Spôsob výroby derivátov vitamínu D a aldehyd použiteľný ako medziprodukt

Číslo patentu: 281081

Dátum: 07.11.2000

Autori: Overbeek Wilhelmus, Halkes Sebastianus

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa spôsob výroby derivátov vitamínu D všeobecného vzorca (III), kde R je vodík alebo prípadne esterifikovaná alebo éterifikovaná hydroxylová skupina, R1 je prípadne esterifikovaná alebo éterifikovaná hydroxylová skupina a R2 je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alifatický hydrokarbylový alebo hydrokarbyloxylový zvyšok s 1 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, spočívajúci v oxidácii aduktu provitamínu D2 všeobecného vzorca (II), kde Z je zvyšok vzorca (a), kde A a B sú rovnaké alebo rôzne alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo A a B spolu tvoria fenyliminoskupinu alebo o-fenylénovú skupinu, selektívnej pre dvojitú väzbu medzi polohami C22 a C23 a následnej redukcii vzniknutého ozonidu. Získaný aldehyd všeobecného vzorca (I) sa podrobí reakcii slúžiacej na predĺženie reťazca, pri ktorej sa aldehydická funkčná skupina prevedie na zvyšok R2 a z výsledného produktu sa odštiepi zvyšok Z. Opisuje sa taktiež aldehyd všeobecného vzorca (I) slúžiaci ako medziprodukt pri uvedenom spôsobe.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu výroby derivátov vitamínu D a aldehydu ako medziproduktu na prípravu derivátov vitamínu D.Je všeobecne známe, že deriváty vitamínu D majú silnú biologická účinnosť a že ich je možné používať vo všetkých prípadoch, v ktorých zohrávajú svoju úlohu problémy spojené s metabolizmom vápnika. Pred niekoľkými rokmi sa zistilo, že rôzne aktívne deriváty vitamínu D majú aj iné färmakoterapeuticke účinky, a že ich je možné úspešne používať napríklad na liečbu určitých ochorení kože a kostí a na liečbu ochorení spojených s diferenciáciou buniek. Je teda veľmi dôležité mať k dispozícii arzenál aktívnych derivátov vitamínu S na rôzne aplikačné oblasti, aby bolo možné na plánovanú aplikáciu vybrať vždy čo najlepší derivát vitamínu D.Derivátmi vitamínu D, vhodnými na uvedené aplikácie,sú hydroxylované deriváty vitamínu D, ako napríklad 1 ohydroxyvitamín D 3 alebo lot-hydroxycholekalciferol, 24 Rhydroxyvitamín D 3, IOąZS-dihydroxyvitamín D 3, 25-hydroxyvitamín D 3, 24 R,25-dihydroxyvitamín D 3, lot,24 R-dihydroxyvitamín D 3, lot,24 R,25-trihydroxyvíta-mín D 3, IOgZS-dihydroxyvitamín D 3-26, 23-Iaktón, 25-hydroxyvitamín D 3-26,23-lalctón, 22-oxo-la-hydroxyvitamín D 3, 22-oxo-la,25-dihydroxyvitamín D 3, 24-oxo-lot-hydroxyvitamín D 3, 24-oxo-ImZS-dihydroxyvitamín D 3, deriváty vitamínu D 2 hydroxylované V polohách lot, 24 a/alebo 25,ZZ-oxa-substituované deriváty vitamínu D 3 a deriváty vitamínu D s predĺženými reťazcami v polohe 17, ako sú 24,24-dihomoderiváty a 24,24,24-trihomoderiváty, čí už v reťazcoch obsahujú alebo neobsahujú dvojité väzby a/alebo hydroxylové skupiny, ako aj príbuzné deriváty vitamínu D obsahujúce v postrannom reťazci na C 17 cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, napríklad cyklopropylovú skupinu na C 2 Ako príklad tohto posledného typu derivátov je možné uviesť (lS, lE, 3 R, SZ, 7 E, 20 R)-9,10-seko-20-(3-cyklopropyl-3-hydroxyprop-1 -enyl)- l ,3-dihydroxypregria-5,7,lO(l 9)-trien. Vzhľadom na svoje biologické účinky sú ďalej dôležité aj fluorované, prípadne hydroxylovanć deriváty vitamínu D.Vhodný spôsob zavádzania hydroxylovej skupiny do polohy lot derivátu vitamínu D je opísaný v európskom patentovom spíse č. 70588 rovnakého prihlasovateľa. Na modifikáciu postrarmého reťazca na C v derivátoch vitamínu D sa však doteraz nenašlo riešenie, ktoré by vyhovovalo vo všetkých ohľadoch. Obidva východiskové materiály na prípravu derivátov vitamínu D s takto modifikovaným postranným reťazcom musia byť ľahko dostupné alebo sa môžu pripraviť, a niekoľkostupňový proces musí viesť k plánovanćmu cieľu s dostatočnou selektivitou a účinnosťou. Okrem toho nie je týmto plánovaným cieľom konkrétne definovaná látka, ale rad derivátov vitamínu D s modifikovaným reťazcom na C 17, ako bolo uvedené, z ktorých je potom možné podľa potreby uskutočniť výber. Z toho vyplýva, že preparatívny postup by mal byť vhodný, bez nutnosti uskutočniť základnć zmeny alebo úpravy, na syntézu čo najväčšieho počtu rôznych derivátov vitamínu D.V literatúre opísané metódy na syntézu aktívnych derivátov vitamínu D, najmä aktívnych metabolitov vitamínu D, nevyhovujú vzhľadom na to, že nespĺňajú jeden alebo niekoľko z uvedených požiadaviek. S cieľom splniť po slednú uvedenú požiadavku navrhli výskumní pracovníci používať na syntézu derivátov vitamínu D s modifikovaným postranným reťazcom aldehyd ako univerzálny medziprodukt a využiť reaktivitu aldehydickej funkčnej skupiny na výstavbu žiadaného postranného reťazca na C 17. Ako Salmond a kol. (J. Org. Chem. Q, 1978, 790 - 793) tak aj Kutner a kol. (Tetrahedron Letters 18, 1987, 6129 - 6132) však používajú východiskové látky, ktoré sú ťažko pripraviteľné alebo dostupné a navyše aldehydy, ktore slúžia ako kľúčové medziprodukty, nie je možné s uspokojivými výťažkami previesť na žiadané deriváty vitamínu D,najmä na metabolity 25-hydroxyvitamínu D. Andrews a kol. (J. Org. Chem. 51, 1986, 4819 - 4828) používajú ako kľúčový medziprodukt pri syntéze metabolitov 25-hydroxyvitamín D Czz-aldehyd vitamínu D, V ktorom je citlivý triénový systém vitamínu D chránený Diels-Alderovou reakciou so 4-fenyl-1,2,4-triazolin-3,5-diónom alebo s Balazin-l,4-diónom, pričom dienofil je naviazaný v polohách 6 a 19 molekuly vitamínu D. Pri tejto metóde je však v konečnej fáze potrebná dodatočná fotoizomerizácia na regeneráciu systému vitamínu D, ktorá je spojená so stratami finančne nákladného finálneho produktu a s kontamináciou tohto finálneho produktu.Podstata vynálezu Vynález si kladie za ciel poskytnúť aldehyd, ktorý bybolo možné používať ako medziprodukt pri výrobe derivátov vitamínu D, a ktorý by nemal opisované nevýhody.Podľa vynálezu spĺňa tieto ciele Czz-aldehyd odvodený . od derivátu provitamínu D, zodpovedajúci všeobecnému .R predstavuje atóm vodíka alebo éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxylovú skupinu, R znamená éterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxylovú skupinu aZ predstavuje sulfonylovú skupinu alebo zvyšok všeobecného vzorcav ktorom A a B sú buď rovnaké alebo rôzne a znamenajú vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo A a B spolu tvoria fenyliminoskupinu alebo o-fenylćnovú skupinu.Deriváty provitamínu D sú z literatúry známe. Velluz a kol. (Bull. Soc. Chim. Fr. 1 M 9, 501) objavili provitamín D, už v roku § 49, zatiaľ čo Koevoet a kol. (Recueil 74,1955, 788 - 792) venovali svoju publikáciu tejto zlúčením v roku 1955. Z uvedených publikácií vyplýva, že provitamln D 3 je možné získať ekvilibráciou z vitamínu D 3, ale môže však veľmi ľahko znova prechádzať na východiskovú látku. Provitamín D, však navyše nie je kryštalický, takže sa prakticky nedá získať v čistom stave. Nestabilita derivátov provitamlnu D a ťažká manipulácia s nimi boli najpravdepodobnejšou príčinou toho, že sa v literatúre až doteraz venovalo málo pozomosti použitiu týchto látok na syntetické účely. V podstate to isté platí o stereoizomérí provitamínu D 3, tachysterole, o ktorom píšu Koevoet a kol. v Recueil E 1955, 788 - 792.Derívát provitamlnu D, je možné použiť ako východiskový materiál na prípravu uvedeného aldehydu, ktorý je možné získať z derivátu vitamínu D, rovnakým spôsobom ako provitamín D 3, ekvilibráciou. Ekvilibračná reakcia závisí od teploty - vznik derivátu provitamlnu D, je možné stimulovať zvýšením teploty. Ako východiskovú látku je možné taktiež použiť derivát tachysterolu 2. Altematívne vedie k vzniku žíadaného derivátu provitamlnu D taktiež ožarovanie derivátu ergosterolu pri nízkej teplote. Po chránení hydroxylovej skupiny alebo hydroxylovýeh skupín prítomných v molekule je potom možné uskutočniť adíciu s použitím vhodného dienoíilu, ako je opísané v uvedenom európskom patentovom spise č. 70588. Vznikne adukt provitamínu D 2, zodpovedajúci všeobecnému vzorcu (II)Vhodné dienoíily na uvedenú adičnú reakciu sú oxid siríčítý a zlúčeniny všeobecného vzorcaAko príklady vhodných díenoñlov zodpovedajúcich tomuto poslednému uvedenému všeobecnému vzorcu je možné uviesť l,2,4-triazolin-3,5-dióny substituované v polohe 4, prípadne substituovanou fenylovou skupinou,lA-lłalazíndióny a dialkylazodikarboxyláty obsahujúce v každej alkylovej časti vždy l až 4 atómy uhlíka. Vzhľadom na jednoduchý priebeh vzniku aduktu a ľahké nasledujúce odstránenie sú výhodné dienoñly 4-fenyl-1,2,4-triazoIin-3,5-dión, dimetyl-azodikarboxylát, dietylazodikarboxylát a lA-ftalazíndión. Po syntéze žiadaného derivátu vitamínu D je možné dienofilnú skupinu Z z aduktu ľahko odstrániť,pričom, na rozdiel od aduktu vitamínu D uvedeného, ktorýsyntetizovali Andrews a kol., zostáva zachovaná stérická konfigurácia a vzniká priamo žiadaný derivát cis-vitamínu D. Hydroxylové skupiny v adukte, ktoré sú reakcii na chybu, je možné pred alebo po vzniku aduktu chrániť reakciou s esterifikačným alebo éteriñkačným činidlom. Vhodnými esterifrkačnými činidlami sú alkylchlórkarbonáty obsahujúce 2 až 5 atómov uhlíka, aromatícké karboxylové kyseliny,nasýtené alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 4 atómami uhlíka, p-toluénsulfónová kyselina, metánsulfonylová kyselina, triíluóroctová kyselina a deriváty týchto kyselín,ktoré je možné použiť na esterifíkačné reakcie. Na chránenie nestálych hydroxylovýeh skupín vo forme éteru je v podstate možné použiť ľubovoľné z éteríñkačných činidíel,o ktorých je máme, že je možné ich použiť na tento účel,ako sú napríklad trifenylmetylhalogenidy, 2,3-díhydropyrár 1 alebo trialkylsílylhalogenidy alebo trialkylsílyletoxymetylhalogenidy, V ktorých jednotlivé alkylové skupiny obsahujú vždy l až 6 atómov uhlíka. Zvlášť vhodné na tento účel sú trimetylsilylchlorid, terc-butyldimetylsilylchlorid alebo trimetylsilyletoxymetylchlorid, pretože tieto éteritikačné čínidlá ľahko reagujú s hydroxylovou skupinou, ktorá sa má chrániť, pri vzniku ćterovej funkčnej skupiny, ktorá je na jednej strane dostatočne stála za reakčných podmienok, na druhej strane je možné ju ľahko odštiepíť pri regenerácii pôvodnej hydroxylovej skupiny. Výhodným činidlom je terc-butyldimetylsílylchlorid, pretože sa zistilo, že terc-butyldimetylsilylová skupina je vynikajúca ochranná skupinaAdukty provítamínu D 2, výhodne dostupné adíciou die nofilov na ľahko prístupné východiskové materiályasúaa dukty zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (Il), v ktorom R A~predstavuje atóm vodíka. Adukty je možné ľahko previesť na zodpovedajúce zlúčeniny hydroxylované v polohe l,výhodne v polohe la, postupom opísaným v uvedenom európskom patentovom spise č. 70588. Týmto spôsobom vzniknú adukty provitamínu D 1, zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (II), v ktorom R predstavuje hydroxylovú skupinu alebo prípadne chránenú hydroxylovú skupinu. Nie je potrebné nevyhnutne zavádzať l-hydroxyskupinu V tomto stupni syntézy žiadaného derivátu vitamínu D. Hydroxylačnú reakciu opisanú v európskom patentovom spise č. 70588 na prípravu l-hydroxysubstítuovaných derivátov vitamínu D je možné uskutočniť v neskoršom stupni syntézy, najmä po príprave žiadaného derívátu vitamínu D výstavbou postrarmćho reťazca na C, ale pred odstránením díenoñlncj skupiny Z.Zistilo sa, že Cu-aldehyd všeobecného vzorca (I) je možné jednoduchým spôsobom pripraviť oxidáciou uvedeného aduktu provitamlnu D 2, všeobecného vzorca (II), selektívnou na dvojitú väzbu medzi uhlíkovými atómami v polohách 22 a 23. Konverziu je možné s vynikajúcim výťažkom uskutočniť tak, že sa adukt provitamínu D nechá najskôr reagovať s ozónom, výhodne v prítomnosti organickej zásady (napríklad pyrídínu) a následnou redukciou vzniknutého ozonidu. Prekvapujúco sa zistilo, že pri konverzii zostáva zachovaná stérická konfigurácia na C 20, aj ked pri porovnateľných konverziách, ako ich napríklad opísali Salmond a Sobala ( Tetrahedron Letters, 20, 1977,1695 - 1698), ľahko dochádza k epimcrizácii na C 20.Výsledný Czz-aldehyd všeobecného vzorca (I) je veľmi vhodným medziproduktom na prípravu veľkého počtu rôznych derivátov vitamínu D, odlišujúcich sa postrannými reťazcami na C. GII-aldehyd je možné použiť najmä na prípravu derivátov vitamínu D, všeobecného vzorca (Ill)R a R majú uvedený význam aR 2 predstavuje rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alifatický hydrokarbylový alebo hydrokarbyloxylový zvyšok obsahujúci l až 14 atómov lmlíka a prípadne substituovaný jedným alebo niekoľkými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, éterové skupiny, oxoskupiny, cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, laktónové skupiny a atómy tluóru, spočlvajúci v tom, že sa v aldehyde všeobecného vzorca (I) predlži reťazec, všeobecne radom postupných reakcií, ktorými sa aldehydická funkčná skupina prevedie na skupinu R 2, potom sa o sebe známym spôsobom odstráni zvyšok Z.Odštiepenie dienoíilnej skupiny Z je možné uskutočniť jednoduchým spôsobom, napríklad pomocou zásady v protickom alebo aprotickom polámom rozpúšťadle alebo v ich zmesi, ako je opísané v uvedenom európskom patentovom spise č. 70588. Vhodnými systémami na tento účel sú hydroxidy alkalických kovov v alkoholoch, napríklad V metanole alebo n-butanole, hydridy kovov, napríklad lítiumalumlniumhydrid, v inertných aprotických rozpúšťadlách, alebo alkoxicly alkalických kovov v alkoholoch. Odštiepenie skupín chrániacich hydroxylovú funkčnú skupinu alebo skupiny je možné taktiež uskutočniť spôsobom o sebe známym na odštiepenie takýchto skupin. Napríklad ochranné silyléterové skupiny je možné odštiepiť pôsobením zlúčenín tluóru, napríklad tetrabutylamóniumfluoridu, v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako tetrahydrofuráne. Štiepenie je možné uskutočniť tiež pôsobením kyseliny, prípadne adsorbovanej na nosiči, napríklad na oxide kremičitom.Zistilo sa, že Czz-aldehyd uvedeného všeobecného vzorca (l) sa výhodne hodí na predlžovanie reťazca. Pri tomto postupe sa, obvykle pomocou radu na sebe nadväzujúcich reakcii, vybuduje žiadaný postranný reťazec na C 17. V súlade s týmto postupom je možné aldehydickú funkčnú skupinu v predmetnom Cgz-aldehyde previesť na skupinu R 2 (pozri vzorec (Il pomocou Grignardovej reakcie alebo Wittigovej reakcie, ako opisuje nasledujúca reakčná schéma A.V tejto reakčnej schéme majú používané skratky a všeobecné symboly nasledujúci význam LDA lítium-diizopropylamid»R ochranná skupina hydroxylovej funkčnej skupiny R 5 uhľovodíkový zvyšokZistilo sa, že Grignardove činidlá a Wittigove činidlá sú zvlášť vhodné na reakcie s Oil-aldehydom všeobecného vzorca (l). Týmto spôsobom je možné ľahko vybudovať uhlíkatý skelet žiadaného postranného reťazca na C 17. Následnými reakciami je potom možné postranný reťazec modifikovať, napríklad zavádzať do neho hydroxylové skupiny, oxoskupiny, atómy Íluóru a pod Na reakciu s Cu-aldehydom všeobecného vzorca (I) je zvlášť vhodné Wittigovo činidlo zodpovedajúce všeobecnému vzorcuPhjP cH-R, kde Ph znamená fenylovú skupinu a R 3 predstavuje atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok obsahujúci l až 13 atómov uhlíka a prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými eterifikovanými alebo esterifikovanými hydroxylovými skupinami alebo atómami iluóru. Toto činidlo ľahko reaguje s aldehydlckou funkčnou skupinou,pričom ostatné funkčné skupiny v molekule aldehydu nenapadá.Ďalšou zvlášť vhodnou reakciou na predlžovanie reťazca je konverzia Czz-aldehydu na intennediárny sulfón, výhodne na ZZ-arylsulfonyl-24-hydroxysubstituovanú zlúčeninu alebo na 23-arylsulfonyl-ZZ-hydroxysubstituovanú zlúčeninu, uskutočňované o sebe mámym spôsobom, nasledovaná desulfonylačnou reakciou. Príklady takýchto re SK 281081 B 6akcií slúžiacich na predlžovanie reťazca sú uvedené v schéme A.Nakoniec vynález opisuje spôsob výroby derivátov vitamínu D, zodpovedajúcich uvedenému všeobecnému vzorcu (III), pričom sa ako medziprodukt používa Cn-aldehyd všeobecného vzorca (I). Tento spôsob sa uskutočňuje tak, že sa(II) podrobí oxidácii selektívnej pre dvojitú väzbu medzi C 71 a C 23, výhodne reakcii s ozónom a nasledujúcej redukcii vzniknutćho ozonidu, potom sab) v takto vzníknutom aldehyde všeobecného vzorca (l) predlži reťazec pri vytvorení žiadaného postrannćho reťaz ca na C 17, a potom sa o sebe mámym spôsobom odštiepi dienoñlná skupina Z.Vynález ilustrujú nasledujúce príklady uskutočnenia,ktorými sa však rozsah vynálezu neobmedzuje. Uskutočňované reakcie opisujú nasledujúce schémy B a C, na ktoré sa vzťahuje aj číslovanie zlúčenín v pákladoch.Príprava aduktu provitamín Dg-acetátu so 4-fenyl-lt 2 àw-triazolin-LS-diónom a jeho oxídácia na žiadaný Cn-al- v . ~a) K roztoku 22,5 g vitamínu D 2 v 200 ml suchého pyridínu sa pridá 40 ml acetánhydridu. Reakčná zmes sa nechá 16 hodín stáť pri laboratómej teplote, potom sa vyleje do vody s ľadom a pridá sa k nej 1 liter dietyléteru. Po oddelení vrstiev sa organická wa trikrát premyje vodou a potom postupne 2 N kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec roztokom chloridu sodného až do neutrálnej reakcie. Po vysušení organického roztoku a odpareni pri zníženom tlaku sa zvyšok rozpustí v malom množstve acetónu a ochladí sa na -20 °C. Vo výťažku 22,3 g sa získa žiadaný vitamín Dg-HCCĚŠÍ (2) s teplotou topenia 88 °C. b) 22,3 g pripraveného vitamínu Dz-acetútu (2) sa roztaví a asi 45 minút sa zohrieva na teplotu asi 100 °C. Týmto spracovaním sa asi 30 východiskovćho materiálu prevedie(podľa NMR spektroskopie) na provitamín Dz-acetát. Po ochladenl sa kryštalízáciou z acetónu získa 10,8 g nepremeneného vitamínu Dz-acetátu. Po odparení materského lúhu sa získa 11,4 g zvyšku, z ktorého 6,7 g tvorí provitamín Dz-acetát (3). c) K roztoku provitamínu Dz-acetátu (3), získaného postupom podľa odseku b), V 330 ml dichlónnetánu, sa v dusíkovej atmosfére pri miešaní pri teplote 0 °C pridá roztok 7,25 g 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3,5-diónu v 90 ml suchého dichlónnetánu. Vypočítanć množstvo použitého provitamínu Dz-acetátu predstavuje 18,14 g, t. j. ekvimoláme množstvo vztiahnutć na množstvo východiskového triazolíndiónu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok prekryštalizuje z etanolu, čím sa vo výťažku 65 získa žiadaný adukt (4)

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04, C07C 401/00, C07D 237/26

Značky: vitamínu, medziprodukt, použitelný, aldehyd, derivátov, spôsob, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-281081-sposob-vyroby-derivatov-vitaminu-d-a-aldehyd-pouzitelny-ako-medziprodukt.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby derivátov vitamínu D a aldehyd použiteľný ako medziprodukt</a>

Podobne patenty