Peleta obsahujúca itrakonazol, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková forma s jej obsahom

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Peleta obsahuje (a) centrálne zaoblené alebo guľovité jadro (b), poťahový film z vo vode rozpustného polyméru a itrakonazolu a (c) poťahujúcu vrstvu utesňujúceho polyméru, pričom jadro má priemer od 250 do 355 µm. Spôsob prípravy týchto peliet, pri ktorom sa a) potiahnu 250 až 355 µm cukrové gulôčky tak, že sa na ne rozprašuje roztok itrakonazolu a vo vode rozpustný polymér v organickom rozpúšťadle, skladajúci sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie, b) získané potiahnuté jadrá sušia a c) sušené jadrá utesňujú poťahovaním tak, že sa na ne rozprašuje roztok utesňujúceho poťahujúceho polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúci sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s fluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie. Je opísaná aj farmaceutická dávková forma obsahujúca fungicídne účinné množstvo takýchto peliet.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nových malých peliet itrakonazolu, spôsobu prípravy uvedených peliet, orálnych dávkových foriem obsahujúcich terapeutické účinné nmožstvo týchto peliet, pričom takáto jednotlivá dávková forma sa môže podávať, pacientovi trpiacemu hubovou infekciou,jedenkrát denne.Rozvoju účinných farmaceutických kompozícii s azolovými fungicídnyrni látkami, ako je itrakonazol sa značne bráni tým, že uvedené fungicidne látky sú len veľmi mieme rozpusmé vo vode. Rozpustnost a biologická dostupnosť uvedených zlúčenín môže byť zvýšená uvedením do komplexu s cyklodextrínmi alebo s ich derivátmi, ako je opísané vo WO-85/02767 a US-4 764 604.V prihláške WO-94/052632, uverejnenej 17. marca 1994, sú opisané guľôčky, ktoré majú cukrová jadro 25 - 30 mesh /600 - 710 /m/ potiahnuté fungicídnou látkou, ešte presnejšie itrakonazolom /alebo saperkonazolornl, a polymérom, ešte presnejšie hydroxypropylmetylcelulózou. Dokončenie je tesniacim poťahom vo forme filmu, a preto sú tieto jadrá označované ako guľôčky. Guľôčky sú plnené do kapsúl vhodných na orálne podanie. ltrakonazol sa ľahšie uvoľňuje z povrchu potiahnutých guľôčok, čo vedie k zlepšeniu biodostupnosti itrakonazolu /alebo saperkonazolu/ oproti známym orálnym dávkovým formám itrakonazolu.Príprava potiahnutých guľôčok, ako je opísaná vo WO-94/ 05263, vyžaduje špeciálne postupy a špeciálne vybavenie na vystavené zariadenie. Skutočne, guľôčky opísané V známom stave techniky sú pripravené pomeme zložitýrn postupom, vyžadujúcim veľa manipulačných krokov. Po prvé, roztok na poťahovanie liečiva je pripravený rozpustením príslušného množstva fungicídneho prostriedku a hydrofilneho polyméru, hlavne hydroxypropylmetylcelulózy/l-lPMC/ vo vhodnom rozpúšťacom systéme. Vhodný rozpúštací systém obsahuje zmes metylénchloridu a alkoholu. Uvedená zmes by mala obsahovat aspoň 50 hmotnosti metylénchloridu pôsobiaceho ako rozpúšťadlo pre liečívú substanciu. Pretože sa hydroxy-propylmetylcelulóza nerozpúšťa V metylénchloride úplne, musi sa pridať aspoň 10 alkoholu. Ďalej sú cukrové jadra /25 - 30 mesh/ potiahnuté liečivom V granulátorí s fluidným lôžkom, vybaveným vstupom rozstrekovania pri dne. Nielen rýchlosť rozprašovania by mala byť opatrne regulované, ale tiež je podstatné regulácia teploty na tluidnom lôžku granuátora. Tento postup preto vyžaduje rad regulácii na to, aby sa získal reprodukovateľne produkt s dobrou kvalitou. No tento postup adekvátne, ale stále len čiastočne, rieši problém zvyškových organických rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid a metanol alebo etanol, ktoré sú prítomné v povlaku. Na odstránenie rozpúšťadiel, ktoré by mohli zostať v liečíve potiahnutom medziproduktom, sa vyžaduje ďalší krok, sušenie. Potom sa aplikuje priľnavý povlak.Vo WO-94/05263 sa ďalej uvádza, že značnú dôležitost má veľkosť jadra. Na jednej strane, ak sú jadra príliš veľké, je menšia celková plocha povrchu dostupná na nanesenie poťahovej vrstvy liečiva, čo vedie k hrubším poťahovým vrstvàm. Tým sa zvyšujú problémy pri výrobnom procese, lebo je nevyhnutný krok intenzívneho sušenia na redukciu množstva zvyškového rozpúšťadla v poťahovej vrstve. Podmienky intenzívneho sušenia môžu naopak spôsobiť uvoľňovanie liečiva z peliet, a teda by mali byt počas výrobného postupu maximálne redukované. Na druhej stra ne, malé jadrá majú väčší celkový povrch dostupný na potiahnutie a z toho vyplývajú slabšie poťahové vrstvy. Preto sa môže použiť na zníženie obsahov zvyškových rozpúšťadiel omnoho menej intenzívny krok sušenia. Jadrá, ktoré boli príliš malé, napr. 300 - 600 /m / 30 - 35 mesh/, však mali tú nevýhodu, že mali značnú tendenciu k zhlukovaníu sa počas poťahovania. Z toho sa vyvodzovalo, že jadrá s veľkosťou 600 - 710 /um /25 - 30 mesh/ reprezentujú optimálnu velkosť, kedy ani zhlukovanie, ani krok intenzívneho sušenia príliš neobmedzujú výrobný postup.Asi 460 mg guľôčok, čo zodpovedá asi 100 mg itrakonazolu, bolo plnené do tvrdých želatínových kapsúl/veľkosť 0/ a dve z týchto kapsúl boli podávané raz denne pacientovi, ktorý trpel plesňovou infekciou. Celková hmotnosť liečiva prijatého denne takto zodpovedá 2 x /460 97/ z 1010 mg. Kapsuly sú komerčne dostupné v mnohých krąinách pod obchodnou známkou Sporanoxm. Aby sa dosiahol požadovaný protiplesňový účinok, je podstatné,aby boli prijaté dve kapsuly na konci jedla. Teda je veľmi žiaduce mať farmaceutickú dávkovú formu, ktorej jedna jednotka obsahuje požadovanú dennú dávku účinnej zložky, namiesto dvoch takých jednotiek.ltrakonazol alebo (i)-cis-4-444/2-2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol- l -ylmetyl)-1 ,3-dioxolan-4-ylmetoxy-fenyl- l -piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-( l -metoxypropyl)-3 H-l,2,4-triazol-3-on, je širokospektrová fungicidna zlúčenina, vyvinutá na orálne, parenterálne a topícké použitie a je opísaná v US-4-267 179. Jej difluóranalóg, saperkonazol alebo (i)-cis-4-444-2-(2,4-diflórfenyl)-2-/ l H- I ,2,4-triazol- l -ylmetyl)-l ,3-dioxolán-4-yljmetoxyl/-fenyl-l -piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-( l -metoxypropyl)-3 l-l-l,2,4-tríazol-3-on, má zlepšenú účinnost proti Aspergillus spp. aje opísaný V US-4 916 134. Obidva, itrakonazol a saperkonazol sa skladajú zo zmesi štyroch díasteroizomérov, príprava ktorých a využíteľnost je opísaná v WO-93/ 19061 díastereoizoméry itrakonazolu a saperkonazolu sú označené 2 R-2 ot,4 ot,4(Rx), 2 R-2 a,4 a,4(Sx),2 S-2 rx,4 ot,4(Sx), 2 S-2 oi, 4 U., 4(Rx). Termín itrakonazol, ako sa tu používa, je potrebne interpretovať široko a zahŕňa formy voľnej bázy a farmaceutický prijateľné adičné soli itrakonazolu, alebo jeden z jeho stereoizomérov alebo zmes jeho dvoch alebo troch stereoizomerov. Preferovanou zlúčeninou itrakonazolu je (i)-(cis)forma voľnej bázy. Kysle adičné formy môžu byť získané reakciou bázickej formy s príslušnou kyselinou. Príslušné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogénovodíkovć kyseliny, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, Z-oxopropánová, etandiová, propándiová, butándiová, /Z/-butendiová, /E/-butendiová, Z-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfonová, etânsulfonová, benzensulfonová, 4-metylbenzensulfonová, cyklohexánsulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny.Je potrebné poznamenať, že terapeuticky účinne plazmové hladiny itrakonazolu môžu byť udržiavané ľahšie aspoň počas 24 hodín, ako svojom polčase, tie sú dostatočne vysoké. Podmienkou je, že itrakonazol musí byt bohatý na plazmu. Absorpcia rozpusteného itrakonazolu zo žalúdka nie je ako samotná problémom. Preto nie sú treba dávkové formy s postupným uvoľňovaním itrakonazolu, forma s okamžitým uvoľňovaním to bude robit rovnako dobre. Inými slovami, hlavný problém s podávanim itrakonazolu v terapeuticky účinných rrmožstvách sa na prvom mieste týkazaistenia, aby v roztoku zostalo dostatočné množstvo itrakonazolu dostatočne dlho, aby sa dostalo do obehu a nepremenilo sa na fonnu, ktorá nie je ľahko biodostupná,konkrétne kryštalický itrakonazol /ktorý sa tvorí napriklad vtedy, ak sa itrakonazol vyzráža vo vodnom prostredi/ .Neočakávane sa zistilo, že pelety vhodne menšie ako tie opísané vo W 0-94/05263 a s dobrou biodostupnosťou môžu byt nakoniec bežne vyrábané. V týchto nových peletách je objem jadra príslušné menší ako guľôčok známych zo stavu techniky a celkový objem 200 mg itrakonazolovej dávky môže byt teraz plnený do jednej, namiesto do dvoch kapsúl. Ďalej je celková hmotnosť liečiva podávaného denne menšia ako 1010 mg.Predložený vynález poskytuje farmaceutické kompozicie itrakonazolu a vo vode rozpustného polyméru, ktore môžu byt podávané pacientovi, trpiacemu plesňovou infekciou, pričom jediná takáto dávková forma môže byť podávaná raz denne. Dávkové formy zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo nových peliet, ako je opísané podrobnejšie ďalej.Predmetom vynálezu je peleta obsahujúca(a) centrálne, zaoblené alebo guľovité jadro(b) poťahový film z vo vode rozpustného polyméru a itrakonazolu a(c) poťahujúcu vrstvu utesňujúceho polyméru, ktorej podstata spočíva v tom, že jadro má priemer od 250 do 355 m.Pelcta podľa vynálezu prednostne obsahuje hmotnost ne, vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť pelety(b) 39 až 60 percent vo vode rozpustného polyméru,(d) 4 až 7 percent utesňujúceho poťahujúceho polyméru.Výhodným materiálom jadra je 250 až 355 m cukrová guľôčka a vo vode rozpustným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza. Pomer hmotnosti itrakonazol vo vode rozpusmý polymér je prednostne l z 1 až 1 2. Obzvlášť výhodným poťahujúcim polymérom je polyetylénglykol.Prednostná peleta podľa vynálezu obsahujePredmetom vynálezu je ďalej farrnaceutická dávková forma, ktorej podstata spočíva V tom, že obsahuje účinné fungicidne množstvo opísaných pelíet. Prednostnou dávkovou formou podľa vynálezu je tvrdá želatinová kapsula.Predmetom vynálezu je okrem toho tiež spôsob pripravy prednostných peliet podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že saa) potiahnu 250 až 355 um cukrové guľôčky tak, že sa na ne rozprašuje roztok itrakonazolu a vo vode rozpustného polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúcom sa z metylénchloridu a etanolu V granulátori s íluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie, b) získané potiahnuté jadrá sa sušia ac) sušené jadrá sa utesñujú poťahovaním tak, že sa na ne rozprašuje roztok utesňujúceho poťahujúceho polyméru v organickom rozpúšťadle, skladajúcom sa z metylénchloridu a etanolu v granulátori s iluidným lôžkom vybaveným vložkou Wurster na spodné rozprašovanie.Do rozsahu vynálezu tiež spadajú pelety potiahnuté liečivom získané uvedeným spôsobom.Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.Pelety, guľôčky alebo jadrá s uvedenými rozmermi môžu byt ískané preosievaním cez nominálne štandardy testovacích sit, ako sú opisané v CRC Handbook, 64 vyd.,strana F-l 14. Nominálne štandardné sitá sú charaktrizované ko mesh/šírka oka /n 1/, DIN 4188 lmml, ASTM E 11-70/č/ Tyler/W /mesh/ alebo BS 410 /mesh/ štandardnej hodnoty. V tomto opise a patentových nárokoch je veľkosť častíc uvedená odkazom na mesh/šírku oka v /um a na zodpovedajúce sito č. ASTM E 11-70 štandardu.Materiály vhodné na použitie ako jadra v peletách podľa predloženého vynálezu sú rozmanité, s tou podmienkou,že sú farmaceutický prijateľné a majú vhodne rozmery/okolo 45 - 60 mesh/ a pevnosť. Prikladmi takých materiálov sú polyméry, ako plastické živice anorganicke látky, ako silika, sklo, hydroxyapatit, soli /chlorid sodný alebo draselný, uhličitan vápenatý alebo horečnatý/ a podobne, organické látky, ako je aktivované uhlie, kyseliny lcitrónová,fumarová, vínna., askorbová a podobné kyseliny/ a sacharidy a ich deriváty. Hlavne vhodnými materiálmi sú sacharidy, ako cukry, oligosacharidy, polysacharidy a ich deriváty,napriklad glukóza, ramnóza, galaktóza, laktóza, sacharóza,manitol, sorbitol, dextrín, maltodextrín, celulóza, milookrištalická celulóza, karoxymetylcelulóza sodná, škrobyVeľmi výhodný materiál vhodný na použitie ako jadra v peletách podľa predloženého vynálezu je reprezentovaný guľôčkami z cukru s rozmermi 45 - 60 mesh asi 250 - 355 m/ /podľa USP ZZ/NF XVII, str. l 989/, ktoré sa skladajú z 62,5 až 91,5 /hmotn./hmotn./ sacharózy a zvyšok je škrob a možno tiež dextríny, a ktoré sú farmaceutický inertné alebo neutrálne. Tieto jadrá sú taktiež známe V stave techniky ako neutrálne pelety.Pelety získané z cukrových jadier s veľkosťpu 45 - 60 mesh obsahujú približne hmotnosťou, vzťahujúce sa na celkovú hmotnost, peliet /a/ 10 až 25 percent materiálu jadra, /b/ 39 až 60 percent vo vode rozpustného polyméru,/c/ 26 až 40 percent fungicídnej látky a /d/ 4 až 7 percent tesne poťahujúceho polyméru.Vo vode rozpustným polymérom v peletách podľa predloženého vynálezu je polymér, ktorý má zjavnú viskozitu l až 100 mPas, ak sa rozpusti v 2 vodnom roztoku pri 20 °C. Napríklad vo vode rozpustný polymér môže byť vybratý zo skupiny obsahujúcej- hydroxy-alkylcelulózy, ako je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza,- soli alkalických kovov karboxyalkylcclulóz, ako je sodná karboxymetylcelulóza,- pektiny, ako je sodný karboxymetylamylopektin,- plysacharidy, ako je kyselina algínová, jej soli s alkalickými kovmi a amónne soli, karagenany, galaktomananány,traganty, agar-agar, arabská guma, guar-gum a xantan-gum,- polyakrylové kyseliny a ich solí, SK 284813 B 6- polyalkylénoxidy, ako je polyetylénoxid a polypropylénoxid a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxídu.Neuvedené polyméry, ktoré sú ale farmaceutický prijateľné a majú vhodné fyzikálnochemické vlastnosti, ako sú definované, sú rovnako vhodné na prípravu častíc podľa predloženého vynálezu.Vrstva poťahujúca liečivo uprednostnene obsahuje vo vode rozpustný polymér, ako je hydroxypropylmetylcelulóza /Methocel/RL Pharmacoat/R/,metakrylát /Eudragit HW hydroxypropylcelulóza /Klucel /R/l, alebo polyvidon. Výhodnými vo vode rozpustnými polymérmi sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo HPMC. Uvedený HPMC obsahuje hydroxypropylskupiny a metoxyskupiny, postačujúce, aby bol vo vode rozpustný. Všeobecne sú vo vode rozpustné také HPMC, ktoré maju stupeň metoxy-substitúcie asi od 0,8 asi do 2,5 a substitúciu hydroxypropyl-molámu asi od 0,05 asi do 3,0. Stupeň metoxy-substitúcie označuje priememý počet metyléterových skupín prítomných v anhydroglukózovej jednotke molekuly celulózy. Hydroxypropylmoláma substitúcia označuje priememý počet molov propylénoxidu,ktoré reagovali s každou anhydroglukózovou jednotkou molekuly celulózy. Hydroxypropylmetylcelulóza má v Spojených štátoch upravene meno hypromellóza /pozri Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29, vyd. str. 1435/. Výhodne sa použije hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, teda asi 5 mPa.s, ako hydroxypropopylmetylcelulóza 2910 5 mPa.s. V štvorčislicovom čísle 2910,označujú prvé dve číslice priememý procentický počet metoxyskupín a tretia a štvrtá číslica priememe proeentické zloženie hydroxypropoxylových skupín. 5. mPa.s je hodnota označujúca pravdepodobnú viskozitu 2 vodného roztoku pri 20 °C.Vhodné HPMC obsahujú tie, ktoré majú viskozitu asi 1 asi do 100 mPa.s, v konkrétnej forme asi 3 až asi 15 mPa.s,uprednostnené asi 5 mPa.s. Najvýhodnejším typom HPMC,ktorý má viskozitu 5 mPas, je komerčne dostupná HPMC 2910 5 mPas.Výhodnýrni fungicídnymi látkami na použitie ako liečiva v uvedenej poťahovej vrstve sú lipoŕilne azolové fungicídy, konkrétne itrakonazol. Optimálne výsledky disolúcie sú lipoñlné azolové fungicídy, konkrétne itrakonazol. Optimálne výsledky disolúcie sú získané, ak sú liečivá substancie prítomné v stave pevnej disperzie alebo roztoku, čo možno potvrdiť diferenčnou skenovacou kalorimetriou.Pomer hmotnosti liečiva polyméru je v rozmedzí 1 1 až l 12, výhodne l 1 až 1 5 V prípade /itrakonazolu/z HPMC 2910 5 mPa.s /, môže byt uvedený pomer asi od l l asi do 1 2, a výhodneje asi 1 1,5 /alebo 2 3 /. Pomer hmotnosti itrakonazolu k iným vo vode rozpustným polymérom možno stanoviť odbomíkom za stavu techniky jednoduchým experimentom. Nižšía hranica je stanovená praktickou realizáciou. No v uvedenom terapeuticky účinnom nmožstve itrakonazolu /asi od 50 mg asi do 300 mg,výhodne asi 200 mg na deňl, je nižšia hranica pomeru stanovená maximálnym množstvom zmesi, ktoré môže byt spracované na dávkovú formu praktickej veľkostí. Ak je relativne množstvo vo vode rozpustného polyméru príliš vysoké, absolútne množstvo zmesi, ktoré bude spracované do jednej kapsuly alebo tabletky, potrebné na dosiahnutie terapeutického účinku bude tiež vysoké. Kapsuly majú napríklad maximálny objem asi 0,95 ml lveľkost 00/ a pelety z toho môžu tvorit maximálne 70 Íhmom/objĺ, čo zod povedá hmotnosti okolo 0,665 g. Nižšía hranica obsahu itrakonazolu k hydroxypropylmetylcelulóze teda bude asi 1 12 /50 mg itrakonazolu 600 mg vo vode rozpustného polyméru/.Na druhej strane, ak je priemer príliš vysoký, to znamená obsah itrakonazolu je relatívne vysoký v porovnani s obsahom vo vode rozpustného polyméru, potom existuje riziko, že sa itrakonazol dostatočne nerozpustí v polyméri rozpustnom vo vode a teda sa nedocieli požadovaná biodostupnosť. Homá hranica l 1 je daná tou skutočnosťou,že sa pozorovalo, že pri uvedenom pomere sa nerozpustil všetok itrakonazol v HPMC. Ukazuje sa, že homá hranica 1 1 je pre konkrétne vo vode rozpustné polyméry predpokladaná. Nakoľko sa toto ľahšie stanoví, ale vzhľadom na to, že je potrebné zobrat do úvahy aj čas experimentu, sú aj pevné disperzie, kde je pomer liečiva polyméru väčším pomerom ako 1 z 1, chápané ako zahmuté do rozsahu predloženého vynálezu.Vrstva peliet poťahujúca liečivá, ako je opísaná, môže ďalej obsahovat jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných excipiens, ako sú napriklad plastifikátory, ochuťovadlá, farbivá, konzervačné látky a podobne. Uvedené exicipienty/ pomocné látky by mali byt inertné, inými slovami, nemali by mat akúkoľvek degradáciu alebo rozklad pri výrobných podmienkach.V bežných zloženiach itrakonazoll-IPMC 2910 5 mPa.s je obsah plastifikátora výhodne malý, od 0 do 15/hmotn./hmotn./, výhodne menší ako 5 /hmom. /hmotn./,ešte výhodnejší 0 /hmotn./hmotn./. Ak sa uvažujú iné vo vode rozpustné polyméry, potom sú plastiñkátory použité v rôznych, často vyšších množstvách. Vhodné plastiñkátory sú farmaceuticky prijateľné a zahŕňajú nízkomolekuláme polyalkoholy ako je etylénglykol, propylénglykol, l,2-butylénglykol, 2,3-buty 1 éng 1 yko 1, styrénglykol. Polyetylenglykoly, ako je dietylénglykol, trietylénglykol, tetraetylénglykol. Iné polyetylénglykoly, ktoré majú molekulovú hmotnost nižšiu ako LOOO/g/mol. Polypropylénglykoly,ktoré majú molekulovú hmotnost nižšiu ako 200 g/mol. Glykolétery, ako je monopropylénglykolmonoizopropyléter. Propylénglykolmonoetyléter, dietylénglykolmonoetyléter, plastiflkátory esterového typu, ako je sorbitollaktát,etyllaktát, butyllaktát, etylglykolát, allylglykolát, a aminy,ako je monoetynolamín, dietanolamín, trietanolamín, mono-izopropanolamín, trietyléntetramín, 2-amino-2-mety 1-LJ-propándiol a podobné. Z týchto sa dáva prednosť nízkomolekulámym polyetylénglykolom, etylénglykolu, nízkomolekulámym polypropylénglykolom a hlavne propylénglykolu.Natesno poťahujúca polyméma vrstva je aplikovaná na liečivom potiahnuté jadro na zabránenie zlepeniu peliet,ktoré by mohlo mať nežiaduci vplyv na sprievodné zníženie disolučnej rýchlosti a biodostupnosti. Uprednostnene sa ako tesne poťahujúca polyméma vrstva používa tenká vrstva poly-etylénglykolu /PEGL hlavne polyetylénglykol 20000 /Macrogol 20000/.Výhodné pelety obsahujú približne /a/ 16,5 až 19 percent cukrového jadra, /b/ 43 až 48 percent hydroxypropylmetylcelulózy 2910 5 mPas, /c/ 29 až 3 3 pecent itrakonazolu a /d/ 5 až 6 percent polyetylénglykol 20000.Ďalej môžu pelety podľa predloženého vynálezu obsahovat rôzne prísady, ako sú zahusťovadlá, mazadlá, povrchovo aktivne látky, konzervačné látky, komplexačné a chelatačné činidlá, elektrolyty alebo iné účinné prísady, ako protizápalove látky, antibakteriálne látky, dezinfekčne prostriedky alebo vitamíny.Pelety podľa predloženého vynálezu môžu byt bežne formulované do rôznych farmaceutický prijateľnýeh fo SK 284813 B 6riem. Vhodné dávkové formy obsahujú účinné fungicídne množstvo peliet, ako sú opísané. Uprednostnené sú pelety plnené do tvrdých želatínových kapsúl tak, že je k dispozicii množstvo napríklad 100 alebo 200 mg účinnej zložky na dávkovú formu. Napríklad tvrdé želatínové kapsuly s veľkosťou 00 sú vhodné na zhotovenie peliet obsahujúcich 29 až 33 percent hmotnosti itrakonazolu alebo saperkonazolu,ekvivalentne asi 200 mg účinnej zložky.Pelety podľa predloženého vynálezu sa bežne pripravujú nasledujúcim postupom poťahovací roztok liečiva sa pripraví rozpustením vo vhodnom rozpúšťačom systéme príslušného množstva fungicídnej látky a vo vode rozpustného polyméni. Vhodný rozpúšťací systém obsahuje zmes metylénchloridu a alkoholu, výhodne etanolu, ktorý môže byť denaturovaný, napríklad butanolom. Uvedená zmes by mala obsahovať aspoň 50 hmotnosti metylénchloridu pôsobiaceho ako rozpúšťadlo na liečivú substanciu. Ak sa hydroxypropylmetylcelulóza nerozpúsťa úplne v metylénchloride, pridá sa aspoň 10 alkohol. Uprednostnene sa používa v poťahovacom roztoku relatívne malý pomer metylénchloridu/alkoholu, napr. je pomer metylénchlorid/etanol V medziach od 75/ 25 /hmotn/hmotn/ do 55/45/hmotn./hmotn./, konkrétne asi 60 /40 hmotn./hmotn/. Množstvo pevných látok, teda fungicídnej látky a vo vode rozpustného polyméru v poťahovacom roztoku liečiva leží v rozmedzí od 7 do 10 /hmotnJhmotn/ a najvýhodnejšie je okolo 8,7 .Spôsob poťahovania liečiva /v priemyselnom meradle/ sa bežne realizuje v granulátore s íluidizovaným lôžkom/napr. typu Glatt WSG-30 alebo PGCG-30/, vybavenom Wurster vložkou so spodným rozstrekovaním /napr. Wurster vložka 18 palcow. V laboratómom meradle sa môže postup realizovať Glatt typom WSG-l s 6 palcovou spodnou vložkou. Obyčajne spracovateľské parametre závisia od použitého zariadenia.Rýchlosť rozprašovania by mala byť riadená opatme. Príliš nízka rýchlosť rozprašovania môže spôsobiť určité sušenie rozstrekovaného liečivého poťahovacieho roztoku a výsledkom je strata produktu. Príliš vysoká rýchlosť rozprašovania spôsobí prevlhčenie s nasledovnou aglomeráciou.Aglomerácia je najvážnejším problémom, nižšiu rýchlosť rozprašovania možno použit ako východiskovú, potom sa zvyšuje, ako postup poťahovania postupuje a pelety rastú väčšie.Tlak rozprašovacieho vzduchu, ktorým sa nanáša liečivý poťahovací roztok, ovplyvňuje tiež realizáciu poťahu. Nízky tlak rozprašovacieho vzduchu má za následok tvorbu väčších kvapôčiek a zvýšenú snahu aglomerovať. Vysoký tlak rozprašovacieho vzduchu mohol zrejme vniesť riziko do sprejového sušenía roztoku liečiva, ale bolo zistené, že to nie je problémom. Preto môže byť tlak rozprašovacieho vzduchu nastavený čo najbližšie k maximálnym hodnotám.Objem vzduchu vo vznose môže byť monitorovaný ovládaním ventilu na výstup vzduchu zo zariadenia a mal by byť nastavený takým spôsobom, aby bola zaistená optimálna cirkulácia peliet. Príliš nízky objem vzduchu spôsobí nedostatočnú fluidizáciu peliet, príliš veľký objem vzduchu bude zasahovať do cirkulácie peliet vzhľadom na protiprúdy vzduchu, vznikajúce v zariadení. V predloženom postupe boli optimálne podmienky získané otvorením ventilu pre výstup vzduchu asi na 50 svojho maxima a postupným zväčšovaním jeho otvoru asi na 60 maxima za prebiehajúceho postupu poťahovania.Postup poťahovania sa výhodne realizuje použitím vstupnej teploty vzduchu v rozmedzí asi od 50 °C asi do 55 °C. Vyššie teploty môžu urýchliť postup, ale majú túnevýhodu, že odparovanie rozpúšťadla je také rýchle, že poťahovacia kvapalina nie je nanášaná jednotné na povrch peliet a to má za následok tvorbu liečivej poťahovej vrstvy s veľkou pórovitosťou. Ako sa zvyšuje sypný objem potiahnutých peliet, rozpad liečiva sa výrazne znižuje na neprijateľnú úroveň. Obyčajne optimálna teplota spracovania ďalej závisí od použitého zariadenia, od povahy jadra a od fungicídneho činidla, od objemu šarže, rozpúšťadla a rýchlostí rozstrekovania.Nastavenie parametrov na optimálne výsledky poťahovania sú podrobnejšie opísane v nasledujúcich príkladoch. Ak prebieha postup poťahovania za týchto podmienok,potom, ako sa zistilo, vedie k veľmi reprodukovateľným výsledkom.Aby sa znížilo množstvo zvyškového rozpúšťadla v liečivej poťahovacej vrstve, je jadro potiahnuté liečivom bežne sušené v akomkoľvek vhodnom zariadení na sušenie. Dobré výsledky možno získať použitím vákuovej sušičky pracujúcej pri teplote asi od 60 °C asi do 90 °C, prednostné okolo 80 °C a zníženom tlaku v rozmedzí asi od 150 do 400 mbar / 15 - 40 kPal, výhodne 200 až 300 mbar /20 - 30 kPa/, aspoň počas 24 hodín, výhodne okolo 36 hodín, Vákuová bubnová sušička bežne rotuje svojou minimálnou rýchlosťou, ako 2 až 3 otáčky za minútu. Po usušení sú jadrá potiahnuté liečivom preosiate.Tesne poťahujúca polyméma vrstva je aplikovaná na liečivom potiahnuté jadrá v granulátore s fluidným lôžkom s Wurster vložkou na spodné rozprašovanie. Tesne poťahujúci roztok môže byť pripravený rozpustením príslušného množstva tesne poťahujúceho polyméru vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme. Takým systémom je napríklad zmes metylénchloridu a alkoholu, výhodne etanolu, ktorý môže byť denaturovaný napriklad s butanolom. Použitý pomer metylénchlorid/alkohol má byť podobný pomeru použitému pri postupe poťahovania ochranou, a preto je v rozmedzí asi od 75/25 /hmotn./hmotn./ asi do 55/45 lhmotn. /hmotn./ a hlavne je asi 60/40 /hmotn./hmotn./. Množstvo tesne poťahujúceho polyméru v rozprašovacom roztoku na tesné poťahovanie je v rozmedzí od 7 do 12/hmotn/hmotn/ a výhodne je okolo l 0 . Rozprašovací roztok na tesné poťahovanie sa výhodne mieša počas postupu tesného poťahovania. Nastavenie parametrov na realizovanie tohto posledného kroku je V podstate zhodné s parametrami použitými pri postupe poťahovania ochranou. Príslušné podmienky sú opísané podrobnejšie v pripojených príkladoch.Ďalší krok sušenía môže byt požadovaný po nanesení tesne poťahujúcej polyrnémej vrstvy. Prebytok rozpúšťadiel sa môže ľahšie odstrániť pri prevádzke zariadenia s použitím nastavenia parametrov asi po 5 až 15 minútach potom, ako bolo nanášanie rozprašovaním ukončené.Oba postupy, postup poťahovania liečivom a postup tesného poťahovania sa výhodne realizujú pod inertnou atmosférou, napríklad dusíka. Zariadenie na poťahovanie by malo byť výhodne uzemnené a vybavené vhodným systémom na odoberanie rozpúšťadla, obsahujúcim účinný kondenzačný systém.Liečivom potiahnuté a tesne potiahnuté pelety môžu byť plnené do tvrdých želatínových kapsúl s použitím štandardných strojov na automatické plnenie kapsúl. Vhodným uzemnenim a zariadením na deionizáciu možno výhodne zabrániť vzniku elektrostatických nábojov.Rýchlosť plnenia kapsúl môže ovplyvniť distribúciu hmotnosti a mala by byt monitorovaná. Dobré výsledky sa získajú, ak zriadenie pracuje asi pri 75 až 85 maximálnej rýchlosti a v mnohých prípadoch vtedy, ak pracuje na plnú rýchlosť.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/50

Značky: farmaceutická, dávková, peleta, obsahom, spôsob, obsahujúca, itrakonazol, forma, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-284813-peleta-obsahujuca-itrakonazol-sposob-jej-pripravy-a-farmaceuticka-davkova-forma-s-jej-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Peleta obsahujúca itrakonazol, spôsob jej prípravy a farmaceutická dávková forma s jej obsahom</a>

Podobne patenty