Stabilná farmaceutická kompozícia, spôsob prípravy a použitie

Číslo patentu: 283255

Dátum: 19.03.2003

Autori: Durr Manfred, Hager Jörg-christian, Wendel Armin

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Stabilná farmaceutická kompozícia obsahujúca vysokú koncentráciu účinnej látky zo skupiny taxoidov, akou je docetaxel alebo deriváty docetaxelu, jeden alebo niekoľko nenasýtených fosfolipidov a malé množstvo jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka novej farmaceutickej kompozície vhodnej na podávanie injekcií a obsahujúcej terapeutické protinádorové činidlo patriace ku skupine taxoidov.Účinné látky skupiny taxoidov sú injikovateľnými zlúčeninami, ktorých rozpustnosť vo vode je však obzvlášť malá, čo má za následok veľmi prácnu formuláciu kompozície na parenterálne podanie, ktorá by bola prijateľná z terapeutického hľadiska.Skupina taxoidov zahmuje najmä produkt Taxotěreg(docetaxel) a všetky deriváty tohto produktu.Z derivátov docetaxelu sa môžu spomenúť najmä zlúčeniny všeobecnćho vzorcaV ktorom R a R 2 jednotlivo znamenajú atóm vodíka alebo tiež jeden z R alebo R 2 znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo acylkarbonyloxy-skupinu, alebo tiež R 2 znamená atóm vodíka a R 1 tvorí s atómom uhlíka metylovej skupiny v polohe alfa väzbu za tvorby cyklopropánovćho kruhu,jeden z R 3 alebo R znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu alebo tiež R 3 a R 4 tvoria spoločne oxo-skupinu,R 5 a R znamenajú jednotlivo atóm vodíka alebo tiež jeden z R 5 alebo R 6 znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu, acylkarbonyloxy-skupinu alebo alkoxymetylkarbonyloxy-skupinu, alebo tiež R 5 a R 6 tvoria spoločne oxo-skupinu,R 7 znamená alkoxy-skupinu, alkenyloxy-skupinu alebo cykloalkyloxy-skupinu a R 3 znamená alkylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúeu 3 až 6 atómov uhlíka alebo tiež znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahmujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu alebo triíluórmetylovú skupinu, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúeu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahmujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 8 atómov uhlíka v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci a že alkenylové skupiny alebo alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka.Taxoídy, ktoré sa môžu použiť najmä V rámci tohto vynálezu, tvoria uvedené deriváty, V ktorých R 2 znamená atóm vodíka, R 1 znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, alebo tiež R tvorí s atómom uhlíka metylovej skupiny v polohe alfa jednoduchú väzbu, R 3 a R tvoria spoločne oxo-skupinu, R 5 znamená atóm vodíka aRS znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu,butenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu.Deriváty skupiny taxoidov sa môžu získať najmä spôsobmi opísanýmí v patentových prihláškach W 0 92/09589,W 0 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 alebo spôsobmi analogickými, alebo spôsobom opísaným v príkladoch, alebo analogicky podľa tohto spôsobu.Až doteraz boli pripravené rôzne formulácie, akými sú najmä kompozície na báze povrchovo aktívnych činidiel a etanolu. Etanol predstavuje najlepšie farmaceutické rozpúšťadlo činidiel zo skupiny taxoidov.Tak napríklad podľa publikácie Rowinsky, Lorraine,Cazenave a Donehower, Jornal of the National Cancer 1 nstitute, 82 (l 5), 1247 - 1259 (1990) sa najskôr pripraví prvý roztok nazývaný materským roztokom, ktorý obsahuje asi 6 mg/ml Taxolu v zmesi rozpúšťadiel tvorenejPri injikovaní sa tento roztok zmieša s infúmou kvapalinou obsahujúcou chlorid sodný alebo dextrózu. Na získanie stabilnej zmesi tak z hľadiska fyzikálneho, ako aj z hľ diska chemického treba podľa uvedeného článku obmedziť koncentráciu účinnej látky v infúznom roztoku na koncentrácie neprevyšujúce hodnotu 0,6 mg/ml (pozri str. 1251,stĺpec l, tretí odsek).Je však žiaduce môcť injikovať dostatočne vysoké dávky účinnej látky. V rámci klinickej praxe sa požaduje injikovať koncentrácie účinnej látky medzi asi 0,3 a 1 mg/ml infúznej kvapaliny. Bohužiaľ, limitujúci faktor je veľakrát spojený s obsahom pomocných látok kompozlcie. Tak pri dávkach presahujúcich uvedene rozmedzie môže dochádzať k ťažko zvládnuteľným anafylaktickým šokom, ktore sú spôsobené hlavne produktom Cremophor (Rowinsky a kol.,J. Nat. Cancer Inst., 82 (15), 1250, (1990), druhý stĺpec,posledný odsek, a Cancer Treat. Report., 71, l 17 l - 1184Podľa uvedenej publikácie je na dosiahnutie takýchto koncentrácii (dosahujúcich až 1 mg/ml) potrebné injikovať roztoky obsahujúce súčasne ako účinnú látku, tak aj jednotlivé koncentrácie etanolu a zvlášť produktu Cremophor asi 8 gramov na 100 mililitrov infúzneho roztoku. V prípadoch, keď liečenie vyžaduje mnohokrát podanie vysokých dávok účinnej látky a keď je koncentrácia účinnej látky v podávanom roztoku relatívne nízka, treba podávať veľké objemy roztoku, čo v priebehu liečenia vyvoláva príznaky etylizmu okrem už spomenutých anafylaktických príznakov.Na prípravu kompozícii vhodných na parenterálne podanie účinných látok nerozpustných vo vode, najmä na báze fosfolípidov, sa uskutočnili mnohé výskumné práce. Ale vzhľadom na to, že ide o rôzne typy účinných látok, nenašlo sa riešenie schopne zvýšiť koncentráciu účinnej látky do miery požadovanej pre roztoky určené na injekcie. V dôsledku toho tieto metódy nevyriešili problém prípravy zlepšených injikovateľných kompozícii, majúcich dosta SK 283255 B 6točnú koncentráciu účinnej látky v prípade zlúčenín skupiny taxoidov.Teraz sa zistilo nové, že protirakovinové činidlá patriace do skupiny taxoidov, akými sú docetaxel a deriváty docetaxelu, môžu byť fonnulované vo výnimočne zvýšených koncentrácíách vo forme stabilnej farmaceutickej kompozicíe, ktorá nevykazuje problém spojený s ťažkou znášanlivosťou takejto kompozície organizmom pacienta. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú taxoid odvodený od docetaxelu, jeden alebo niekoľko nenasýtených fosfolipidov a malé množstvo jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov. Výhodne farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú 3 až 15 mg/ml taxoidu odvodeného od docetaxelu.Kompozícia podľa vynálezu môže byť kvapalná, zmrazená alebo lyoñlizovaná kompozícia. Kvapalnými kompozíciami podľa vynálezu sú stabilné a číre roztoky, v ktorých sa nepozorovala tvorba kryštálov. Zmrazené alebo lyofilizovanć kompozlcie sú vhodnejšie na skladovanie a tiež umožňujú opätovnú prípravu stabilných a čírych roztokov s vysokou koncentráciou účinnej látky skupiny taxoidov, akými sú docetaxel a deriváty docetaxelu.Výraz stabilný roztok tu znamená roztok stabilný pri teplote okolia, v ktorom nedochádza k zjavnej tvorbe častíc účinnej látky v priebehu doby dlhšej ako 8 týždňov alebo v priebehu doby až 8 mesiacov.Lyofílizované kompozície predstavujú výhodný predmet vynálezu. Výhoda týchto lyoñlizovaných kompozícii spočíva v tom, že majú dobrú fyzikálnu a chemickú stabilitu a že umožňujú zvýšiť najmä obsah účinnej látky v injikovateľných kompozíciach bez toho, aby pri ich podaní dochádzalo k už diskutovaným prejavom zlej znášanlivosti organizmom pacienta. Využitím vynálezu je takto možne veľmi výrazne zvýšiť rozpustnosť protirakovinových činidiel skupiny taxoidov, akými sú docetaxel alebo deriváty decotaxelu, a forrnulovať injikovateľné kompozície, v ktorých je silne zvýšený pomer množstva účinnej látky k množstvu pomocných látok.Týmto sa teraz môžu eliminovať nežiaduce javy spojené s prítomnosťou pomocných látok, ktorých toxicita nie je pri ich vyššom obsahu v kompozícii zanedbateľná.V rámci vynálezu sa nenasýtene fosfolipidy zvolia z množiny zahrnujúcej prirodne fosfolipidy, syntetické fosfolipidy a polosyntetické fosfolipidy. Ide najmä o prírodné fosfolipidy, akými sú fosfolipidy rastlinného pôvodu (natjmä lecitiny repky olejnatej, slnečnice alebo sóje a napríklad lecitíny tvorené rôznymi fosfolipidmi v rôznych vzájomných pomeroch) alebo živočíšneho pôvodu (najmä vaječný lecitín).Ako príklady uvedených fosfolipidov sa môžu uviesť prírodné fosfatidylcholíny, akými sú najmä PhospholiponyR Phospholipon 80, Phospholipon 90, Phospholipon 100. Tiež sa môžu uviesť fosfatidyletanolamíny, fosfatidylinositoly, fosfatidylseriny, fosfatidylglyceroly, kyselina fosfatidová alebo zmesi týchto fosfolipidov. Je prirodzené,že výhodnými fosfolipidmi sú fosfolipidy s dobrou čistotou, čo znamená, že takéto fosfolipidy majú čistotu vyššiu ako 90 .Nenasýtené syntetické fosfolipidy sa môžu napríklad tvoriť fosfolipidmi nasledujúceho všeobecného vzorca (II)(11), v ktorom R znamená alkylovú skupinu substituovanú amino-skupinou alebo trialkylamóniovou skupinou (alkylová skupina obsahuje l až 4 atómy uhlíka) a R, a R., jednotlivo znamenajú atóm vodíka alebo nasýtený, alebo nenasýtený acylový zvyšok s mastným reťazcom C 5 až C 21, pričom sú rovnaké alebo odlišné s výhradou, že aspoň jeden z nich znamená nenasýtenú skupinu.Obzvlášť výhodné sú napríklad nenasýtené fosfolipídy,v ktorých R znamená aminoetylovú skupinu alebo trimetylamóniummetylovú skupinu, fosfolipidy, v ktorých R,a/alebo Rh znamenajú palmitoylovú skupinu, stearoylovú skupinu, myristoylovú skupinu, oleoylovú skupinu, linoleoylovú skupinu, linolenoylovú skupinu, pričom aspoň jeden z R., alebo Rh znamená takú nenasýtenú skupinu, a najmä deriváty fosfatidylcholínu, PhospholiponyR sú fosfolipidy prírodného rastlinného pôvodu vo forme extraktu sójového lecitínu, ktoré obsahujú viac ako 70 nenasýtených acylových reťazcov.Negatívne fosfolipidy sú v rámci vynálezu zvolené z množiny zahmujúcej prírodné alebo syntetické aniónové látky, akými sú napríklad soli alkalických kovov a kvartérne amóniové soli fosfatidylglycerolu, fosfatidylserínu, fosfatidylinositolu a kyseliny fosfatidovej alebo ich derivátov.Soľami alkalických kovov aniónových fosfolipidov sú najmä sodné soli alebo draselné soli.Uvedené aniónové látky rastlinného pôvodu pochádzajú najmä zo slnečnice alebo sóje.Ako príklady obzvlášť výhodných aniónových látok sa môžu uviesť soli dimyristoylfosfatidylglycerolu, dipalmitoylfosfatidylglycerolu alebo sójového fosfatidylglycerolu alebo ich deriváty.Podstatnou výhodou kompozície podľa vynálezu je, že sa pri jej príprave nepoužívajú toxické organické rozpúšťadlá z farmaceutického hľadiska (ako napríklad chlórované rozpúšťadlá), ktorých odstránenie z finálnej kompozície by nikdy nebolo dokonalé.Podľa vynálezu sa vytvorí homogénna disperzia rozpustením jedného alebo niekoľkých nenasýtených fosfolipidov, malého množstva jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov a účinnej látky skupiny taxoidov v alkohole (výhodne v etanole) a následným odparením celého alebo časti alkoholu až sa získa gél alebo číra viskózna kvapalina, do ktorej sa pridá počas miešania voda a ktorá sa potom hornogenizuje. Takto získaná homogénna disperzia môže byť zmrazenà alebo lyotilizovaná.Treba uviesť, že uvedená homogenizácia sa môže uskutočniť v niekoľkých následných etapách.Takto získaná homogénna disperzia je stabilná a číra. ej výhoda spočíva v tom, že obsahuje častice veľmi malých rozmerov (stredný priemer menší ako 200 nanometrov, výhodne menší ako 100 nanometrov) a môže sa takto podrobiť sterilizačnej ñltrácii. Treba uviesť, že aj táto homogénna dísperzia patri do rozsahu vynálezu.Získané lyofilizáty sa môžu bezprostredne pred terapeutickým použitím solubilizovať v injikovateľnom prostredi.Hned po získaní uvedenej homogénnej disperzie, podrobi sa táto disperzia predbežnej sterilizačnej ñltrácii, pričom filtrácia sa všeobecne uskutočňuje na tiltri 0,40 až0,10 mikrometrov, výhodne 0,30 až 0,20 mikrometrov a najmä na filtri 0,22 mikrometrov.Odparovací stupeň sa výhodne uskutočňuje pod inertnou atmosférou, napríklad pod dusíkovou alebo argónovou atmosférou, pri teplote niBej ako 45 °C, výhodne pri teplote nižšej ako 30 °C. Je výhodné uskutočňovať odparenie pri zníženom tlaku. Nie je vždy potrebné odstrániť pred pridaním vody celé množstvo alkoholu, pričom zvyšok alkoholu sa môže odstrániť až po vytvorení diperzie.Získaný vodný roztok môže prípadne navyše obsahovať prísady. K vodnému prostrediu sa môžu pridať najmä neiónogénne zlúčeniny, ako napríklad kryoprotekčné činidlo určené na zabránenie opätovnému vyzrážaniu účinnej látky a/alebo činidlo určené na nastavenie izotonicity finálneho injíkovateľnćho roztoku. Tieto činidlá sa môžu zvoliť z množiny zahrnujúcej cukry (glukóza, maltóza, laktóza, manitol, sorbitol a iné), polyméry napríklad dextrán (dextrán 1500, dextrán 40000), polyvinylpyrolidóny schopné injikovania, polyetyléngylkol,aminokyseliny (napríklad glykokol) a ľubovoľné iné činidlo schopné plniť uvedenú funkciu. Uvedený roztok môže tiež obsahovať jedno alebo niekoľko stabilizačných činidiel. Uvedené prísady sa môžu pridať v ľubovoľnom stupni prípravy, pričom je však výhodné pridať uvedené prísady do získanej homogénnej disperzie.Uvedené zmrazenie sa uskutočňuje obvyklými technikami a najmä urýchlene.Tiež lyoíilizácia sa uskutočňuje obvyklými, na to určenými technikami.Koncentrácia účinnej látky vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezuje 3 až 15 mg/ml a pri tejto koncentrácii nedochádza k žiadnej tvorbe častíc v tejto kompozícii. Výhodne farmaceutická kompozicia obsahuje od 5 mg/ml až do viac ako 10 mg/ml taxoidu odvodeného od docetaxelu.Množstvo účinnej látky zavedenej do farmaceutickej kompozície podľa vynálezu predstavuje 1 až 30 hmotnostných , vztiahnute na celkové množstvo fosfolipidov zavedených do kompozície. Výhodné množstvo účinnej látky v 0 farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu predstavuje 3 až 20 hmotnostných a najmä 3,5 až 10 hmotnostných ,vztiahnuté na celkovú hmotnosť prítomných fosfolipidov.Nenasýtený fosfolipid alebo nenasýtené fosfolipidy sú výhodne odvodené od fosfatidylcholínu. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu tvorí fosfatidylcholín 70 až 100 hmotnostných °/u z celkového množstva prítomného nenasýteného fosfolipidu.Negatívny fosfolipid sa do farmaceutickej kompozície podľa vynálezu zavádza len v malom množstve. Všeobecne je výhodné zaviesť do kompozície 0,10 až 4 hmotnostné ,výhodne 0,4 až 0,8 hmotnostného a najmä asi 0,5 hmotnostného negatívneho fosfolipidu, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nenasýteného fosfolipidu alebo nenasýtených fosfolipidov.V prípade, že sa farmaceutickà kompozicia podľa vynálezu získa V lyoñlizovanej forme, potom sa môže pred vlastným použitím opätovne previesť do roztoku a farmaceutický prijateľného kvapalného prostredia. K lyofilizátu sa môže výhodne pridať dvojnásobne destilovaná voda injikovateľnej kvality v objeme, ktorý je ekvivalentný východískovému objemu roztoku určeného na lyoñlizáciu. V prípade, že sa roztok zmrazil (napríklad v zásobníku), potom sa môže pred vlastným použitím opätovne rozmraziť.Výhodou takto získaných roztokov je to, že sú stabilné a že obsahujú vysokú koncentráciu účinnej látky bez toho,aby v nich dochádzalo k opätovnému vyzrážaniu alebo kryštalizácii účinnej látky. V rámci ďalšieho altematívneho uskutočnenia sa môže lyofilizat predbežne previesť doroztoku a tento roztok sa môže prechovavať až do okamihu jeho použitia. Objem injikovateľného prostredia, ktorý sa pridá k uvedenej kompozícii, je výhodne identický s východiskovým objemom kompozície, ktorý sa predbežne podrobil lyoñlizácii. V prípade, že sa roztok zmrazil, môže sa tiež skladovať po rozmrazeni až do okamihu jeho použitia.V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia,pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formulácíou patentových nárokov.1,0 g docetaxelu (TaxotereR), 10,0 g Phospholiponu 90 a 0,05 g sodnej soli fosfatidylglycerolu sa uvedie do roztoku v 90 ml etanolu, následne sa získaná zmes mieša až do úplného rozpustenia pevného podielu. Etanol sa potom odparí pod inertnou (dusíkovou) atmosférou, pri zníženom tlaku 0,5 kPa a pri teplote nižšej ako 30 °C, pričom v odparovaní sa pokračuje až dovtedy, kým sa získa pastovítý produkt bez etanolu. Po pridaní vody a dosiahnutí objemu 50,0 ml a dispergovani zmesi miešaním sa najskôr získa mliečne vyzerajúca disperzia, ktorá sa potom homogenizuje až do okamihu, ked sa získa jemná a číra disperzia, ku ktorej sa za miešania pridá 50 ml vodného roztoku obsahujúceho 30,0 g maltózy. Takto získaná disperzia sa potom podrobí sterilizačnej filtrácii na ñltri 0,22 mikrometra.Ziskaná sterilna disperzia sa potom plni po 10 ml do liekoviek s obsahom 20 ml, následne sa lyofilizuje.Po pridaní 10 ml dvojnásobne sterilizovanej vody k lyoñlizátu na prípravu injikovateľného prípravku sa bezprostredne získa stabilný a číry roztok (80 transparencia,meraná fotometrom pri 660 nm).Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90 a 0,0 l g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Po pridaní vody až po dosiahnutie objemu 16,7 ml sa zmes disperguje miešaním a homogenizuje, pričom sa získa číra disperzia, ku ktorej sa pridá 3,3 m 1 vodného roztoku obsahujúceho 2,0 g maltózy a zmes sa podrobí sterilizačnej filtrácii.Získaná číra disperzia sa potom plní po 4 ml do liekoviek s obsahom 10 ml, následne sa lyofilizuje.Získa sa lyoñlizát, z ktorého je možné opäť vytvoriť dokonale číry a stabilný roztok, a to po pridaní 4 ml vody obsahujúcej 0,9 chloridu sodnćho.Mieru stability roztoku dokazuje skutočnosť, že tento roztok zostava stále číry ešte po viac ako 8 týždňoch pri teplote 20 °C.Priemer častíc je asi 47 nanometrov.Postupuje sa rovnako ako v príklade l, pričom sa však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90 a 0,075 g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Po pridaní vody až po dosiahnutie objemu 12,5 ml, dispergáciou zmesi miešaním a homogenizácii zmesí sa získa číra disperzia, ku ktorej sa pridá 2,5 ml vodného roztoku obsahujúceho 1,5 g maltózy, následne sa podrobí sterilizačnej tiltrácii.Získaná disperzia sa potom plní po 1,5 ml do liekoviek s obsahom 5 ml, následne sa lyoñlizuje.Získa sa lyoñlizát, z ktorého je možné opäť získať dokonale číry a stabilný roztok, a to po pridaní 1,5 ml vody obsahujúcej 0,9 chloridu sodnćho, Mieru stability roztoku dokazuje skutočnosť, že tento roztok zostáva stále číry ešte po viac ako 8 týždňoch pri teplote 20 °C.Priemer častíc je asi 71 nanometrov.Postupuje sa rovnako ako v príklade l, pričom sa Však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90 a 0,0 l g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Etanol sa odparí pod inertnou atmosférou, pri zníženom tlaku 0,15 kPa a teplote nižšej ako 30 °C, pričom v odparovaní sa pokračuje až dovtedy, kým sa získa viskózna kvapalina. Po pridaní vody až po dosiahnutie objemu 20,0 ml sa zmes disperguje miešaním a odparenie etanolu sa dokončí pod inertnou atmosférou, pri zníženom tlaku 0,4 kPa a pri teplote nižšej ako 30 °C, následne sa objem zmesi doplní na 20,0 ml novým pridaním vody. Takto sa získa mlíečna disperzia, ktorá sa homogenizuje až do okamihu, keď sa získa číra disperzia. Táto disperzia sa potom podrobi sterilizačnej ñltrácii, následne sa rozdelí do 2 ml ampúl.Takto získaná kompozícia bez pevných častíc sa zmrazi. Bezprostredne po rozmrazení sa získa číra disperzia.Postupuje sa rovnako ako v príklade 4, pričom sa však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90 a 0,075 g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Po pridaní vody po dosiahnutie objemu 15,0 ml sa zmes disperguje miešaním,následne sa odparí etanol a objem zmesi sa doplní na 16,7 ml novým pridavkom vody. Po homogenizácii sa pridá 3,3 ml vodného roztoku obsahujúceho 2,0 g maltózy. Ziskaná disperzia sa podrobi sterilizačnej ñltrácii, následne sa rozdelí do 2 ml liekoviek a lyofilizuje.Zo získanćho lyofilizátu je možne rekonštituovať dokonale číry a stabilný roztok, a to po pridaní 2,0 ml vody obsahujúcej 0,9 chloridu sodného.Mieru stability roztoku dokazuje skutočnosť, že tento roztok zostáva číry ešte po 8 týždňoch pri teplote 20 °C, Príklad 60,87 g (2 R,3 S)-4 ot,l 0 Š-diacetoxy-Z-ot-benzoyloxy-5 i,20-epoxy-13-hydroxy-7 B,83-metylén-9-oxo-19-nor-l 1-taxén-l 3 u-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-ľ-hydroxy-ľ-fenylpropionátu, 17, 4 g Phospholiponu 90 a 0,087 g sodnej soli fosfatidylglycerolu sa uvedie do roztoku v 200 ml etanolu, pričom sa zmes mieša až do okamihu, ked sa dosiahne úplné rozpustenie pevného podielu. Etanol sa odparí pod ínertnou atmosférou (dusík), pri zníženom tlaku 0,5 kPa a pri teplote nižšej ako 30 °C, pričom sa v odparovani pokračuje až dovtedy, kým sa získa pastovitý produkt bez etanolu. Po pridaní vody, až sa dosiahne objem 143,0 ml sa zmes dispergąje miešaním, pričom sa najskôr získa mliečne vyzerajúca disperzia, ktorá. sa potom homogenizuje, až sa získa jemná disperzia číreho vzhľadu, ku ktorej sa za miešania pridá 50 ml vodného roztoku obsahujúceho 17,4 g maltózy, Takto získaná disperzia sa podrobí sterilizačnej filtrácii na ñltri 0,22 mikrometrov.Ziskaná sterilná disperzia sa potom plni po 4,0 ml do liekoviek s obsahom 10 ml a lyoñlizuje sa.Po pridaní 3,5 ml dvojnásobne destilovanej vody k lyofilizátu na prípravu injikovateľnej kompozície sa bezprostredne získa stabilný a číry roztok.Tento roztok zostáva stabilný a číry počas viac ako 8 týždňov.Príklady 7 až 25 Postupuje sa rovnako ako v opísaných príkladoch, pri čom sa pripravia analogicke kompozicie z ďalej uvedených derivátov skupiny taxoidov

MPK / Značky

MPK: A61K 47/24, A61K 31/335

Značky: kompozícia, stabilná, přípravy, farmaceutická, spôsob, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-283255-stabilna-farmaceuticka-kompozicia-sposob-pripravy-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilná farmaceutická kompozícia, spôsob prípravy a použitie</a>

Podobne patenty