Substituované benzamidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde významy A a R1 až R4 sú uvedené v opise. Možno ich terapeuticky využiť napríklad ako antagonistov LTB4. Používajú sa na výrobu liečiv na liečenie ochorení, na ktorých sa podieľajú zápalové a/alebo alergické procesy.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových substituovaných benzamidínov, ich prípravy bežnými spôsobmi a ich použitia ako liečiv, najmä s antagonistiekým účinkom na LTE. receptor.EP 0 515 818, EP 0 601 977 a zverejnená medzinárodná patentová prihláška W 0 93/ 16036 štruktúme opisujú podobné zlúčeniny spodobným pôsobením, ale žiadna zo zlúčenín v doterajšom stave techniky nepreukazuje zlepšenie LTB., antagonistiekćho pôsobenia pri orálnom podaní.Substituované benzamidiny podľa tohto vynúlezu zodpovedajú vzorcu (I)/x Ú (IV), X 3 predstavuje -X-CH 2 X predstavuje -CnHh-X- (n l alebo 2, X O, NH alebo NCH 3), R predstavuje OH, CN, con, Cook alebo CHOa tiež H, ak A je skupina vzorca (III) alebo ak X 2 je skupina vzorca (IV)a tiež Cj-Cg-alkoxy, ak A je skupina II, X je ako už bolo definované a X 2 predstavuje NH, NCH, alebo skupinu V,alebo ak A predstavuje skupinu III, X 3 je, ako už bolo definované a v X 4, X predstavuje NH alebo NCHjR 3 predstavuje H, Q-Ca-alkyl, OH, C 1, F a tiež Cj-Có-alkoxy, ak R 2 predstavuje aryl, O-aryl, CHz-aryl, CIÚRS-aryl alebo C(CH~,)2-R 7, alebo ak X 2 predstavuje skupinu IV, R 2 a R 3 môžu tiež spolu predstavovať kondenzovaný aromatický alebo heteroaromatický kruhR 5 a R spolu môžu tiež vytvárať Qj-Cg-alkylćnovú skupi nuRwpredstavuje H, Cj-CG-alkyl, fenyl, fenyl-(Cj-Cő-alkyl),coR, Cook, CHO, CONHŽ, CONHR, soz-(crc,-alkyl), SOZ-fenyl, kde fenylová skupina môže byť mono alebo polysubstituovaná Cl, F, CF 3, Cj-Cr-alkylom, OH,Cj-CralkoxyskupinouRw a R môžu spolu predstavovať Cr-Có-alkylćnovú skuplnuR predstavuje Cj-Cs-alkyl, Cs-Cy-cykloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl alebo heteroaIyl-(Cj-Cő-alkyl), kde arylová alebo heteroarylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná Cl, F, CFj, Cj-Cpalkylom, OH, Cj-CpalkoxyskupinouNové zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako voľné bázy alebo ako soli s kyselinarni, výhodne s fyziologieky akceptovateľnými kyselinami ak obsahujú jedno alebo viac chirálnych centier, môžu byť vo forme racemátov, v enantiomericky čistej alebo koncentrovanej forme, voliteľne ako páry diastereoizomérov. Sú tiež zahmute akékoľvek tautoméry (s C(NH)-NHR 1).Výhodnými zlúčeninami vzorca (I) sú tie, kde A, m, n, X 3, X 4 a R sú ako už bolo definovanéX 2 predstavuje O alebo skupinu IV (kde X je O)ak R 2 je skupina IV, R 2 môže byť tiež Cj-Cjg-alkoxyR predstavuje H, Cj-Cj-alkyl alebo CFj, R 5 a R spolu môžu tiež predstavovať Cr-Cs-alkylénZvlášť treba spomenúť zlúčeniny, kde v súlade s uvedenými defmlciami X 1 predstavuje 0X 2 reprezentuje skupinu IV (kde X 1 je O)R 3 predstavuje H, OH alebo Cj-Cs-alkyl a ak R je CR 5 R°-aryl, R 3 môže tiež predstavovať C j-Cg-alkoxyTam, kde symboly podľa uvedených definícii môžu byť významovo rovnaké alebo rozdielne, treba zahrnúť obidve možnosti. Alifatické reťazce, ktoré majú dostatočný počet atómov uhlíka, môžu byť lineáme alebo rozvetvenć.Aryl predstavuje voliteľne (mono- alebo poly-) substituovanú arylovú skupinu, ako napríklad naltyl, ale výhodne (mono- alebo poly-) substituovanú fenylovú skupinu. Výhodnými substituentmi sú Cl, F, Br, OH, CC 6-alkyl, Cj-Cő-alkoxy a CF 3 ďalšími možnosťami sú skupiny, ktoré sa vo všeobecnosti vyskytujú iba raz, ako napríklad NHz, NH(C,-C,alkyl), N(C,-C 6-alkyl)2, NH(S 02(C 1-Cs-alkyl), NH(SO 1-fenyl), kde naopak fenylová skupina môže byť substituovaná, najmä F, Cl, CF 3, CjCg-alkylom,Cj-Cą-alkoxy alebo OH. Výraz aralkyl predstavuje CC 6-alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná arylom (ako už bolo definované). Výraz heteroaryl tu výhodne patrí pyridylu, pyrimidylu, pyridazinylu a pyrazinylu, tienylu a furylu, ktoré môžu byť mono- alebo polysubstituovanć, najmä Cl, F, Br, OH, CjCs-alkylom, Cj-Cô-alkoxy, CFj. Cykloalkylovć skupiny môžu byť substituovanć Cj-Có-alkylovými skupinami, napríklad ako v mentylovej skupine. Ak R 2 a R 3 spolu predstavujú kondenzovaný kruh, ide o kruh, SK 281744 B 6ktorý je základom pre arylové a heteroaiylové skupiny, ako už bolo definované.U alkylových a alkoxy- skupin je počet atómov uhlíka výhodne v rozmedzí l až 4. Výhodnými substituentmi v aromatických alebo heteroaromatických skupinách sú alkylovć a alkoxyskupiny, ktoré majú do 3, výhodne do 2 atómov uhlíka. Amidínová skupina (C(NH 2)NR je výhodne v pozícii para vzhľadom na skupinu A.Nové zlúčeniny možno získať spôsobmi mámymi per se, napríklad nasledovne1. Reakciou amidínu vzorca (V) R 2L - R (VI), kde v zlúčenine vzorca (V) sú A, R 2, R 3 a R 4, ako už bolo definované, R má ten istý význam ako R s výnimkou OH a L predstavuje nukleofllne vymeniteľnú skupinu, ako napriklad atóm halových prvkov (ako napríklad Cl, Br) alebo acyloxy.Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako je napriklad tetrahydroñirán, metylénchlorid, chloroform alebo dimetylformamid, výhodne v prítomnosti bázy, ako je napriklad roztok uhllčitanu sodného, uhličitanu draselnćho alebo hydroxidu sodného alebo v prítomnosti terciámej organickej bázy, ako je napriklad trietylamin, N-etyl-diizopropylamln, N-metylmorfolín alebo pyridín, ktoré môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, pri teplotách medzi -30 a 100 °C, ale výhodne pri teplotách medzi -10 a 80 °C.2. Reakciou zlúčenín vzorca R 1(kde R 2, R 3, R a x sú, ako už bolo definované) s derivátom benumidínu vzorca(kde L, m, n, X, X 2, X, R, R 3 a R 9 sú, ako už bolo definovane).(kde R a X 2 sú, ako už bolo definované)(kde L, m, n , R 2, R 3, R, R, R, x a x sú, ako už bolo definované).Spôsoby 2 a 3 sa výhodne uskutočňujú v aprotických rozpúšťadlách, ako sú dimetylsulfoxid, dimetylformamid,acetonitril alebo alkoholy (napríklad metanol, etanol, izopropanol) s pridaním bàzických látok (napriklad uhličitanov kovov, hydroxidov kovov, hydrídov kovov) pri teplotách medzi asi 0 a 140 °C alebo pri teplote varu reakčnej zmesi.4. Pri príprave zlúčenín vzorca (I), kde R predstavuje OH,reaguje nitril vzorca (XV III)kde A, R a R sú, ako už bolo definované,s hydroxylamíxiom.Spôsob 4 sa výhodne uskutočňuje v alkohole (metanol,etanol, propanol) alebo v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxíd, dimetylformamid, acetonitril alebo voliteľne v zmesi s vodou za tepla. Hydroxylamín sa používa napríklad vo forme hydrochloridu alebo metánsulfonátu a pridá sa vhodná báza, ako napríklad uhlíčitan sodný.Východiskové látky možno zosyntetizovat bežnými spôsobmi.Zistilo sa, že zlúčeniny vzorca (I) sú charakteristické svojou mnohosüannosťou v oblasti terapie. Zvlášť je potrebné spomenúť tie možné použitia, kde prichádza do úvahy využitie ich antagonistických vlastnosti vzhľadom na LTB. receptor. Príklady zahmujú najmä artritĺdu, astmu,chronické pľúcne obštmkčné ochorenia, ako je napriklad chronická bronchitlda, psoriáza, ulceratívna kolitida, gastro alebo enteropatia navodená nesteroidnými antiflogistikanú,Alzheimerova choroba, šok, reperfúme poškodenie/ischémia, ateroskleróza a skleróza multiplex.Nové zlúčeniny možno tiež použiť pri liečbe chorôb alebo stavov, kde je dôležitá pasáž buniek z krvi do endoteliálneho vaskulárneho tkaniva (napríklad metastàzy) alebo chorôb a stavov, pri ktorých kombinácia LTE., alebo inej molekuly (napríklad 12 l-ľETe) s LTE. receptorom ovplyvňuje proliferáciu buniek (napriklad chronická myeloidná leukćmia).Nové zlúčeniny možno tiež použiť v spojeni ďalšími účinnými látkami, napriklad tými, ktoré sa používajú pri tých istých indikáciách alebo napriklad s antíalergikami,sekretolytikami, Bg-adrenergikami, steroidmi podávanými ínhalačne, antihistaminíkami a/alebo PAF-antagonismii. Látky možno podávať povrchovo, perorálne, transdermálne, nazálne, parenterálne alebo inhalačne.Nové zlúčeniny sú charakterizované dobrou znášanlivosťou a majú dobrú biologickú dostupnosť.Terapeutická alebo profylaktická dávka nezávisí iba od sily účinku jednotlivých zlúčenin a od telesnej hmotnosti pacienta, ale tiež od povahy a vážnosti stavu. Na perorálne podávanie je dávka medzi 10 a 500 mg, výhodne medzi 20 a 250 mg. Na ínhalačné dávkovanie sa podáva pacientovi medzi 0,5 a 25, výhodne medzi 2 a 20 mg aktívnej látky. Inhalačné roztoky vo všeobecnosti obsahujú medzi asi 0,5 a 5 účinnej látky. Nové zlúčeniny možno podávať napríklad v tej forme ako sú alebo ako obaľované tablety, kap SK 281744 B 6Farmakologické a biochemické sledovanie účinnosti možno uskutočňovať pomocou testov opísaných napríklad vo W 0 93/16036, str. 15 až 17.účinná látka podľa vynálezu 20 hmotnostných dielov kyselina stearová 6 hmotnostných dielov glukóza 474 hmotnostných dielovZložky sa po bežnom postupe spracovania tabletujú do tabliet s hmotnosťou 500 mg. Voliteľne možno množstvo účinnej látky zvýšiť alebo znížiť a podľa toho sa zvýši alebo zníži množstvo glukózy.2. Čapíky Zloženie účinná látka podľa vynálezu 100 hmotnostných dielov prášková lalctóza 45 hmotnostných dielov kakaový olej 1555 hmotnostných dielovZložky sa spracujú bežným spôsobom, aby vmikli čapíky s hmotnosťou 1,7 g.Míkronizovaná prúšková účinná látka (zlúčením vzorca(1) veľkosť častíc asi 0,5 až 7 Im) sa zabalí do tvrdých želatínových kapsúl v množstve 5 mg, voliteľné za pridania mikronizovanej laktózy. Prúšok sa inhaluje z bežných inhalátorov, napríklad podľa DE-A 33 45 722.Nasledujúce príklady poskytujú návod na prípravu nových zlúčenín.3,8 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R je NH), ktorú možno získať bežnými metódami, napríklad s použitím spôsobu podľa W 0 93/16036, suspenduje v 200 ml chlorofonnu. Pridá sa 1,6 ml trietylamínu a 0,8 m 1 metylchloroformátu sa pridáva po kvapkách za izbovej teploty. Po rozpustení zložiek sa zmes mieša 3 hodiny, potom sa 3 x extmhuje vodou, odparí sa a zvyšok sa mieša s éterom a sñltruje sa odsávanim. Výťažok zlúčeniny uvedeného vzorca, kde R je NCOOCH 3 3,7 g,teplota topenia 170 až 176 C2,6 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R NH) sa umiestni do 200 ml chlorofonnu. Pridá sa 1,3 mltrietylamínu a 1 ml benzylchloroformátu sa pridáva po kvapkách za izbovej teploty. Po rozpustení zložiek sa anes mieša 3 hodiny potom sa 3 x extrahuje vodou, odparí sa. a zvyšok sa mieša s éterom a stiltruje sa odsávanlm. Látka ja rekryštalizovaná z etanolu. Výťažok zlúčeniny uvedeného vzorca, kde R je NC 00 CH 2 Fen 2,2 g, t. t. 128 až 131 °C. Zlúčeniny s inými R skupinami sa pripravujú analogicky R NCOOCZH 5 R NC 0 O-n-C 3 H 7 R NC 00-i-C 3 H 73,5 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R NH) sa umiestni do 150 ml chloroformu. Pridajú sa 2 m 1 trietylamínu a 1 ml di-tercbutyldikarbonátu sa pridáva po kvapkách za izbovej teploty. Po rozpustení zložiek sa zmes mieša 3 hod., potom sa 3 x extrahuje vodou, odparí sa a zvyšok sa mieša s éterom a sfiltruje sa odsávaním. Látka ja reklyštalizovaná z 20 ml etanolu. Výťažok zlúčeniny uvedeného vzorca, kde R je N-C 00-t-butyl 3 g, t. t. 129 až 132 °C.5,25 g nitrilu uvedeného vzorca (R CN, pripravené bežnými metódami) sa umiestni do 60 ml etanolu a zohreje sa do varu. V priebehu 30 minút sa po kvapkáeh pridá roztok 2,7 g uhličitanu sodného a 3,4 g hydrochloridu hydroxylamínu. Zmes potom refluktuje 5 hodín Po ochladení sa zmes odparí, zvyšok sa rozpustl v 50 m 1 vody a 3 x sa extrahuje 40 ml etylacetátu. Organické fázy sa vysušia MgS 04, síiltrujú sa a skoncentrujú odparením. Kryštúly sa rozpustia v 20 ml acetónu a okyslia sa éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Po krátkom rozpustení sa získa 5,3 g hydrochloridu amidoximu uvedeného vzorca, kde R C(NOH)-NH t. t. 180 až 181 °C.5,1 g amidoxímu uvedeného vzorca (R NOI-I) sa rozpustí v 120 m 1 metanolu a hydrogenizuje sa za prítomnosti 10 g metanolom zvlhčeného Raney nildu 2 hodiny za normálneho tlaku a pri izbovej teplote. Nikel sa odstráni filtráciou odsàvaním a roztok sa preñltruje cez silikagél. Filtrát sa okysll etanolickou kyselinou chlorovodíkovou, roztok sa odparí a rekryštalizuje z etanolu. výťažok je 3,3 g amidínovej zlúčeniny (uvedeného vzorca, R NH). t. t. 160 °C.2,44 g amidínovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R NH) získanej podľa (b) sa umiestni do 150 ml dichlormetánu, pridása 0,6 g etylchloroformátu, potom sa pri izbovej teplote po u kvapkách pridáva 52,5 ml 0,2 N hydroxidu sodného počas viac 5 ako 15 minút. získaný mztok sa mieša 2 hodiny pri izbovej O O teplote, potom sa organické täza odsepamĺe, extmhuje 100 mlvody a vysuší sa siranom sodným. Roztok sa odparí a zvyšokrekryštalimje z 10 ml etanohL Získa sa 2,2 g hlavnej zlúčeniny z(R NCOOQHQ, t. t. 99 °C. Q/Ú Nasledovné zlúčeniny vzorca uvedeného v príklade 4(b), napríklad možno získať analogicky Ú R NC 00-(-)-mentyl t. t. 113 C5,0 g amidinovej zlúčeniny uvedeného vzorca (R Nm,cf. príklad 4 (b) sa umiesmi do 250 ml dichlormetánu. V čase dlhšom ako l 0 minút sa pri izbovej teplote po kvapkách pridáva roztok 3,9 g hydrochloridu kyseliny nikotínovej a 16,3 ml trietylaminu v 50 ml dichlormetánu. Zmes sa po 15 hodín pri izbovej teplote 2 x extrahuje 300 ml vody, orga Qç/Vv o/ nická fáza sa vysuší síranom sodným, sfiltruje sa a filtrát sa °///odparí. Zvyšok je puriñkovaný nlzkotlakovou Chromato grañou na silikagćli 60 s použitím etylaeetátu, potom sa m produkt rozpustí v 50 ml acetónu, okyslí sa ctanolickou ky- uvzorca, kde R N-C 0-3-pyridyl, t. t. 172 °C. . Analogicky ako v uvedených príkladoch možno medziinyrnipriprąyit nasledovné zlúčeniny O i a ° / t

MPK / Značky

MPK: C07C 257/18, A61K 31/155, C07C 271/64, C07C 259/18, C07C 257/20

Značky: spôsob, výroby, benzamidíny, farmaceutický, prostriedok, obsahom, substituované, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-281744-substituovane-benzamidiny-sposob-ich-vyroby-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované benzamidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty