn a hydroxidom horečnatým. Tablety Videxu® tiež obsahujú as artam, sorbitol, mikrokryštaliekú celulózu,Polyplasdon , mandarinkovo-pomarančovú príchuť a stearát horečnatý. Prášok pufrovaného Videxu® na orálny roztok je dodávaný na orálnu aplikáciu v jednodávkových baleniach obsahujúcich 100, 167, alebo 250 mg didanozínu. Balenie každej koncentrácie produktu tiež obsahuje citrátofosforečnanový pufer (zložený z dihydroxyfosforečnanu sodněho, citrátu sodného a kyseliny citrónovej) a sacharózu. Detský prášok Videxu® určený na orálny roztok je tiež dostupný a na orálnu aplikáciu je dodávaný v 113,4 alebo 226,8 gramových sklenených fľaštičkách obsahujúcich altematívne 2 alebo 4 gramy didanozínu a môže byť pred orálnym požitím zmiešaný s komerčne dostupným antacidom.So zvláštnym dôrazom na tablety, či požívané samotné alebo ako súčasť kombinácie (koktailu) liečebného režimu, bežné žuvacie/dispergovateľné pufrované tablety nie sú prospešné z hľadiska uľahčenia ich použitia pacientom. Zatiaľ čo iné produkty, ktoré sú súčasťou liečebného kokteilu AIDS sú kapsuly alebo tablety a ľahko prehltané, žuvacie/dispergovateľné pufrované tablety Videxu® (tu označované ako ddl) musia byť dôkladne rozžuvané, manuálne rozdrvene alebo pred podávaním jednotne dispergované vo vode. Pretože sa ddl pri kyslom pH rýchle rozkladá, ddl vo svojej žuvaeej/dispergovateľnej forme a jeho pufrovaný prášok na orálny roztok, obsahujú pufrované činidlá a v detskej práškovej forme sú podávané s antacidmi. Ale prítomnosť veľkých rnnožstiev antacidových komponentov v prípravku môže viesť k významnej gastrointestinálnej nerovnováhe sprevádzanej ťažkou hnačkou. Veľa pacientov si tiež sťažuje na veľké žuvacie tablety ddl (dávka 2 tablety každá s 2,1 g), chuť ddl alebo čas potrebný na disperziu tabliet a objem kvapaliny (l 13,648 ml) potrebný na dávku. Všetky tieto faktory, v spojení so skutočnosťou, že iné analogické nukleozidové účinné látky sa predávajú vo vhodnejšej dávkovej forme (t. j. kapsuly alebo menšie tablety),si vynútili vývoj inovovanej formy dávok ddl, ktorú je možné ľahko prehltnút a ktorá nespôsobuje nepríjemné vedľajšie účinky.Teda, je poskytnutá tableta obsahujúca liekové jadro,ktorá má povlak, ktorý zabraňuje uvoľneniu lieku v žalúdku a umožňuje uvoľnenie účinnej látky v tenkom čreve,čím eliminuje potrebu antacidu, ktorý môže spôsobovať gastrointestinálnu nerovnováhu pri trvalom užívaní. Teda farmaceutický prostriedok s obsahom liečiva, ktoré je nestabilné v kyslom prostredí, ako je žalúdok, vyžaduje taký ochranný povlak, aby sa zabránilo uvoľneniu takéhoto liečiva skôr ako dosiahne črevá.Predmetom tohto vynálezu je entericky potiahnutý farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje a) jadro vo forme tablety, obsahujúce v kyslom prostredí Iabilné liečivo, ktorým je 2,3-dideoxyinozín, za predpokladu, že toto jadro neobsahuje alkalizačné činidlo v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, ab) enterický povlak obklopujúci túto tabletu, pričom tento enterický povlak obsahuje alkalizačné činidlo, a kde tento enterický povlak prepožičiava jadru ochranu tak, že uvedenemu jadru je poskytnutá ochrana v prostredí s nízkou hodnotou pH 3 alebo nižšou, zatial čo je schopné uvoľniť liečivo pri hodnote pH 4,5 alebo vyššej, a kde prostriedok je bez ochrannej podkladovej vrstvy medzi jadromPredmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy entericky potiahnutého farmaceutického prostriedku, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnujea) miešanie v kyslom prostredí labílného liečiva, ktorým je 2,3-dideoxyinozín, s alkalizačným činidlom v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, za vzniku zmesi vhodnej na tabletovanieb) tabletovanie uvedenej zmesi za vzniku jadier tablietc) miešanie polyméru na enterické poťahovaníes alkalizačným činidlom za vzniku enterického povlakového materiálu na zvýšenie hodnoty pH enterického povlakového materiálu na minimalizáciu nekompatibility medzi enterickým povlakom a jadrom labilným v kyslom prostredí ad) poťahovanie jadier tabliet uvedeným povlakovým enterickým materiálom.Ďalej sa uvádzajú podrobnejšie údaje opredmetnom vynáleze.V súlade s predkladaným vynálezom sa poskytuje entericky potiahnutý, farmaceutický prostriedok s vysokým obsahom účinnej látky, ktorou je liečivo a spôsob prípravy uvedeného farmaceutického prostriedku s obsahom liečiva,ktoré sa môže rozkladat v prostredí s nízkym pH, ale ktoré je od tohto rozkladu chránené enterickým povlakom. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu, ktorý je výhodne vo forme tabliet, obsahuje jadro, ktoré obsahuje liečivo, ako je ddl, ktoré je citlivé na prostredie s nízkym pH a prípadne spojivo alebo plnivo, látku napomáhajúcu rozkladu alebo napúčacie činidlo a lubrikant. Jadro ďalej obsahuje enterický povlak obaľujúci jadro, ktorý obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a plastiñkátor.Farmaceutické látka vybavená novým enterickým povlakom podľa vynálezu poskytne ochranu liečivu alebo účinnej látke liečiva, ako ddl, pri pH nižšom ako 3 (také, aké je v žalúdku), ale umožní uvoľnenie liečiva pri pH 4,5 alebo vyššom (ktoré je v homej časti čriev).Teda, farmaceutický prostriedok podľa vynálezu zvyčajne obsahuje účinné látky liečiva, ktoré sú chemicky nestabilné v kyslých prostrediach. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu poskytuje vynikajúcu ochranu vo veľmi kyslých prostrediach (pH 3), pričom sa neodkladá rýchle uvoľnenie v oblastiach s pH vyšším ako 4, či už je to homá časť čriev alebo duodénum.Väčšina v odbore známych materiálov na enterický povlak je kyslej povahy a teda môže spôsobovať chemickú nestabilitu, ked sa dostane do kontaktu s ingredienciami nestabilnými v kyslom prostredí. To je predovšetkým pravda za podmienok vysokej teploty a vlhkosti, ktoré zmes zažíva v priebehu vodného poťahovacíeho procesu. Aby sa minimalizovala táto kyslým prostredím spôsobená nestabilita, aplikuje sa zvyčajne ochranný povlak alebo podkladový povlak a enterický povlak medzi častice, guľôčky, pelety, tablety atď. Tento ochranný povlak fyzicky oddeľuje účinnú látku liečiva labilnej v kyslom prostredí od kyslého enterického povlaku a tak zlepšuje stabilitu formulácie. Proces aplikácie takého podkladového povlaku však častoznamená mnohé ťažkosti a časovo náročné kroky. Navyše podkladový povlak môže spôsobiť oneskorenie v uvoľneni účinnej látky liečiva.Takto je opísaný spôsob, pri ktorom môžu byt tablety,guľôčky, pelety a/alebo častice obsahujúce účinnú látku liečiva labilného V kyslom prostredí úspešne potiahnuté vodným americkým povlakom bez použitia ochranného povlaku alebo podkladového povlaku. Tento spôsob zahrnuje zvýšenie pH roztoku suspenzie na enterické poťahovanie použitím alkalizačných činidiel. pH poťahovacej suspenzie je zvýšené pod bod, pri ktorom by sa strácala enterická celistvost polyrnéru. Proces môže tiež zahmovať vmiešanie spojiv, ako nátriumkarboxymetylcelulózu, plnív,ako mikrokryštalickú celulózu, látok napomáhajúcich rozpadu ako nátriumglykolát škrobu a ďalšie excipienty, ako oxid horečnatý, ktoré sú relatívne zásaditej povahy, do prípravkov jadier určených na enterické potiahnutie. Zvýšenie pH poťahovacej suspenzie poskytuje vyššiu stabilitu prostriedku pre účinnú látku liečiva V jadre, ktorá je labilná V kyslom prostredi. Ako výsledok, tu neexistuje neznášanliVost a nie je potrebný podkladový povlak medzi účinnou látkou liečiva labilného V kyslom prostredi a kyslým enterickým povlakom. Tento spôsob nielen eliminuje nákladný dodatočný krok podkladového poťahovania, ale dovoľuje rýchlejšie uvoľnenie účinnej látky liečiva, pretože dodatočná podkladová vrstva predlžuje uvoľnenie účinnej látky lieciva.Spôsob podľa predkladaného vynálezu ilustruje príprava vysoko koncentrovaných (až do 99,5 ) (nepotiahnutých) tabliet, pre účinné látky liečiv labilných V kyslom prostredí, ako ddI, pri použití vodného procesu. Nie je potreba žiadnych špecializovaných zariadení, pretože bežné miešacie, lisovacie, tabletovacie a potahovacie zariadenia sú postačujúce na tvorbu tabliet a poťahovanie.V tráviacom trakte potiahnuté tablety prejdú najskôr cez žalúdok. Čas prechodu žalúdkom je približne 2 hodiny a pH tejto oblasti je približne l až 3. Zložky enterického povlaku dovoľujú liečivému jadru, aby zostalo V podstate nedotknuté a tak zabraňujú, aby farmakologicky aktívna zložka bola uvoľnená V tejto oblasti alebo zabraňujú kyseline prcniknút cez obal tablety. Tablety potom prejdú cez tenké črevo, kde sa rozpustí väčšina zložiek enterického povlaku a uvoľní sa farmakologicky aktívna látka. V smere normálneho toku sa tenké črevo skladá z duodénu, jejuna a ilea. Čas prechodu cez tenke črevo je približne 2 až 4 hodiny a pH V týchto oblastiach je približne od 5 do približne 7,2.Tak, ako sa používa tu, enterický povlak je polymérny materiál alebo materiály, ktoré obaľujú liekové jadro. Polymémy materiál enterického povlaku podľa predkladaného vynálezu neobsahuje akúkoľvek aktívnu zlúčeninu,t. j. podľa predkladaného vynálezu akékoľvek liečebne aktívne činídlo. Výhodne podstatné časť alebo celý polymérny materiál enterického povlaku je rozpustený skôr, ako je liek alebo terapeuticky aktívne činídlo uvoľnené z dávkovej fonny tak, že je dosiahnuté oneskorenie rozpustenia liekoVého jadra. Vhodnýrn polymérom citlivým na pH je polymér, ktorý sa rozpustí V tráviacich šťavách pri vyššej hladine pH (pH Vyššie ako 4,5), také, ako je V tenkom čreve, a preto dovolí uvoľnenie famiakologicky aktiwiej látky V oblasti tenkého čreva a nie V homej časti gastrointestinálneho traktu, ako je žalúdok.Polymémy poťahovaci materiál je Vybraný tak, že terapeuticky aktívne činídlo je uvoľnené, keď dávková forma dosiahne tenké črevo alebo oblasť, V ktorej je pH Väčšie ako pH 4,5. Uprednostňované sú poťahovacie na pH senzitívne materiály, ktoré zostávajú neporušené V prostredí ža lúdku s nižším pH, ale ktoré sa rozpadajú alebo rozpúšťajú pri pH, ktoré sa bežne Vyskytuje V tenkom čreve pacienta. Enterický polymémy poťahovaci materiál sa začína rozpúšťat vo vodnom roztoku pri pH medzi asi 4,5 až asi 5,5. Správanie enterických polymérov V závislosti od pH je podľa predkladaného vynálezu také, že sa významné rozpúšťanie polymémeho enterického povlaku nevyskytne,dokiaľ dávková forma neopustí žalúdok. pH tenkého čreva sa postupne zvyšuje z asi 4,5 do asi 6,5 V duodenálnom bulbe do asi 7,2 Vo vzdialenej časti tenkého čreva (ileu). Aby sa zaistila predvídateľná rozpusmosť, zodpovedajúca času prechodu tenkým črevom, asi 3 hodiny a umožnilo sa reprodukovateľné uvoľňovanie práve tam, povlak by sa mal začat rozpúšťať V priebehu rozsahu pH duodéna a rozpúšťanie by malo pokračovat V priebehu rozsahu pH tenkého čreva. Preto, množstvo enterického polymérneho poťahovacieho materiálu by malo byt také, že sa V podstate rozpustí V priebehu približne 3 hodin počas prechodu tenkým črevom.Farmaceutické liečivo prítomné V jadre je účinná látka liečiva labilná V kyslom prostredí ako ddl, pravastatín, erytromycin, digoxín, pmikreatín, ddA, ddC a podobné. Predkladaný vynález nie je týmito účinnými látkami liečiv limitovaný a môžu byt taktiež použité iné účinné látky liečiva. Vynález je predovšetkým prispôsobený farmaceutíckým kompozíciám, ako tabletám, ktore ako liek obsahujú ddI. ddI je prítomný V množstve až asi do 95 prostriedku V poťahovaných tabletách.V jadre môže byt prítomné jedno alebo Viacero spojiv alebo plníV. Mikrokryštalická celulóza (PH-lol) je preferovaným spojivom najvhodnejším na tu uvedené použitie. Príklady ostatných spojiv, ktore môžu byt použite zahmujú nátriumkarboxymetylcelulózu AvicelTM PH-l 0 l, AvicelTM RC 591, AvicelTM CL-6 l 1 (FMC Corp.), CeolusTM (FMC Corp.), PTOSOlVTM (Edward Mendell Co.), MethocelTM E-5Jadro prostriedku podľa vynálezu, môže tiež obsahovať jednu alebo viacero látok napomáhajúcich rozpadu alebo napučiavadlo, ako nátriumglykolát škrobu predávaný pod ochrannou známkou EXPLOTAB (Edward Mendell Co.),Ac-Di-Sol (zosietená nátriumkarboxymetylcelulóza) (FMC Corp.), nátrium-kros karmelóza, kukuričný škrob alebo zosietený polyvinylpyrolidón. Mastivo ako stearát horečnatý,sa môže použit pri príprave nepoťahovaných tabliet, najmä ako lubrikant pri procese lisovania a tabletovania.Jadro používané vo farrnaceutickom prostriedku podľa vynálezu sa tvaruje do tabliet, prednostne guľatých, bikonvexných tabliet s priemerom približne 0,48 cm. Vynález však nie je limitovaný veľkosťou tabliet a môžu sa vyrobiť tablety s rôznymi veľkosťami. Tablety s menšími veľkosťami sú Však výhodné, pretože prejdú ľahšie cez žalúdok ako tablety väčších Veľkosti. Pokusy ukázali, že tablety podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú jadro obsahujúce ddl ako liečivo, majú rovnakú biologickú dostupnosť ako zmká opisané V súvisiacej US patentovej prihláške č. 09/083 597, ktorá bola podaná 22. mája 1998. V závislosti od Veľkosti tabliet, môžu byt prijímané jednotlivo alebo sa množstvá tabliet postačujúce na dosiahnutie zvláštnej dávky môže enkapsulovat do rozpustnej kapsuly.V altemativnom uskutočnení predkladaného vynálezu,môže byt jadro pripravené spôsobom granulovania za vlhka, pri použití akýchkoľvek zvlhčovacích granulačných spojiv (pokiaľ je to potrebné) všeobecne používaných v odbore, ako je predželatínovaný škrob, polyvinylpyrolidón,HPMC nátriumkarboxymetyl-celulóza, alginát draselný a SK 285152 B 6lebo sodný. Granulácia za vlhka obsahuje kroky prípravy granúl vhodných na tabletovanie miešaním zmesi obsahujúcej liek, spojivo a prípadne látku napomáhajúcu rozpadu a plnivo pridanie vopred určeného množstva vody alebo granulačného rozpúšťadla, aby sa vytvorila Vlhká hmota zmesi tvarovanie vlhkej hmoty zmesi do granúl, aby sa uľahčilo sušenie sušenie vlhkých granúl na odstránenie prebytočnej vlhkosti roztriedenie suchých granúl na granuly vhodné na tabletovanie a pridanie lubrikantu, jedného alebo viac plnív, jedného alebo viac spojív, prípadne látky napomáhajúcej rozpadu a ďalších excipientov potrebných na tabletovanie granúl.Enterický povlak podľa predkladaného vynálezu zahrnuje kopolymér kyseliny metakrylovej, plastifikátor a dostatočné rrmožstvá NaOH na upravenie pH suspenzie. Tiež môžu byt použité ďalšie alkalizačné činidlá, ako hydroxid draselný, uhličitan vápenatý, nátriumkarboxymetylcelulóza,oxid horečnatý a hydroxid horečnatý.Pri vytváraní enterický poťahovaného farmaceutického prostriedku podľa vynálezu sa používa enterický poťahovaeí roztok Eudragitu L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 je vodná disperzia akrylovej živice, aniónový kopolymér odvodený od kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s pomerom voľných karboxylových skupín k esterovým približne 1 1 a strednou molekulámou hmotnosťou približne 250 000, ktoráje dodávaná ako vodná disperzia obsahujúca 30 hmotnosť/hmotnost suchej lakovej substancie a je dodávaná Rohm-Pharma Co., Nemecko. Pretože ide o povlak na vodnom základe, nie sú používané žiadne nebezpečne alebo životnému prostrediu škodlivé organické rozpúšťadla.Hoci Eudragít L-30-D 55 je preferovaný poťahovaci polymér, vynález nie je v tomto smere limitovaný a iné polyméry na enterické poťahovanie známe v odbore, ako ftalát hydroxypropylmetylcelulózy HP 50 (HPMCP-HP 50)(USP/NF 220824), HP 55 (HPMCP-HP 55) (USP/NF typ 200731) a HPSSS dostupné od Shin Etsu Chemical, CoatericTM (ttalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.), SuretericTM(ttalát acetátu celulózy) (FMC Corp.) a podobné sa môžu použiť.Enterický povlak tiež výhodne obsahuje plastiñkátor,ktorým je prednostne dietylñalát, hoci vynález nie je v tomto smere limitovaný a môžu sa použit iné plastiñkátory ako trietylcitrát (Citrotlex-Z), triacetín, tributylsebakát alebo polyetylénglykol.Enterický povlak používaný v predkladanom vynáleze je podstatne jednoduchší na spracovanie ako predtým opísané poťahovacíe systémy a je najmä výhodný na poťaho~ vanie malých priemerov, častíc (tabliet) s nízkou hmotnosť,s minimálnymi výrobnýmí problémami (lepenie/triedenie) bez potreby organických rozpúšťadiel.Všeobecne, ked jadro obsahuje liečivo, ktoré je nezlučiteľné s enterickou poťahovou vrstvou, môže sa použit podkladová vrstva, ktorá sa môže skladať z jednej alebo viacerých látok tvoriacich film alebo plastiñkátorov, a ktorá pôsobí ako fyzická bariéra medzi jadrom a vonkajšou vrstvou enterického povlaku. Ale, na rozdiel od skôr opísaných povlakov, ako sú povlaky uvedené v US patente č. 5 225 202, nový farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu, ako výsledok nového spôsobu použitého pri príprave prostriedku podľa predkladaného vynálezu a úprava pH povlaku, nevyžadujú podkladový povlak, pretože potreba takej izolačnej vrstvy je elíminovaná zvýšením pH vodnej poťahovacej suspenzie. Pretože je povlak konštruovaný na rozklad pri pH 5,5, enterický povlak aplikovaný pri pH 5 umožňuje relatívne rýchly rozklad v črevách, pretože sa vyžaduje iba malé množstvo dodatočnej alkality nazvýšenie pH na 5,5. Výhodné zloženie na prípravu 50 mg nepoťahovaných tabliet je uvedené ďalejČistá hmotnost nepoťahovaných tabliet 70,00Výhodné zloženie na prípravu suspenzie enterického filmového povlaku na potiahnutie nepotiahnutých 50 mg tabliet je uvedené ďalej.LATKA MNOŽSTVO (g) NA 100 g Povlak m n Eudragit L-3 O-D 55 66,67 Dietylñalát 3,00 Čistená voda podľa potreby(pH je upravene na 5 i 0,1 roztokom NaOH)Percentuálny rozsah ingrediencii v uvedených kompozíciách pre nepoťahovane tablety a enterický filmový povlak je vysvetlený v nasledujúcej tabuľkeEntericky poťahovaný farmaceutický prostriedok vo forme tabliet môže byt pripravený spôsobom, ktorý zahrnuje kroky zmiešania liečiva labílného v kyslom prostredí,spojiva/plniva, ako míkrolcryštalickej celulózy, dezintegrantu, ako nátríumglykolát škrobu a prvej časti lubrikantu,ako stearát horečnatý, na lisovanie, v bubnovom type miešača, čím sa pripraví suchá zmes. Zmes je potom preosiata a vrátená do miešača na druhé premiešanie. Výsledná zmes je potom stlačená alebo lisované a potom tvarovaná do formy malých granúl. Potom sa vypočíta druhá časť stearátu horečnatého, lubrikantu na tabletovanie a mieša sa v bubnovom type miešača s preosiatymi granulami. Výsledná zmes je potom tvarovaná na tablety (nepoťahované), ktoré majú požadovanú hmotnosť a tvrdosť.Tablety potom môžu byt potiahnuté suspenziou tvoriacou enterický filmový povlak obsahujúci Eudragit L-30-D 55 a plastifikátor (dietylttalát), pri použití poťahovacieho zariadenia s tluidným lôžkom so spôsobom vrchného nástreku, ako je jednotka Aeromatic Table-top STREA-l apotom sú sušené. V priebehu prípravy suspenzie na filmový poťah, sa do suspenzie pridáva roztok NaOH, dokiaľ sa nedosiahne pH 5,0 l 0,1. Uprava suspenzie na filmový

MPK / Značky

MPK: A61K 9/52, A61K 9/28, A61K 31/7042, A61K 9/30, A61K 9/16

Značky: entericky, prostriedok, potiahnutý, farmaceutický, přípravy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-285152-entericky-potiahnuty-farmaceuticky-prostriedok-a-sposob-jeho-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy</a>

Podobne patenty