Deriváty 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu a spôsob ich prípravy

Číslo patentu: 283809

Dátum: 12.01.2004

Autori: Largeau Denis, Leon Patrick

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Deriváty 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu s konfiguráciou 1R všeobecného vzorca (I) a spôsob ich prípravy. Vo všeobecnom vzorci (I) R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Ar znamená prípadne substituovanú fenylovú alebo alfa- alebo beta-naftylovú skupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na prípravu adenozínových agonizujúcich činidiel.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov 2-azabicyklo 2.2.lheptanu s konfiguráciou IR všeobecného vzorca (I)a spôsobu ich prípravy. Vo všeobecnom vzorci (l) R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (ll)V ktorej R 1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Ar znamená fenylovú alebo o-, alebo B-naftylovú skupinu prípadne substítuovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmí vybranými zo súboru zahŕňzijúceho atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a nitroskupinu.Výhodne R 1 mamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu a Ar znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými metylovými skupinami alebo metoxyskupinami.Ešte špecifickejšie R 1 znamená metylovú skupinu a Ar znamená fenylovu skupinu.Deriváty Ž-azabicykloheptanónu sú opísané v publikáciách Chem. Pharm. Bull. 39, 1112-1122 (1991) a Tetrahedron Lett. 30, 1645-1648 a 5543-5546 (1989). V uvedených dokumentoch sú opísané zlúčeniny s podobnou štruktúrou ako zlúčeniny podľa vynálezu, a taktiež sú opísanć spôsoby prípravy týchto zlúčenin.Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca(l), kde R znamená skupinu všeobecného vzorca (II), získať bis-hydroxyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) 1 Rv ktorom R 1 a Ar majú uvedené významy.Vo všeobecnosti sa uvedená bis-hydroxylácia uskutočňuje v podmienkach opísaných V. Van Rheenenom a kol. V Tetrahedron Lett. 23, 1973 - 1976 (1976). V rámci špecifickej formy uskutočnenia sa môže oxidácia uskutočniť pomocou manganistanu draselného alebo oxidu osmičelého v prítomnosti N-metylmorfolínoxidu, trietylamínoxidu alebo ferikyanidu draselného (K 3 Fe(CN)6). Vo všeobecnosti sa pracuje vo vodno-organickom prostredí, akým je zmes vody a terc-butanolu alebo zmes vody a acetónu.Vo všeobecnosti by sa malo oxidačné činídlo zvolit tak, aby sa tvoril len Sb-dihydroxyderivát vo forme exo.Zlúčenina všeobecného vzorca (lll) alebo (IlI)sa môže získať Diels-Alderovou reakciou medzi homochirálnym amínom všeobecného vzorca (IV) alebo (lV)v ktorom R a Ar majú uvedené významy, vo forme soli,výhodne soli s minerálnou kyselinou, akou je kyselina chlorovodíková, formaldehydom a cyklopentadiénom, ktorá sa uskutočňuje v podmienkach opisaných S. D. Larsenom a P. A. Griecom V J. Amer. Chem. Soc. 107, 1768 - 1769 (1985).Z homochiralneho amínu s konñguráciou R alebo S sa uvedeným spôsobom získa zmes dvoch diastereomérov,ktoré sa vzhľadom na to, že reagujú v ďalšom stupni bis-hydroxylácie, nemusia bezpodmienečne oddeliť.Podľa vynálezu sa môže zlúčenina všeobecného vzorca(I), V ktorom R Znamená atóm vodíka, získať hydrogenolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (ll), ktorá sa uskutočňuje použitím vodika v prítomnosti katalyzátora, akým je paladium na uhlí, a V prostredí organického rozpúšťadla, akým je alkohol, najmä metanol.lzomér lR všeobecného vzorca (l), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (ll), sa môže izolovať zo zmesi zlúčenin všeobecných vzorcov (l) a (I)(ľ ) ) 18 NR v ktorých symboly R znamenajú skupinu všeobecného vzorca (II) alebo (ll)ž Ar diastereoselektívnou kryštalizácíou s opticky aktívnou organickou kyselinou z príslušného organického rozpúšťadla. Obzvlášť výhodne je použitie kyseliny L-dimetoxyjantárovej V alifatickom alkohole, akýmje ízopropanol.Nove zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú obzvlášť vhodné na prípravu zlúčenin, ktore sú predmetom amerického patentu US 5,364,862 a ktoré sú účinnými činidlami v rámci liečenia kardiovaskulàrnych chorôb, akými sú hypertenzia a myokardiálna ischémia.Obzvlášť zaujímavý je 1 S-(lu,23,3 l,4 q-4 S-7-(2-(3-chlór-2-tienyl)-1-etyletylamino~-3 H-imidazo 4,S-bpyridin-3-yl-N-etyl-2,3-dihydroxycyklopentánkarboxamid vzorcaO Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú obzvlášť vhodnéna pripravu zlúčenin všeobecného vzorca (V) R 2 NH-Glv ktorom R 2 znamená karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 atómy uhlíka, N-alkylaminokarbonylovú skupinu, ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 atómy uhlíka, hydroxymetylovú skupinu alebo alkoxymetylovú skupinu, a R a R,ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo zvyšok alifatickej organickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka, akým je napríklad acetylovà skupina alebo propionylová skupina, alebo zvyšok aromatickej kyseliny, akym je napriklad benzoylová skupina, alebo R a R môžu spoločne tvoriť metylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka, ktoré môžu spoločne tvoriť alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, a fenylově skupiny, a G 1 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu G 2 aminovej funkčnej skupiny. Špecifickejšie R 2 znamená etylaminokarbonylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu a R a R tvoria spoločne izopropylidénovú skupinu.Zlúčenina všeobecného vzorca (V) tvori jeden z prvkov štruktúry zlúčenín nárokovaných v americkom patente US 5 364 S 62.Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (V) zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môže uskutočniť nasledujúcim spôsobom.Hydroxylove funkčné skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), sa môžu chránit v 0 forme esteru alebo acetálu, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca.al-b N-R (VI) v ktorom R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca (ll) a Rl a R 1 , ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú zvyšok alifatickej organickej kyseliny obsahujúcej 2 až 4 atómy uhlíka, akým je napríklad acetylová skupina alebo propionylová skupina, alebo zvyšok aromatíckej kyseliny, akým je napríklad benzoylová skupína, alebo R a R môžu spoločne tvoriť metylénovú skupinu, ktorej uhlíkový atóm je prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rozdielnymi sub stituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylovć skupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka, ktoré môžu spoločne tvoriť alicyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, a fenylovć skupiny.Vo všeobecnosti sa ochrana hydroxylových funkčných skupin uskutočňuje vo zvyčajných esteríftkačných alebo acetalizačných podmienkach, napríklad pôsobením kyseliny octovej alebo propiónovej v prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej v prostredi organického rozpúšťadla, akým je aromatický uhľovodík, najmä benzén alebo tolućn,pričom sa v priebehu reakcie odstraňuje vznikajúca voda,alebo pôsobením aldehydu alebo ketónu, pripadne aldehydu alebo ketónu vo forme acetálu V prítomnosti kyseliny,akou je kyselina triiluóroctová, v prostredí organického rozpúšťadla, akým je aromatický uhľovodík, najmä benzćn alebo toluén, pri teplote v rozsahu 50 °C a teplotou spätného toku reakčnej zmesi.Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (ll), sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, hydrogenolýzou.Vo všeobecnosti sa táto hydrogenolýza uskutočňuje použitím vodíka, prípadne pod tlakom, v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, v organickom rozpúšťadle, akým je alkohol, najmä metanol, etanol alebo izopropanol, pri teplote medzi O až 50 °C.Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), ktorá je novou zlúčeninou, tvorí ďalšiu súčasť vynálezu.Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)FO N-GZ (vm, v ktorom R 1 a R 1 majú uvedene významy a G 2 znamená ochrannú skupinu aminovej funkčnej skupiny, pôsobením vhodného reakčného činidla, ktoré umožňuje selektivne zavedenie ochrannej skupiny.Ako ochranné skupiny sa zvolia také ochranné skupiny,ktoré sa potom môžu selektívne odstrániť. Ako obzvlášť vhodne ochranné skupiny možno uviesť chlóracetylovú skupinu, metoxymctylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, benzylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, difenylmctylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, alyloxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej je benzćnovć jadro prípadne substítuovane atómom halogćnu, alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alebo terc-butoxykarbonylovú skupinu. Ako ďalšie vhodne ochranné skupiny možno uviesť ochranné skupiny, opísané v T. W. Greene a P. G. M, Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2 nd Ed., John Wiley Sons, New York 1991, kap. 7.Obzvlášť zaujímavá z tohto hľadiska je terc-butoxykarbonylová skupina.Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom G 2 znamená terc-butoxykarbonylovú skupinu, sa môže získať priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca (ll), súčasnou hydrogenolýzou a terc-butoxykarbonyláciou.Vo všeobecnosti sa uvedená reakcia uskutočňuje tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) súčasne pôsobí vodíkom v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, a di-terc-butyldikarbonátom v prostredí organickéhoZlúčenina všeobecného vzorca (VII), ktorá je novou zlúčeninou, je taktiež súčasťou vynálezu.Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa potom oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII).Vo všeobecnosti sa oxidacia uskutočňuje pomocou oxidu ruteničelého (RuO 4) prípadne tvoreného in situ z prekurzora, akým je oxid ruteníčitý (RuOZ) alebo chlorid rutenitý (RuClj) v prítomnosti oxidačného činidla vybraného zo súboru zahŕňajúceho jodistany, napríklad jodistan sodný,chlórnany alebo brómnany, napríklad chlóman sodný alebo brómnan sodný, bromičnany, napríklad bromičnan sodný,alebo oxidy organických terciárnych amínov, akými sú N-metylmorfolínoxid alebo trietylamínoxid, vo vodnom alebo v homogénnom, prípadne heterogénnom vodno-organickom prostredí, akým je zmes vody a etylacetátu.Uvedená oxidácia sa môže uskutočniť aj pomocou samotného chlórnanu sodného (javelský lúh), pomocou manganistanu draselného alebo pomocou wolfrarnanu sodného V prítomnosti oxidačného činidla, akým je chlórnan sodný,peroxid vodíka alebo alkylhydroperoxid.Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa môže získať aj oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka, použitím opísaných podmienok a následnou ochranou atómu dusíka získaného laktámu vše obecného vzorca (IX)Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), ktorá je novou zlúčeninou, tvorí ďalší predmet vynálezu.Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) v podmienkach, ktore sú prispôsobené charakteru substituenta R 2, ktorý sa má zaviesť.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R 2 znamená karboxylovú skupinu, sa môže získať pôsobením minerálnej bázy, akou je hydroxid sodný, na zlúčeninu všeobecného vzorca (V 111) a následným nahradením ochrannej skupiny G 2 atómom vodíka a prípadným nahradením skupin R 1 a R 1 atómami vodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R 2 znamená karboxylovú skupinu, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G 2 zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) atómom vodíka a následným pôsobením minerálnej bazy,akou je hydroxid sodný, a prípadným nahradením skupín R 1 a R atómami vodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), V ktorom R 2 znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 atómy uhlíka, sa môže získať pôsobením alkoxidu alkalického kovu na zlúčeninu všeobecného vzorca (V 111) a následným nahradením ochrannej skupiny G 2 atómom vodíka a prípadným nahradením skupín R 11 a R 1 atómamivodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R 2 znamená alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 arómy uhlíka, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G 2 zlúčeniny všeobecného vzorca(VIII) atómom vodíka a následným pôsobením alkoxidu alkalického kovu, ako aj prípadným nahradením skupín R 1 a R 1 i atómamí vodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R 2 znamená N-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 arómy uhlíka, sa môže získať pôsobením alkylamínu na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a následným nahradením ochrannej skupiny G 2 atómom vodíka, ako aj prípadným nahradením skupín R 1 a R atómami vodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), V ktorom R 2 znamená N-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G 2 zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) atómom vodíka a následným pôsobením alkylamínu, ako aj prípadným nahradením skupín R 1/ a R 1 atómami vodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R 2 znamená hydroxymetylovú skupinu, sa môže získať pôsobením redukčného činidla, akým je borohydrid, najmä borohydrid sodný alebo draselný, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a následným nahradením ochrannej skupiny G 2 atómom vodíka, ako aj prípadným nahradením skupín R a R 1 atómami vodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom R 2 znamená hydroxymetylovú skupinu, sa môže získať nahradením ochrannej skupiny G 2 zlúčeniny všeobecného vzorca(VIII) atómom vodíka a následným pôsobením redukčného činidla, akým je borohydrid, najmä borohydrid sodný a draselný, ako aj prípadným nahradením skupín R 1 a R 1 atómami vodíka.Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa môže použiť v podmienkach opísaných v americkom patente US 5 364 862 na získanie terapeuticky účinných zlúčenín.V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý jejednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.Do trojhrdlovej banky s obsahom 250 ml vybavenej chladičom a miešacím systémom sa v argónovej atmosfére vnesie roztok 20 g (165 mmol) S-u-metylbenzylamínu v 60 cmg vody, ajeho pH sa nastaví na hodnotu 6,1 pridaním 17 cm 3 36 (hmotnJobi.) kyseliny chlorovodikovej. Po oehladení na teplotu 5 C sa pridá 20 cm 3 37(hmotn./obj.) vodného roztoku formaldehydu. Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 5 minút a pridá sa 21,8 g (330 mmol) cyklopentadiénu. V miešaní pri teplote -5 až 0 °C sa pokračuje počas 16 hodín. Vodná vrstva sa oddelí dekantácíou a premyje sa 50 cml pentánu. Potom sa neutralizuje na pH 8,0 pridaním koncentrovaného hýdroxidu sodného a extrahuje sa dvakrát vždy 70 cm 3 etylacetátu, Pridaním ďalšieho množstva koncentrovaného hydroxidu sodného sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu 11,0 a znova sa extrahuje dvakrát vždy 70 cm 3 etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa dvakrát vždy 50 cm 3 vody a vysušia sa nad síranom sodným. Po tiltrácii a odparení dosucha prizníženom tlaku sa získa 33,10 g 2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo 2.2.1 hept-5-énu vo forme svetložltého oleja.Do trojhrdlovej banky vybavenej chladičom a miešacím systémom, ktorá obsahuje roztok 20 g (75,34 mmol) 2-(S-a-metylbenzyD-Z-azabicyklo 2.2.1 hept-5-énu v 220 cm 3 terc-butanolu sa pri teplote blízkej 25 °C vnesie 12 g N-metylmorfblinoxidu v 32 cm 3 vody a potom pomaly 6,3 cm 3 2,5 (hmotrL/obj.) roztoku oxidu osmičelého (0504) v lerc-butanole. Zmes sa mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 2 hodín a, pri teplote 65 °C počas 3 hodín. Po odparení terc-butanolu pri zníženom tlaku sa zvyšok vyberie 350 cm 3 izopropanolu. Po odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 24 g cis-5,ó-dihydroxy-Zv(S-a-metylbenzyD-Z-azabícyklo 2 l.2.lheptánu vo forme oleja. Po prekryštalizovaní z cyklohexánu sa získa 14 g 5 R,6 S-dihydroxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo 2.2.lheptánu, ktorého izoméma Čistota je vyššia ako 95 .H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum stanovené v deuterovanom chloroforme má nasledujúce chemické posuny (ô)Do trojhrdlovej banky s obsahom 500 cm 3 vybavenej chladičom a miešacím systémom, ktorá obsahuje roztok 18,4 g (76 mmol) 5 R,6 S-dihydroxy-Z-(S-a-metylbenzyl)-2-azabicyklo 2.2.Iheptánu V 130 cm 3 toluénu sa vnesie 31,7 g 2,2-dimetoxypropanu (304 mmol) a potom pomaly 13 g (l 14 mmol) kyseliny tritluóroctovej. Potom sa zmes zohrieva počas 5 hodín a 10 minút na teplotu 65 °C, Po ochladeni na teplom 30 °C a zahustení v rotačnej odparke na odstránenie toluénu, nadbytočného 2,2-dimetoxypropánu a časti kyseliny trilluóroctovej sa zvyšok vyberie dichlórmetántlm a neutralizuje sa pridaním 100 cm 2 N roztoku hydroxidu sodného. Po dekantácii organickej vrstvy ajej vysušení nad síranom sodným, ñltrácií, spracovaní aktívnym uhllm (30 g) počas 30 minút za spätného toku dichlórmetánu, filtrácii cez pomocný filtračný prostriedok clarcel a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 18,8 g 5 R,6 S-izopropylidéndioxy-2-(S-a-metylbenzyl)-2-azabícyklo 2.2.Iheptánu, ktorého štruktúra sa potvrdila lH-nukleárnym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v deuterovanom chloroforme. Má nasledujúce chemické posuny (5)Do tr 0 jhr(lIovej banky s obsahom 250 cms vybavenej miešacím systémom sa vnesie 0,5 g 5 paládia na uhlí, 5 g 5 R,6 S-ízopropylidéndioxy-2-(S-o-metylbenzyD-Z-azabícyklo 2.2.lheptanu, 3,98 g di-terc-butyldikarbonátu a 36 cm 3 metanolu. Aparatúra sa prepláchne argónom a potom vodíkom a v zavádzaní vodika sa pokračuje počas 5 hodín pri teplote 25 ° C, pričom sa každých 15 minút aparatúra vždy prepláchne vodíkom, aby sa dosiahlo odstránenie vytvoreného oxidu uhličitého.Po filtrácii cez pomocný filtračný prostriedok clarcel a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 4,84 g 5 R,6 S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyD-Z-azabicyklo 22. Iheptanu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdila H-nukleámyrn magnetickorezonančným spektrom stanoveným v dimetylsulfoxide-dó.Má nasledujúce chemické posuny (ô)Do reakčnej rúrky s obsahom 20 cm 3 sa vnesie 270 mg(1 mmol) 5 R,6 S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabícyklo 2.2.lheptánu a 40 mg (0,3 ekvivalentu) oxidu ruteníčitého vo forme monohydrátu (RuO 1.H 20). Potom sa pridá 10 cm 3 etylacetátu a 720 mg (40 ekvivalentov) vody. Ďalej sa pridá 2,14 g (10 ekvivalentov) jodistanu sodnćho a rúrka sa zataví. Obsah rúrky sa potom mieša počas 16 hodin pri teplote 50 °C. Po ochladeni sa reakčná zmes preñltruje cez pomocný filtračný prostriedok clarcel a extrahuje sa dvakrát vždy 20 cm etylacetátu,Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 245 mg tuhej látky, ktorá obsahuje 68 5 R,6 S-izopropylidéndioxy-Z-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo 2.2. Ijheptán-3-ónu a 32 východiskovej látky. Chemická štruktúra získaného produktu sa potvrdila H-nukleárnym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v dimetylsulfoxidedá, ktore má nasledujúce chemické posuny (ô)Do autoklávu s obsahom 25 cms vybaveného magnetickým miešadlom sa vnesie roztok 1,47 g 5 R,6 S-izopropylidéndioxy-2-(terc-butoxykarbonyl)-2-azabicyklo 2.2. 1 heptán-3-ónu v 10 cm bezvodého toluénu a pridá sa asi 0,7 cm 3 etylamínu. Autokláv sa uzatvorí a vyhreje sa na teplotu 90 až 100 °C, pri ktorej sa udržiava počas 21 hodín. Po ochladeni sa toluén odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi 10 cm dichlórmetánu a 10 cm vody. Po dekantácii sa organická vrstva premyje 10 cml vody. Vodné vrstvy sa spoja a premyjú sa 10 cm dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyjú 10 cm 3 nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po íiltrácii a odparení dosucha pri zníženom tlaku sa získa 1,58 g produktu, ktorý obsahuje 95 2 R,3 S-izopropylidéndioxy-4 R-terc-butoxykarbonylamíno- l S-etylamínokarbonylcyklopentánu, ktorého chemická štruktúra sa potvrdila H-nukleárnym magnetickorezonančným spektrom stanoveným v dimetylsulfoxíde-dó. Má nasledujúce chemické posuny (6)

MPK / Značky

MPK: C07D 471/08

Značky: 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu, přípravy, deriváty, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-283809-derivaty-2-azabicyklo221heptanu-a-sposob-ich-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu a spôsob ich prípravy</a>

Podobne patenty