Difenylalkyltetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Číslo patentu: 283332

Dátum: 02.05.2003

Autori: Fournier Jacqueline, Guzzi Umberto, Cardamone Rosanna, Baroni Marco

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje -CH- alebo -N-
R1 predstavuje vodík, halogén, skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka
R2 a R3 predstavujú vodík alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka
n je 0 alebo 1
Ph1 a Ph2 predstavuje každý nesubstituovanú alebo mono- až trisubstituovanú fenylovú skupinu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú. Tieto zlúčeniny majú neutropnú a neuroprotektívnu aktivitu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka 4-substituovaných gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínov, ktoré majú neurolropnú a neuroprotektivnu aktivitu, postupu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto látky.V európskom patente EP-O 458 696 sa opisuje použitie l -(2-nañyletyl)-4-(3-tritluórmetylfenyn- l ,2,3,6-tetrahydropyridínu na výrobu liečiv určených na liečenie mozgových a nervových porúch.V súčasnosti bolo zistené, že niektoré gem-difenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny, substituované fenylovou alebo pyridylovou skupinou majú neurotropný účinok na nervový systém podobný tomu, ktorý má faktor nervového rastu (NGF, Nerve Growth Factor) a môžu obnoviť funkciu poškodených buniek alebo buniek s anomáliami vo fyziologických funkciách.Predmetom vynálezu sú difenylalkyltetrahydropyridíny všeobecného vzorca (l)Y predstavuje -CH- alebo -N R 1 predstavuje vodík, halogén, skupinu CFg, alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 arómy uhlíkaR a R 3 predstavujú vodík, alebo alkylovú skupinu obsahujúcu l až 3 atómy uhlíkan je 0 alebo 1, Phl a Ph predstavuje každý nezávisle fenylovú skupinu fenylovú skupinu substituovanú v polohe 2, 3 alebo 4 atómom ŕluóru, chlóru, metylovou skupinou, etylovou skupinou, n-propylovou skupinou, izopropylovou skupinou,n-butylovou skupinou, izobutylovou skupinou, sek.butylovou skupinou, terebutylovou skupinou, trifluórrnetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou, metyltioskupinou, metylsulfonylovou skupinou, etoxyskupinou, etyltioskupinou, etylsulfonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti l až 3 atómy uhlíka alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti l až 3 atómy uhlíka disubstituovanú fenylovú skupinu V polohách 2,4 3,4 3,5 alebo 2,6 atómom chlóru, tluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluónnetylovou skupinou, kyanoskupinou, metoxyskupinou alebo trisubstituovanú fenylovú skupinu V polohách 3,4,5 2,4,5 alebo 2,4,6 atómom chlóru, iluóru alebo metylovou skupinou, etylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo metoxyskupinou,rovnako ako ich soli a solváty a ich kvartérne amóniovć soli.Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y predstavuje skupinu -Cl-l a R, je skupina CF a zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom Y je atóm dusíka a R 1 je atóm chlóru.Z týchto zlúčenin sú zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom navyše R 2 a R 3 predstavujú vodík.Zvlášť výhodné sú difenylalkyltetrahydropyridíny všeobecného vzorca (I)R, je skupina CF a Y je CHalebo R, je Cl a Y je N, a n, Phl a Phz majú rovnaký význam ako boli definované skôr.Vo všeobecných vzorcoch (l) a (ľ) sú Phl a Phz výhodne rovnaké, ale môžu sa rovnako líšiť v prípade existencie chirálneho atómu uhlíka.Pokiaľ sú Ph, a Phz rôzne, je jedna z fenylových skupín výhodne nesubstituovaná a druhá je výhodne monosubstituovaná v polohe 2, 3 alebo 4 ako bolo uvedene skôr.V tomto opise označuje pojem alkylová skupina obsahujúca l až 3 arómy uhlíka metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu.Pojem alkoxyskupina označuje hydroxylovú skupinu substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka.Zvlášť výhodné podľa tohto vynálezu sú nasledujúce zlúčeninyVynález sa rovnako týka spôsobu prípravy zlúčenin všeobecného vzorca (l), ich solí alebo solvátov a ich kvartémych amóniových solí, ktorého podstata spočíva v tom,zea) nechá sa reagovať aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridln všeobecného vzorca (II)v ktorom Y a R 1 majú rovnaký význam ako bolo definované, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)v ktorom n, R 2, R 3, Ph. a Phz majú rovnaký význam ako bolo definované skôr,alebo s jedným z ich funkčných derivátov, b) redukuje sa karbonyl všeobecného vzorca (IV) vznikajúci ako medziproduktc) a izoluje sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) a potom sa prípadne prevedie na jednu zo svojich solí alebo solvátov alebo jednu zo svojich kvartémych amónnych soli.Reakcia v stupni (a) môže byť výhodne vykonaná v organickom rozpúšťadle a pri teplote v rozpätí medzi -10 °C a teplotou varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom,pričom výhodne sa táto reakcia uskutočňuje pri nízkej teplote.Ako výhodné organické rozpúšťadlo sa používa halogénové rozpúšťadlo, napríklad metylénchlorid, dichlóretán,l, Ll-trichlóretán, chloroform a podobne alebo alkohol, napríklad metanol alebo etanol, ale môžu byť rovnako použite ďalšie organické rozpúšťadlá, kompatibilné s použitými reakčnými zložkami, napríklad dioxán, tetrahydrofuràn alebo uhľovodik, napriklad hexán.Reakcia môže byť výhodne uskutočnené v prítomnosti akceptora protónov, napríklad alkalického uhličitanu alebo terciárneho amínu. Ako vhodný funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (III) môže byť použitá akákoľvek kyselina, prípadne aktivovaná (napríklad pomocou BOP), anhydrid, zmesový anhydrid, aktivovaný ester alebo halogenid kyseliny, výhodne chlorid alebo bromid. Z aktivovaných esterov je zvlášť výhodný p-nitrofenylester, ale rovnako vyhovujú metoxyfenylester, trietylester, benzhydrylester a podobne.Redukcia v stupni (b) môže byť výhodne realizovaná obvyklými metódami pomocou vhodných redukčných činidiel, ako sú hydridy hliníka alebo komplexný hydrid lítia a hliníka v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote v rozpätí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.Terminom inertné organické rozpúšťadlo sa rozumie rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje nepriaznivým spôsobom reakčný priebeh. Takéto rozpúšťadlá sú napríklad étery,napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo 1,2-dimetoxyetárr.Získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) je izolovaná obvyklými metódami a prípadne prevedená na jednu zo svojich adičných kyslých solí alebo pokiaľ je prítomná kyslá skupina, dovoľuje amfotérny charakter zlúčeniny separáciu solí bud s kyselinami alebo so zásadami.Pokiaľ sú vyrábané soli zlúčeniny všeobecného vzorca(I) na podávanie vo forme liekov, je potrebné, aby kyseliny alebo zásady používané pri výrobe boli farmaceutický prijateľné pokiaľ sa vyrábajú solí zlúčeniny všeobecného vzorca (l) na iný účel, napriklad na lepšie čistenie produktu alebo s cieľom lepšie uskutočniť analytické pokusy, môže byť použitá akákoľvek kyselina alebo zásada.Soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami sú napríklad soli s minerálnymi kyselinami, napríklad hydrochlorid,hydrobromid, borát, fosforečnan, síran, hydrogensíran, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan a soli s organickými kyselinami, napríklad citrát, benzoát, askorbát, metylsulfát, naftalén-2-sulfonát, pikrát, fumarát, maleát, malonát, šťaveľan, jantaran, octan, vinan, mesylát, tosylát, izetionát,o-cetoglutarát, cx-glycerofosfát, glukózo- l -fosfát atď.Soli s farmaceutický prijateľnými zásadami sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemin, ako je sodík, draslík, Vápnik, horčík a soli s organickými zásadami, ako sú amíny, bázické aminokyseliny (lyzín, arginín, histidín), trometamol, N-metylglukamín atď.Východiskové amíny všeobecného vzorca (Il), v ktorom Y je CH skupina sú známe zlúčeniny alebo zlúčeniny,ktoré môžu byť pripravené analogickými postupmi, ako sú všeobecne známe postupy výroby týchto známych zlúčenm.Východiskové amíny všeobecného vzorca (II), V ktorom Y je N, môžu byť pripravené reakciou vhodného 2-halogénpyridínu všeobecného vzorca (p)v ktorom R, má rovnaký význam ako bolo definované skôr a Hal je atóm halogćnu, s l,2,3,6-tetra.hydropyridínom všeobecného vzorca (q)v ktorom Po predstavuje chrániacu skupinu, napriklad benzylovú skupinu a Z predstavuje substituenL ktorý dovoľuje nukleofrlnú substitúciu halogénu na pyridín. Takýmito substituentmi sú napriklad trialkylcinove zlúčeniny, ako je tributylcín alebo Grignardove zlúčeniny. Potom sa 1,2,3,6-tetrahydropyridin zbaví ochrany odštiepením chrániacej skupiny za vhodných podmienok. Kyseliny všeobecného vzorca (III), v ktorom n je 1 môžu byť pripravené Wittigovou reakciou uskutočnenou a) reakciou vhodného benzofenónu všeobecného vzorcav ktorom Phl a Phz majú rovnaký význam ako bolo definované skôr,a zlúčeniny všeobecného vzorca (s)í CŽHSQ P-CHZCOOC 2 H 5 (s) 2 Wittigovou reakciou (ako je to opísané napríklad v publikácii J. Med. Chem, 1996, Q (l l) 2197-2206), nasledova nou b) katalytickou redukciou medziproduktu všeobecnéhov prítomnosti katalyzátorą napríklad Pd/C, ac) prípadnou alkyláciou medziproduktu všeobecnéhon., V polohe ot vo vzťahu ku karbonylovej skupine esteru známymi metódami, pokiaľ sa vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), V ktorom R a R 3 sú iné ako vodlk a hydrolýzou estem všeobecného vzorca (v)s cieľom získať kyselinu všeobecného vzorca (III), kde n je 1.Kyseliny všeobecného vzorca (III), kde n je 0 môžu byť vyrobené z vhodného benzofenónu všeobecného vzorca (r)V ktorom Ph, a Ph majú rowiaký význam ako bolo definované skôr, reakciou s trimetylsulfoxóniumjodidom a oxidáciou vzniknutého aldehydu všeobecného vzorca (w)metódou opísanou v J. Am. Chem. Soc., 1990, 112 (18) 6690-6695 s cieľom získať zodpovedajúcu kyselinu.Podľa iného postupu môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 0 rovnako vyrobené reakciou aryl-l ,2,3,6-tetrahydropyridínu všeobecného vzorca (II)v ktorom R 1 a Y majú rovnaký význam ako bolo definované skôr, a uvedeného aldehydu všeobecného vzorca (w) za prítomnosti redukčného činidla, napríklad kyanoborohydridu sodného známymi metódami.Účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na nervový systém bol dokumentovaný v štúdiách in vitro a in vivo metódami, ktoré sú opísane V európskom patente EP-0 458 696 a pre stanovenie neuronálneho prežitia, pomocou testu prežitia in vitro, uskutočneného použitím neurónov ízolovaných z disekcií septálnej oblasti embryí potkanov.Podľa tohto testu sa odoberá septálna oblasť embryí potkanov starých 17 - 18 dní pod mikroskopom na disekciu za sterilných podmienok a potom sa disociuje V prostredí trypsín-EDTA. Suspenzia buniek je umiestnená do tľaštičky do prostredia DME/Ham s F 12 (vzv) (Dulbecco Modified Eagle Medium/Nutrient Mixture Ham s F 12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci., 1965, 532288) obsahujúcej 5 teľacieho séra a 5 konského séra a udržovaná pri teplote37 °C počas 90 minút. Toto spracovanie umožňuje elimináciu ne-neuronálnych buniek.Neuroblasty sú potom diseminované do misiek na titračnej platni s hustotou 17 x 104 buniek/cmz, V prostredí kultúry bez prítomnosti séra tvorené DME/Ham s F 12 obsahujúcim selén (30 nM) a transferín (1,25 M). Každá miska bola predtým spracovaná poly-L-lyzínom. Diseminované platne sú umiestnené v inkubátore (37 °C 5 C 02).Testovane zlúčeniny sú rozpustené V DMSO a riedené ako to vyžaduje prostredie kultúry.Neuroblasty sú uchovávané na platniach obsahujúcich testovanú zlúčeninu alebo zodpovedajúce rozpúšťadlo počas 4 dnl bez zmeny prostredia.Po 4 dňoch je prostredie nahradené tetrazóliovou soľou rozpustenou V prostredí kultúry (0,15 mg/ml). Bunky sú potom umiestnené V inkubátore pri teplote 37 °C počas 4 hodín. Mitochondriálne sukcinodehydrogenázy živých buniek redukujú tetrazóliovú soľ na modrý formazán, u ktorého sa po rozpustení V DMSO meria optická hustota pri 540 nm. Táto hustota lineáme zodpovedá počtu živých buniek (Manthorpe a kol., Dev. Brain Res., 1988, 25 191-198).Rozdiel medzi skupinami obsahujúcimi testované zlúčeniny a porovnávacími roztokmi bol stanovený štatistickou analýzou použitím Dunnetovho bilaterálneho testu tV tomto poslednom teste sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ukázali rovnako účinné alebo účinnejšie ako zlúčeniny opísané V európskom patente EP-O 458 696, pričom účinok niektorých zlúčenín všeobecného vzorca (I) týkajúci sa neuronálneho prežitia bol dvojnásobný v porovnaní so zlúčeninou A opísanou v európskom patente EP-O 458 696.Vďaka tejto silnej neuroprotektívnej aktivite a ich slabej toxicite prijateľnej pri použití vo funkcii liečiv sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rovnako ako ich farmaceuticky prijateľné adičné soli, ich solváty a kvartérne amoniovć soli použiteľné na prípravu fannaceutických kompozícii indikovaných na liečenie a/alebo profylaxiu všetkých ochorení, ktoré zahmujú neuronálnu degeneráciu. Zvlášť potom sú zlúčeniny podľa vynálezu použiteľné samy alebo spoločne podávané, alebo V asociácii s ďalšími účinnými zložkami pôsobíacimí na SNC, napríklad inhibítory acetylcholínesterázy, selektívnymi cholinomimetikami M 1, antagonistami NMDA, nootropikami, napríklad piracetamom,zvlášť V nasledujúcich indikáciách poruchy pamäti, Vaskuláme demencie, post-encefalitické poruchy, post-apoplektické poruchy, post-traumaticke syndrómy spôsobené poranením lebky, poruchy odvodené z mozgových anoxií, Alzheimerova choroba, senilná demencia, subkortikálna demencia, napríklad Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, demencia spôsobená Vírusom AIDS,neuropatie odvodené zo zániku alebo poškodenia sympatických alebo senzorových nervov, a mozgové choroby,napríklad edém mozgu a spinocerebeláma degenerácia, degenerácia motoneurónov, ako je napríklad laterálna amyotrofná skleróza.Podávanie zlúčenín podľa vynálezu sa môže výhodne uskutočňovať orálne, parenterálne, transdennálne alebo sublinguálne. Podávané množstvo účinnej zložky na liečenie mozgových a neuronálnych porúch metódou podľa tohto vynálezu závisí od povahy a vážnosti liečených ochoreni a od hmotnosti chorého. Ale výhodné jednotkove dávky budú obsahovať všeobecne 0,25 až 700 miligramov, výhodne 0,5 až 300 miligramov, zvlášť potom l až 150 miligramov, napríklad 2 až 50 miligramov, to znamená 2, 5, 10,15, 20, 25 alebo 50 miligramov produktu. Tieto jednotkové dávky budú podávané bežným spôsobom raz alebo niekoľ SK 283332 B 6kokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo S-krát denne, výhodne raz až trikrát denne, pričom celková dávka u človeka sa bude pohybovať v rozpätí 0,5 až 1400 miligramov denne, výhodne v rozpätí 1 až 900 miligramov denne, napríklad 2 až 500 miligramov, obzvlášť potom 2 až 200 miligramov denne.Vynález sa týka i farmaceutickej kompozície obsahujúcej ako účinnú zložku opísanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Táto kompozícia môže navyše obsahovať zlúčeninu indikovanú na symptomatickć liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu (DAT) alebo jej famiaceuticky prijateľné soli.Výraz zlúčenina indikovaná na symptomatické liečenie senilnej demencie Alzeimerovho typu (DAT) označuje produkt, ktorý je schopný zlepšiť symptomatológíu pacientov zasiahnutých DAT bez toho, že by ovplyvnil príčinu ochorenia.Z týchto zlúčenín sú napríklad inhibítory acetylcholinesterázy, muskarinné agonisty M 1, nikotinické agonisty,antagonisty receptora NMDA, nootropiká.Výhodné inhibítory acetylcholínesterázy sú donepezil a tacrin.Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy, ktoré môžu byť použité, sú napríklad rivastigmin (SDZ-ENA-7 l 3), galantamín, metrifonát, eptastigmin, velnacrin, physostigmin(Drugs, 1997, 53 (5) 752-768 The Merck Index 12 ed.).Dalšie inhibitory acetylcholínesterázy sú 5,7-dihydro-3-2- l -(fenylmetyl)-4-piperidinyletyl -6 H-pyrolo 3 ,2-1 -1,2-benzizoxazol-6-ón, rovnako nazývaný icopezil (J. Med. Chem., 1995, 38 2802-2808), MDL-73,745 alebo zifrosilon (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276 93-99), TAK-l 47Ďalšie inhibítory acetylcholínesterázy sú napríklad inhibítory opísanć v japonskej zverejnenej patentovej prihláške JP 09-095483, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach W 0 97/13754, W 0 97/21681,W 0 97/19929, ZA 96-04565, US 5455245, W 0 95-21822,EP 637 586, US 5401749, v európskej patentovej prihláške EP 742 207, V patente Spojených štátov amerických č. 5547960, v medzinárodných zverejnených patentových prihláškach W 0 96/20176, W 0 96/02524, V európskej patentovej prihláške EP 677 516, v japonských zverejnených prihláškach JP 07-188177, JP 07-133247, v európskych zverejnených prihláškach EP 649 846, EP 648 771, v japonskej zverejnenej prihláške JP 07-048370, v patente Spojených štátov amerických č. 5391553, vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške W 0 94/29272, a v európskej patentovej prihláške EP 627 400.Uvedená kompozícia môže navyše obsahovať agonistu receptora M 1.Uvedená kompozícia môže navyše obsahovať nikotínového agonístu.Výhodne nikotínové agonisty sú napríklad MKC-23 lUvedená kompozícia môže navyše obsahovať antagonistu receptorov NMDA.Výhodne používaný antagonista receptorov NMDA je napríklad memantin (Arzneim. Forsch., 1991, g 773-780).Uvedená kompozícia môže navyše obsahovať nootropikum.Nootropiká, ktoré môžu byť použite podľa vynálezu sú napríklad netiracetam, nebracetam (Merck Index, 12 ed.).Dávky oboch spojených účinných zložiek sú volenć všeobecne z dávok, ktoré by boli podávané pre každé liečivo pri nekombinovanom liečení.Liečenie senilnej demencie Alzheimerovho typu, môže spočívať v podávaní účinnej dávky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí a účinnej dávky zlúčeniny indikovanej v symptomatickom liečení DAT pacientovi zasiahnutćmu touto chorobou,pričom toto podávanie môže byť simultánne, sekvenčné alebo rozvrhnuté v čase a účinne dávky aktívnych zložiek môžu byť obsiahnuté v separovanej jednotkovej forme alebo, pokiaľ sú účinné zložky podávané simultánne, sú obidve účinnć zložky výhodne obsiahnuté V jednej farmaceutickej forme.Vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu na ústne podávanie, sublinguálne podávanie, subkutánrie podávanie, intrarnuskulárne podávanie, intravenózne podávanie, transdermálne alebo rektálne podávanie, môže byť účinná zložka podávania vo fonne dávkových jednotiek a to bud v lyofilizovanej forme alebo V zmesi s klasickými farmaceutickými nosičovými látkami zvieratám a ľuďom na liečenie uvedených ochorení. Medzi formy vhodných dávkových jednotiek je možné zaradiť perorálne formy, napríklad tablety, prlpadne delené, geluly, prášky, granuly, perorálne roztoky alebo suspenzie, sublinguálne formy a bukálne formy, subkutánne formy podávania, intramuskuláme formy podávania alebo intravenózne formy podávania,formy lokálneho podávania a formy rektálneho podávania.Pri príprave kompozície v pevnej forme vo forme tabliet sa mieša hlavná účinná zložka s farmaceutickým nosičom, napríklad želatínou, amidonom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou a podobne. Tablety sa môžu obaliť sacharózou alebo iným vhodným obalom, alebo je možné ich spracovať tak, aby mali predĺženú alebo retardovanú aktivitu a aby kontinuálne uvoľňovali vopred stavcné množstvo účinnej zložky.Geluly sú získané zmiešaním účinnej zložky s riedidlom a preliatím získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých gelúl.Forma sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku spolu so sladidlom, výhodne nekalorickým, metylparabenom a propylparabenom ako antiseptiká, rovnako ako vhodnú chuťovú prísadu a farbivo.Prášky alebo granuly dispergovateľné vo vode môài obsahovať účinnú zložku v zmesi s disperznými činidlamí alebo zvlhčovacími činidlamí alebo činidlamí napomáhajúcimi tvorbe suspenzie, ako je polyvinylpyrolidón, rovnako ako sladidlami alebo chuťovými prísadami.Na rektálne podávanie sa využívajú čapíky, ktoré sú pripravené použitím spojív rozpúšťajúcich sa pri rektálnej teplote, napríklad kakaové maslo alebo polyetylćnglykoly.Na parenterálne podávanie sa používajú vodné suspenzie, soľné alebo sterilné roztoky aplikovateľné pomocou injekcií, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné disperzné a/alebo zvlhčovacie činidlá, napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.Účinná zložka môže byť pripravená rovnako vo forme mikrokapsúl, prípadne s jedným alebo niekoľkými nosičmi alebo aditívami.

MPK / Značky

MPK: C07D 211/70, A61K 31/445, C07D 401/04

Značky: difenylalkyltetrahydropyridíny, obsahujú, farmaceutické, přípravy, kompozície, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-283332-difenylalkyltetrahydropyridiny-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticke-kompozicie-ktore-ich-obsahuju.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Difenylalkyltetrahydropyridíny, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú</a>

Podobne patenty