Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie

Číslo patentu: 285151

Dátum: 19.06.2006

Autori: Horvath Karol, Von Unge Sverker, Bohlin Martin

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, ktorý je v tuhom skupenstve, výhodne v kryštalickom stave, spôsob prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ho obsahujú, a použitie S-omeprazolu na výrobu liečiva na liečbu stavov vzťahujúcich sa na žalúdočnú kyselinu.

Text

Pozerať všetko

vynález poskytuje neutrálnu formu S-enantioméru omeprazolu, ktorý je S-5-metoxy-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylsulñnyl-lH-benzimidazol v novej fyzikálnej forme, konkrétnejšie V tuhom skupenstve, ktorý môže byt aspoň čiastočne kryštalický, spôsob prípravy takejto formy S-enantioméru omeprazolu, farmaceutické kompozície, ktoré ho obsahujú a jeho použitie.Zlúčenina 5-metoxy-Z-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylsulf 1 nyl-lH-benzimidazol, ktorej triviálny názov je omeprazol, a jej terapeuticky prijateľné soli sú opísane V EP 5129. Špeciñcká alkalická soľ omeprazolu je opísaná v EP 124 495. Omeprazol je účinný ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny, a je užitočný ako protivredové čínidlo. Vo všeobecnejšom význame môže byt omeprazol použitý na prevenciu a liečbu chorôb vzťahujúcich sa na žalúdočnú kyselinu cicavcov a najmä človeka.Omeprazol je sulfoxidová a chirálna zlúčenina, pričom atóm síry je stereogenickým centrom. Takže omeprazol je racemickou zmesou jeho dvoch jednotlivých enantiomérov,R-omeprazolu a S-omeprazolu. Absolútne konfigurácie enantiomérov omeprazolu boli determinované štúdiami N-alkylovaných derivátov ()-enantiomeru V neutrálnej forme, prostredníctvom röntgenového žiarenia. Zistilo sa, že()-enantiomér neutrálnej formy má R konfiguráciu a (-)-enantiomér neutrálnej formy má S konfiguráciu. Podmienky merania optickej rotácie pre každý z týchto enantiomérov sú opísane vo W 0 94/27988.W 0 92/08716 opisuje v príklade 6 R-omeprazol V jeho neutrálnej forme ako amorfnú tuhú látku. Rôzne soli jednotlivých enantiomérov omeprazolu sú opísané vo W 0 94/27988. Druhý z dokumentov opisuje prípravu neutrálnej formy S-enantioméru omeprazolu napríklad v príklade 10. Bol ale získaný vo forme sirupu alebo oleja, ktorý nie je vhodný na farmaceutické použitie, pretože je ťažké pracovať s olejom a začlenit ho do tuhých farmaceutických kompozícii, najmä reprodukovateľným spôsobom.Podľa vynálezu je poskytnutý S-omeprazol v neutrálnej forme, to znamená nie vo forme soli, ktorý je v tuhom skupenstve.Neutrálny S-omeprazol podľa Vynálezu je Výhodný,pretože je stabilnejší, ľahšie sa s nim pracuje a je ľahšie skladovateľný. Je tiež možne ho jednoduchšie charakterizovať, pretože existuje v lepšie deflnovanom stave, ľahšie sa puriflkuje a ľahšie sa syntetizuje reprodukovateľným spôsobom.S-omeprazol podľa Vynálezu môže byt vo všeobecnosti V amorfnom, čiastočne kryštalickom alebo v podstate kryštalickom tuhom skupenstve. Výhodnejšie je bud vo forme A, ktorá je kryštalickou formou, alebo vo forme B,ktorá je menej kryštalickou formou.Formy A a B S-omeprazolu v neutrálnej forme sú charakteristicke hodnotami práškového röntgenogramu, pričom majú 26 stupňové uhly, d-hodnoty a relativne intenzity uvedené V tabuľke l.Tabuľka l FORMA A FORMA 13 Uhol d hfd Relatívna Uhol d m Relatívna ° 20 P a intenzita ° 20 má intenzita a (Á) a (Á)Konkrétnejšie neutrálny S-omeprazol vo forme A je charakterizovaný práškovým röntgenogramom uvedeným na obrázku l a neutrálny S-omeprazol Vo forme B je charakterizovaný práškovým röntgenogramom uvedeným na obrázku 2. Tieto práškove röntgenogramy (XRD) boli ziskané V Bragg-Bretano geometrii. Keďže forma B je menej kryštalická a tiež píky jej práškového difraktogramu sú pribuzně s píkmi v difraktograme pre formu A, nie je zrejmé,že ide o odlišnú kryštalickú formu.Röntgenová difrakčná analýza sa uskutočňovala podľa štandardných metód, ktoré možno nájsť napr. v Kitaigorodsky, A. l. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London alebo V Klug,H. P. Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley Sons, New York.Výraz S-omeprazol znamená, že je V podstate bez R-enantioméru, výhodne V 90 nadbytku enantioméru, výhodnejšie viac ako V 95 nadbytku enantioméru.V ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobu prípravy neutrálneho S-omeprazolu V tuhom skupenstve, ktorý zahŕňaa) evaporáciu roztoku S-omeprazolu V jednom alebo Viacerých organických rozpúšťadlách do vysokokoncentrovaného roztoku, pridanie ďalšieho roztoku do vysokokoncentrovaného roztoku, a ďalšiu evaporáciu roztoku pokiaľ sa nevytvorí amorfný neutrálny S-omeprazol alebob) kryštalizáciu z roztoku S-omeprazolu V najmenej jednom organickom rozpúšťadle a voliteľne vo vode aleboC) precipitáciu z roztoku alkalickej soli S-omeprazolu V 0 vode a voliteľne V najmenej jednom organickom rozpúšťadle, s vhodnou kyselinou.Spôsob a) môže byt ďalej definovaný nasledujúcimi aspektmi. Vysokokoncentrovaný roztok vytvorený v spôsobe a) by nemal byt koncentrovaný tak, aby nebolo možné uskutočniť druhú polovicu spôsobu. Po ďalšej evaporácii možno voliteľne pridat dodatočné množstvá ďalšieho rozpúšťadla, to znamená druhého rozpúšťadla a zvyšné rozpúšťadlo sa evaporuje, až kým už nemožno odstrániť žiadny roztok. Toto ďalšie rozpúšťadlo je Výhodne také, že je v ňom S-omeprazol rozpustný, ale zároveň nie Veľmi rozpustný, a výhodnejšie je to antirozpúšťadlo. Opakovaná procedúra evaporácie napomáha odstráneniu celého iniciačného rozpúšťadla, ktoré by inak zabraňovalo vytváraniutuhého skupenstva. Výsledný amorfný precipitát môže byt ďalej voliteľne sušený, napríklad pri zníženom tlaku.Výhodnejšie sa môže spôsob a) uskutočňovať rozpúšťaním vo vode rozpustnej soli S-omeprazolu, výhodne použitím soli alkalického kovu (napr. draselnej alebo výhodne sodnej soli), vo vode a extrahovaním neutrálneho S-omeprazolu do rozpúšťadla, ktore nie je miešateľne s vodou alebo do zmesí rozpúšťadla, ktoré nie je miešateľné s vodou(napr. metylchlorid alebo toluén, výhodne metylchlorid),prostredníctvom zníženia pH vo vodnej fáze, napr. z približne ll, výhodne na pH od 7 do 10 (napr. na pH od 7 do 8) s vo vode rozpustnou kyselinou (napr. HCl alebo vodnou kyselinou octovou, výhodne riedenou kyselinou octovou). Organická fáza obsahujúca neutrálnu formu S-omeprazolu môže byt oddelená od vodnej fázy a rozpúšťadla, a evaporovaná pokiaľ sa nevytvorí vysokokoncentrovaný roztok,pričom výhodne ostane l až 2 ml rozpúšťadla na g S-omeprazolu. Pridá sa prvá čast ďalšieho rozpúšťadla, napr. izooktánu alebo n-heptánu, v množstve 5 až 10 ml na g S-omeprazolu. Nadbytočné rozpúšťadlo sa evaporuje z výslednej zmesi, až kým sa nevytvorí tuhý amorfný neutrálny S-omeprazol. Môžu sa pridat ďalšie množstvá ďalšieho rozpúšťadla napr. 5 až 10 ml na g S-omeprazolu a možno znovu evaporovať, až kým nie je možné odstrániť viac rozpúšťadla. Výslednú tuhý amorfný neutrálny S-omeprazol sa môže voliteľne ďalej sušit, napríklad pri zníženom tlaku.Spôsob b) by mohol byť ďalej definovaný nasledujúcimi aspektmi. Roztok neutrálneho S-omeprazolu použitého v spôsobe b) podľa vynálezu môže byť vytvorený bud i) rozpustením už izolovaného neutrálneho S-omeprazolu,napríklad zo spôsobu a), alebo ii) môže byt výsledkom predchádzajúcich krokov, v ktorých sa neutrálny S-omeprazol vytvára chemickou reakciou, alebo iii) môže byt roztokom vytvoreným extrakciou.Kryštalizácia v spôsobe b) môže byt indukovaná znížením rozpusmosti S-omeprazolu, napr. ochladením zmesi,evaporáciou niektorých rozpúštadiel alebo zmiešaním,napr. pridaním niektorého precipitačného rozpúšťadla alebo antirozpúšťadla. Kryštalizácia môže začať spontánne, ale výhodne sa pridajú zmká požadovanej fomiy neutrálneho S-omeprazolu. Najvýhodnejšie sa pridajú zmká S-omeprazolu formy A.Vhodnými rozpúšťadlami, v ktorých je neutrálny S-omeprazol rozpustný, ale nie veľmi rozpustný, a ktoré sú výhodne použite na prípravu roztokov rozpustením neutrálneho S-omeprazolu, na použitie v spôsobe b) sú, napríklad etylacetát, izobutanol, izopropanol, metylizobutylketón, acetón a acetonitril. Výhodne je rozpúšťadlom etylacetát alebo acetonitril najvýhodnejšie etylacetát. Výhodné množstvo organického rozpúšťadla je 4 až 10 ml na g S-omeprazolu.Vhodnými organickými rozpúšťadlami, v ktorých je S-omeprazol veľmi rozpusmý, a ktoré sú vhodné na použitie,keď roztokom v spôsobe b) je reakčný roztok alebo je získaný extrakciou, sú napríklad metylénchloríd a toluén. Keďže neutrálny S-omeprazol je veľmi rozpustný v týchto rozpúšťadlách, môže byt na indukciu kryštalizácie nevyhnutne použiť antirozpúšťadlo.Vhodným antirozpúšťadlom je napríklad izooktán, acetonitril alebo etylacetát výhodne je ním etylacetát alebo ízooktán. Výhodne je kryštalizácia indukovaná pridaním zmkových kryštálov, výhodne lcryštálov formy A.Spôsob c) by mohol byt ďalej definovaný tak, ako je opísané neskôr. Spôsob c) podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje rozpúšťaním vo vode rozpustnej soli S-omeprazolu vo vode alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla a kryštalizácia sa indukuje zmiešaním, napr. pridanímroztoku kyseliny tak, aby pH konečného roztoku bolo stále dost vysoké na to, aby sa zabránilo signiñkantnej degradácii produktu. Organické rozpúštadlo(dlá) je výhodne s vodou miešateľne rozpúšťadlo(d 1 á), ako napríklad acetón, acetonitril alebo alkohol nižších alkylov. Kyselinou môže byt napríklad HCl alebo kyselina octová, výhodne vodná kyselina octová. pH konečného roztoku môže byt napríklad od 7 do 10, výhodne od 7 do 8.Východiskovým materiálom spôsobu c) podľa vynálezu je výhodne vo vode rozpustná soľ S-omeprazolu, napríklad soľ alkalického kovu, výhodne sodná soľ. Výsledný precipitát neutrálneho S-omeprazolu je vo všeobecnosti v čiastočne kryštalickom, tuhom skupenstve, najmä vo forme B.Evaporácia rozpúšťadiel sa výhodne uskutočňuje vákuovou evaporáciou, napríklad pri tlaku od 10 do 20 mBar. Počas kryštalizácie je výhodné miešanie, napriklad trepaním. Kryštalizácia sa má uskutočňovať tak dlho, kým nie je isté, že kryštalizácia je tak ukončená, ako je len možné,napr. l až 15 hodin.Keď neutrálny S-omeprazol vykryštalizuje, tak v spôsobe b) ako aj c), kryštály môžu byt od roztoku oddelené napr. filtráciou alebo centrifugáciou, po ktorej nasleduje premývaníe s premývacou kvapalinou, výhodne rozpúšťadlovou zmesou, v ktorej má hlavná forma neutrálneho S-omeprazolu veľmi nízku rozpustnosť, napríklad v antirozpúšťadle. Výhodný hmotnostný pomer premývacej kvapaliny k produktu je od l l do 5 l. Oddelené kryštály neutrálneho S-omeprazolu sa výhodne sušia v podmienkach, ktoré zabraňujú degradácii produktu, napr. pri 30 až 40 °C, výhodne pri zníženom tlaku napr. 10 až 20 mBar,počas napr. 10 až 48 hodín.Neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu je účinný ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny a je užitočný ako protivredové činidlo. Vo všeobecnejšom zmysle môže byt použitý na prevenciu a liečbu stavov spojených so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a hlavne u človeka vrátane, napr. reíluxnej ezofagitídy, gastritídy, duodenitídy, žalúdočnćho vredu a vredu dvmiástnika. Navyše môže byt použitý na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde je želateľný inhibičný účinok na žalúdočnú kyselinu, napr. u pacientov podstupujúcich NSAID terapiu, u pacientov s dispepsiou nesúvisiacou s vredom, u pacientov zo symptómami gastroezofagiálnej reíluxnej choroby, a u pacientov s gastrinómiamí. Neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu môže byť tiež použitý u pacientov v intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym vrchným gastrointestinálnyrn krvácanim,pred- a pooperačne na zabránenie aspirácie žalúdočnej kyseliny, a na prevenciu a liečbu vredov spôsobených stresom. Ďalej môže byť neutrálny S-omeprazol užitočný pri liečbe psoriázy, ako aj pri liečbe Helicobacter infekcií a chorôb s nimi spojených.Na poskytnutie účinnej dávky neutrálneho S-omeprazolu podľa vynálezu môže byt použitý akýkoľvek vhodný spôsob podávania. Napríklad môžu byt použité perorálne alebo parenterálne a podobné formulácie. Dávková forma zahŕňa kapsuly, tablety, disperzie, suspenzie a podobne.Podľa vynálezu je ďalej poskytnutá farmaceutické kompozícia obsahujúca neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu ako aktívnu zložku, v spojení s farrnaceuticky prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom a voliteľne s inými terapeutickými zložkami. Kompozície obsahujúce iné terapeutické zložky sú zaujimave hlavne pri liečbe Helicobacter infekcií. Vynález tiež poskytuje použitie neutrálneho S-omeprazolu podľa vynálezu na výrobu liečiva na použitie na liečbu stavu týkajúceho sa žalúdočnej kyseliny a spôsob liečenia stavu týkajúceho sa žalúdočnej kyseliny,pričom spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinnéhomnožstva S-omeprazolu podľa vynálezu subjektu trpiacemu uvedeným stavom.Kompozície podľa vynálezu zahŕňajú kompozícíe vhodné na perorálne alebo parenterálne podanie. Najvýhodnejšou cestou je orálna cesta. Kompozície môžu byť pohodlne vytvorené vo forme jednotkových dávok, a môžu byt pripravené akýmkoľvek spôsobom známym vo farmaceutickej oblasti, napríklad ako tablety, kapsuly a tablety s viacerými jednotkami.Najvhodnejší spôsob podávania, ako aj veľkosť terapeutickej dávky neutrálneho S-omeprazolu podľa vynálezu,bude v danom prípade závísiet od povahy a závažnosti ochorenia, ktoré má byť liečené. Dávka a frekvencia dávok môže tiež varírovať v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a odpovede jednotlivého pacienta. Špeciálne požiadavky môžu mať pacienti s Zollinger-Ellisonovým syndrómom,ako napríklad potrebu vyšších dávok ako priememý pacient. Pre deti a pacientov s chorobami pečene budú vo všeobecnosti lepšie o niečo nižšie dávky, ako je priemer. Takže v niektorých podmienkach môže byt nevyhnutne použit dávky, ktoré sú mimo uvedených rozsahov. Takéto vyššie a nižšie dávky sú v rozsahu predloženého vynálezu.Vo všeobecnosti, vhodná orálna dávková forma môže pokrývat dávkový rozsah od 10 mg do 80 mg celkovej dennej dávky podávanej v jednej dávke alebo v rovnomerne rozdelených dávkach. Výhodný rozsah dávky je od 20 mg do 60 mg a najvýhodnejšia je denná dávka od 20 mg do 40 mg.Neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu môže byt kombinovaný ako aktívny komponent v dobre premiešanej prímesi s farmaceutickým nosičom v súlade s bežnými techníkami, ako napríklad orálne formulácie opisané vo WO 96/01623 a EP 247 983, ktorých opis je tu zaradený celý ako odkaz.Prehľad obrázkov na výkresochObrázok l znázorňuje röntgenogram práškového neutrálneho S-omeprazolu vo forme A.Obrázok 2 znázorňuje röntgenogram práškového neutrálneho S-omeprazolu vo fonne B.Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré by nemali byt interpretované ako obmedzenie vynálezu. Najlepší spôsob uskutočňovania vynálezu je v súlade s jedným z príkladov uskutočnenia, ktorých výsledkom je S-omeprazol formy A.Sodná soľ S-omeprazolu (8 g) sa rozpustila vo vode(80 ml) a produkt sa extrahoval do organíckej fázy pridaním riedenej (4,8 ml, 25 v/v) kyseliny octovej. Zmes sa miešala 5 minút a dve fázy sa potom mohli oddeliť. Organická fáza sa oddelila a bola ňou naplnená okrúhla banka. Metylénchlorid sa odevaporoval vo vákuu, až kým sa nevytvoril vysokokoncentrovaný roztok obsahujúci približne l ml metylénchloridu na 1 g omeprazolu. Pridal sa izooktán(40 ml) a znova sa evaporovalo rozpúšťadlo až skoro do sucha, pričom sa vytvorila amorfná látka. Pridalo sa ďalšie množstvo izooktánu (20 ml) a suspenzia sa koncentrovala evaporáciou. Pevný materiál sa vysušil V sušičke pri 30 °C, pri zníženom tlaku, cez noc, pričom výsledkom bolo 6,5 g tuhého amorfného neutrálneho S-omeprazolu.Príklady 2 až 7 ílustrujú prípravu neutrálneho S-omeprazolu formy A rekryštalízáciou amorfnej látky pripravenej v príklade 1.Amorfný neutrálny S-omeprazol (0,5 g) bol rozpustený v etylacetáte (2 g). Cez noc bol roztok umiestnený v chladničke (-20 °C). Kryštály sa vytvorili spontánne. Získaná suspenzia kryštálov bola použitá ako zmká v niektorom z nasledujúcich príkladov.Amorfný neutrálny S-omeprazol (2 g) bol rozpustený v etylacetáte (20 ml) pri laboratórnej teplote. Do roztoku boli pridané zmká kryštálov získaných v príklade 2 a mohol cez noc kryštalizovať. Získané kryštály sa premylí etylacetátom(2 x 2 ml) a boli vysušené pri 20 °C na vzduchu a vzniklo 1,3 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.Amorfný neutrálny omeprazol bol rozpustený v 2 ml metylénchloridu a boli pridané 4 ml izooktánu. Do roztoku bolo umiestnené malé množstvo neutrálneho S-omeprazolu formy A. Po 4 dňoch sa vytvorili kryštály. Látka sa odfiltrovala a premyla izooktánom (l ml) a vysušila sa pri laboratómej teplote.Amorfný neutrálny S-omeprazol (5,0 g) sa rozpustil pri laboratómej teplote v etylacetáte (40 ml) a bolo pridané malé množstvo vody (0,5 ml). Do roztoku sa pridali zmká kryštalického neutrálneho S-omeprazolu formy A a bol ochladený na 0 °C. Roztok mohol cez noc kryštalizovať pri 0 °C. výsledné kryštály sa odfiltrovali a premylí etylacetátom (3 x 5 ml) a vysušili pri 40 °C, pri zníženom tlaku,čím vzniklo 3,4 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.Amorfný neutrálny S-omeprazol (3 g) sa rozpustil v toluéne (9 ml) pri laboratómej teplote a bol pridaný etylacetát (20 ml). Do roztoku bolí pridané zrnká neutrálneho S-omeprazolu formy A a mohol kryštalizovať pri laboratórnej teplote približne pol hodiny. Bol pridaný ďalší etylacetát (9 ml) a roztok mohol kryštalizovat cez noc. Potom sa suspenzia ochladila na 0 °C a počas 20 hodín mohla kryštalizovať. Kryštály sa odfiltrovali a premylí izooktánomSodná sol S-omeprazolu (20 g) sa rozpustila vo vode(200 ml). Dve fázy zmesi sa premiešali a bola pridaná vodná kyselina octová (25 v/v, 12,5 ml). Zmes sa miešala 15 minút a fázy sa potom mohli oddeliť. Metylénchloridový roztok bol naplnený do okrúhlej banky a roztok bol evaporovaný, pokial riedeníe nebolo 4 ml metylénchloridu na gram S-omeprazolu. Do okrúhlej banky sa pridalo 18,9 g tohto roztoku obsahujúceho 3 g S-omeprazolu. Pridal sa acetonitril (50 ml) a do roztoku boli pridané zrnká neutrálneho S-omeprazolu formy A a bol tak ponechaný cez noc. Metylénchlorid sa evaporoval, pokiaľ nezostalo 22,5 ml rozpúšťadla. Roztok potom mohol cez noc kryštalizovat prilaboratómej teplote. Pridalo sa 15 ml etylacetátu a výsledná zmes sa ñltrovala. Kryštály boli premyté etylacetátom (3 x x 3 ml) a vysušené pri 40 °C, pri zníženom tlaku, pričom vznikol l g neutrálneho S-omeprazolu formy A.Reakčná zmes obsahujúca S-omeprazol (1,9 g) v toluéne bola koncentrovaná evaporáciou toluénu, pokiaľ koncentrácia nebola 0,7 l g/ml toluénu. Potom bol do roztoku pridaný etylacetát (| 6 ml). Pri laboratómej teplote bolo do roztoku pridaných 0,2 g neutrálneho S-omeprazolu formy A a bol ochladený na 0 °C. Roztok mohol kryštalizovat cez noc pri 0 °C. Výsledné kryštály boli prefiltrované, premyté etylacetátom (2 x 4 ml) a vysušené pri 30 °C, pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 0,89 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.Čiastočne kryštalický S-omeprazol formy A (5,0 g) sa rozpustil v 258 ml etylacetátu pri 40 °C. Roztok bol ochladený na laboratómu teplotu a pomaly sa evaporoval etylacetát pri zníženom tlaku, pokiaľ neostalo 43 ml etylacetátu. Pri laboratómej teplote boli do roztoku pridané zmká neutrálneho S-omeprazolu formy A. Suspenzia bola ochladená na 0 °C počas 5 hodín. Potom bol pridaný etylacetát (6,7 ml) a výsledná suspenzia sa preliltrovala. Kryštály bolí rozsuspendovane v 20 ml etylacetátu, roztok bol odñltrovaný a kryštály vysušené pri 25 °C, pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 2,9 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.Príklad 10 Príprava neutrálneho S-omeprazolu fonny B reakčnou kryštalizáciou zo zmesi voda/acetón (80/20 v/v)Sodná soľ S-omeprazolu (2 g) sa rozpustila v zmesi vody (16 ml) a acetónu (4 ml). Pomaly sa do roztoku pridala vodná kyselina octová (25 v/v) v množstve 0,45 ml, čo bolo pokiaľ roztok nemal pH 10. Výsledná Suspenzia sa nechala cez noc pri laboratómej teplote a kryštály boli odfiltrované a premyté vodou (3 x 5 ml), vysušené pri 40 °C,pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 0,9 g neutrálneho S-omeprazolu formy B.Príklad ll Príprava neutrálneho S-omeprazolu formy B reakčnou kryštalizáciou zo zmesi voda/acetón (90/ l 0 v/v)Sodná soľ S-omeprazolu (5,2 g) sa rozpustila vo vode(46,9 ml). Do roztoku sa pridal acetón (5,2 ml). Pomaly sa pridalo 3,2 ml vodnej kyseliny octovej (25 v/v), pričom roztok sa silno premiešaval. Kryštalizácia začala, ked pH dosiahlo 10. Na konci pridávania bolo pH 7. Po 3 hodinách sa kryštály preñltrovali a premyli vodou (3 x 5 ml). Kryštály sa vysušili pri 40 °C, pri zníženom tlaku cez noc, pričom vzniklo 4, 4 g čiastočne kryštalického neutrálneho Someprazolu formy B.1. S-Omeprazol v neutrálnej forme, v y z n a č u j ú c i s a tý m , žeje V kryštalickom stave, 2. S-Omeprazol podľa nároku 1, V y z n a č u j ú c i s a t ý m , že je vo forme A charakterizovaný hodnotami práškového röntgenogramu3. S-Omeprazol podľa nároku l, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že je vo forme B charakterizovaný hodnotami práškového röntgenogramu4. Spôsob prípravy S-omeprazolu podľa ktoréhokoľvekznárokovlaž 3, vyznačujúci sa tým,že zahŕňa kryštalizáciu z roztoku neutrálneho Svomeprazolu v najmenej jednom organickom rozpúšťadle a voliteľne vo vode.5. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že neutrálny S-omeprazol je vytvorený z rozpusteného a izolovaného S-omeprazolu v organickom rozpúšťadle alebo V organických rozpúšťadlách.6. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č uj ú c i s a tý m , že organickým rozpúšťadlom je etylacetát alebo acetonitril.7. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č uj ú ci s a tý m , že roztok neutrálneho S-omeprazolu je vytvorený z roztoku chemickej reakcie, ktorý obsahuje S-omeprazol v organickom rozpúšťadle.8. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že roztok neutrálneho S-omeprazolu je vytvorený z extrahovanej fázy zahŕňajúcej S-omeprazol v organickom rozpúšťadle.9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že organickým rozpúšťadlom je metylénchlorid alebo toluěn.10. Spôsob podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c i s a t ý m , že ďalej zahŕňa pridanie antirozpúšťadla ako etylacetátu alebo izooktánu.

MPK / Značky

MPK: C07D 401/00, A61K 31/44

Značky: forma, obsahom, omeprazolu, použitie, farmaceutická, neutrálna, s-enantiomerů, přípravy, kompozícia, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-285151-neutralna-forma-s-enantiomeru-omeprazolu-sposob-jeho-pripravy-farmaceuticka-kompozicia-s-jeho-obsahom-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty