Systém na simultánnu transdermálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok

Číslo patentu: 280631

Dátum: 10.12.1997

Autori: Aillaud Cécile, Bevan Bruno

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Systém na transdermálnu aplikáciu najmenej dvoch účinných látok sa skladá z najmenej dvoch vedľa seba umiestnených prípravkov. Tento systém zahŕňa prvý prípravok, obsahujúci zmes všetkých účinných látok, medzi ktorými najmenej jedna účinná látka (A) je prítomná v takom množstve, ktoré umožňuje aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, a najmenej jedna ďalšia účinná látka (B) je prítomná v takom množstve, ktoré nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky a jeden alebo viacero ďalších prípravkov, z ktorých každý obsahuje jednu účinnú látku (B), vybranú zo skupiny účinných látok, zahrnutých v prvom prípravku a prítomnú v takom množstve, ktoré samotné nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky. Množstvo každej z účinných látok (B), ktoré je zahrnuté v rámci tohto ďalšieho prípravku alebo prípravkov je také, aby potom celkovo v tomto systéme bola získaná dávka, ktorá je z terapeutického hľadiska potrebná.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka systémov na simultarmu transderrnálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok s tým, že tieto systémy sú zostavené tak, aby uľahčili úpravu dávkovania jednej alebo viacerých aplikovaných účinných látok, a to pri obmedzení veľkosti plochy týchto systémov tak, aby sa dosiahla vyššia bezpečnosť a vyšší pocit pohodlia pri ich pouŽiti pacientom.Podľa doterajšieho stavu techniky je známe rrmožstvo rôznych prípravkov, množňuj úcich transderrnálnu aplikáciu účinných látok.Zloženie týchto prípravkov býva formulované z nasledujúcich hľadísk(i) zaistenie dobrej fyzikálno - chemickej stability účinnej látky v priebehu času,(ii) dosiahnutie optimálneho transdermálneho absorpčného toku, vzťahujúceho sa na jednotku plochy. Dávka účinnej látky, aplikovaná v priebehu liečebného pôsobenia, je teda hlavne daná veľkosťou plochy prípravku aplikovaného na pokožku.Táto plocha nesmie byť príliš veľká, aby pri použití tohto prípravku nedochádzalo k pocitu fyzickej nepríjemnosti a aby prípadne kvôli nadmernej veľkosti alebo neestetickému vzhľadu nebolo použitie takéhoto prípravku znemožnené úplne. Tento prípravok musi mať ďalej dobre vlastnosti z hľadiska priľnavosti a súdržnosti, aby tak jeho použitie bolo ľahké, príj enme a súčasne nenápadne.V súčasnej dobe sú vyrábané prípravky, ktore obsahujú jedinú účirmú látku a ktoré spĺňajú tieto požiadavky, t. j. sú efektívne, ich plocha nie je príliš veľká, ďalej sú pohodlné a pri použití nepodlieherjú deformáciám, ani sa neodlepujú.Výroba efektívne pôsobiacich systemov na aplikáciu dvoch účinných látok alebo dokonca viac ako dvoch účinných látok, však na dnrhej strane stále prináša mnohé problémy, ktorých vyriešenie sa stáva o to zložitejšie, o čo väčší je počet účinných látok, ktoré majú byť týmto spôsobom súčasne aplikované.Prvé technické riešenie, známe podľa doterajšieho stavu techniky, zahíňalo systémy na ttransdennálnu aplikáciu,tvorené jediným prípravkom, ktorý zahiňal všetky účinne látky zmiešavane dohromady. Tieto systémy boli napríklad opísane v patente EP-A 0 285 563 a v medzinárodných patentových prihláškach WO-A-92/07589, W 0-A-92/07590 a W 0-A-94/06383. Hoci tieto systémy prinášali výhodu spočívajúcu v malej veľkosti plochy, pri ich použití bolo veľmi ťažké, ak nie vylúčené, vyhovieť úplne všetkým nárokovaným požiadavkám.V skutočnosti platí, že účinné látky, vzhľadom na svoj charakter a svoje fyzikálno - chemické vlastnosti, majú spravidla odlišné spôsoby chovania proti korneálnej vrstve a často potom význanmým spôsobom ovplyvňujú zloženie tohto prípravku.Vzhľadom na skutočnosť, že koža rôzne účinné látky rôzne prepúšťa, prejavuje sa každá účinná látka zároveň i rôznou hodnotou absorpčného toku. Ukázalo sa teda byť prakticky nemožné dosiahnuť pre každú účinnú látku, ktorá má byť aplikovaná, požadované terapeuticke dávky, pri súčasnom použití rovnakej absorpčnej plochy a rovnakého zloženia.Pokiaľ by sa ďalej ukázalo ako nevyhnutné upraviť v priebehu klinického vývoja aplikovanú dávku najmenej pri jednej účinnej látke, nebolo by možné vykonať túto úpravunezávisle od aplikovaných dávok ostatných účinných látok a bez zmeny V zložení ostatných zložiek.Podobne býva rovnako bežné, že jeden a ten istý systém na transdennálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok je použitý na aplikovanie niekoľkých dávok týchto účinných látok v závislosti od stavu pacienta alebo od podmienok liečenia.Tejto požiadavke sa môže vyhovieť voľbou rôznych veľkostí plochy povrchu tohto systému, čo súvisí so skutočnosťou, že aplikovaná dávka účinnej látky je úmemá veľkosti tohto povrchu, pripevneného na pokožku.Ak teda v prípade takéhoto systému na aplikáciu niekoľkých účinných látok, pri ktorom sa vyžadujú rôzne spôsoby dávkovania, najmenej dve účinné látky nezostávajú v rovnakých dávkovacích pomeroch pre všetky zvolené spôsoby dávkovania, alebo ak je jedna z účinných látok aplikovaná v pevnej stanovenej dávke, potom nie je možné vykonať rôzne vyžadované spôsoby dávkovania zmenou veľkosti plochy povrchu tohto prípravku, lebo sa v takom prípade dávky každej účinnej látky menia súčasne V závislosti od veľkosti plochy povrchu a v konštantných dávkových pomeroch.V obidvoch týchto uvedených prípadoch sú teda už dosiahnuté úžitkové hodnoty stratené a touto cestou nebolo možne získať systémy, ktoré by sa vyznačovali pohodlím pri použití, dostatočnými hodnotami absorpčných tokov a rovnako dobrými fyzikálno - chemickými vlastnosťami.Rovnako platí, že výber zložiek, tvoriacich súčasť zloženia tohto prípravku sa s rastúcim počtom účinných látok stáva veľmi rýchlo obmedzený, lebo prítomnosť väčšieho počtu týchto účinných látok často vynucuje protichodné obmedzenia.Účinné látky môžu v zásade byť čiastočne alebo úplne nekompatibilne s určitými súčasťami zloženia tohto pripravku (živicarni, rozpúšťadlami, plastifkátorrni, polymérmi, promótormí absorpcie kožou atdĺ). Tieto účinné látky môžu mať rozdielne hodnoty rozpustnosti a rôzne teploty stability, niektoré z nich môžu v priebehu času podliehať rekryštalizácii alebo degradácii alebo môžu byť v rámci daného zloženia použité iba v koncentráciách, ktoré sú príliš nízke na dosiahnutie zamýšľanej terapeutickej dávky. Podobne nie je k dispozícii žiaden univerzálny promotor absorpcie kožnou hmotou, ktorý by pri všetkých účiruiých látkach zvyšoval ich transdermálne toky. Na aplikáciu rôznych účinných látok je teda často nevyhnutné použiť niekoľko rôznych promótorov alebo rozpúšťadiel. Zahmutie akejkoľvek novej substancie môže však spôsobiť alebo umocniť problémy, súvisiace s podráždením, a rovnako taki s priľnavosťou alebo súdržnosťou tohto systému.Okrem vplyvu na samotné účinné látky pôsobí z rovnakého dôvodu tento súbor obmedzení (kompatibilita, rozpustnost atď.) nepriaznivo rovnako i na rôzne ďalšie súčasti tohto zloženia, čím dochádza k umocneniu ťažkostí pri optimalizácii ich účinku v rámci tohto zloženia a rovnako taki k obmedzeniu pozitívneho efektu, vyplývajúceho z niektorých ich špecifických výhod.Pre praktické vyhotovenie nie je toto prvé technické riešenie použiteľné a nevedie k požadovanému cieľu, či lepšie povedané, vedie k prípravku, ktorý je z hľadiska tohto spôsobu farmaceutickej aplikácie zaťažený zrejmými nevýhodami.Druhé známe technické riešenie na simultármu aplikáciu niekoľkých účinných látok spočíva vo výrobe systému,tvoreného niekoľkými tansdennálnymi prípravkami, aplikovanými na pokožku s tým, že každý tento prípravok obsahuje jedinú účinnú látku. Takéto systémy boli opísanénapríklad V medzinárodných patentových prihláškach WO-A-94/06383, W 0-A-90/06736 a WO-A-94/13354.Tento spôsob technického riešenia umožňuje vyhnúť sa uvedeným problémom s kompatibilitou, stabilitou a prispôsobením potrebnej dávky. Dosiahnutie tejto potrebnej dávky je potom pri každej účinnej látke zaistené určením plochy po vrchu každého prípravkuTáto skutočnosť však zároveň predstavuje hlavnú nevýhodu tohto technického riešenia, lebo takýto systém by všeobecne mal značnú celkovú plochu povrchu, ktorej veľkosť by sa navyše zväčšovala s rastúcirn počtom účinných látok.Všeobecne potom platí, že čím je transdermálny systém väčší, o to ťažšie je jeho použitie, lebo s rastúcou veľkosťou sa stáva zložitejším vykonať optimalizáciu vlastnosti,súvisiacich s priľnavosťou a súdržnosťou na celej ploche povrchu, ktorá prichádza do kontaktu s pokožkou.Čím je teda väčšia plocha tohto systému, tým väčšia je následne i pravdepodobnosť deformácie tohto priľnavého materiálu, a tým i poškodenie jeho textilného podkladu,ďalej sa zväčšuje subjektívny pocit ťahu, nepohodlia a dokonca i podráždenia pokožky alebo prípadne i súvislé poškodenie pokožky pri odstraňovaní tohto systému, čo robí tento systém náročnejším na manipuláciu, a teda i menej prüateľným.Pretože je teda veľkosť dávky, aplikovanej v priebehu času, určená plochou povrchu prípravku pripevneného na pokožke, potom ďalej platí, že akékoľvek zväčšenie tejto plochy zvyšuje tiež nebezpečenstvo čiastočného alebo úplného oddelenia tohto systému od pokožky alebo nebezpečenstvo zvrásnenia, ktoré môže V dôsledku nerovnomemého kontaktu s pokožkou viesť k strate účinnosti tohto systému, hlavne ak je prípevnený na zakrivených častiach tela alebo na častiach, ktoré sa často pohybujú.Podobne V prípade použitia systemu so zásobným rezervoárom nevyhnutne dochádza v dôsledku nehomogénnej distribúcie V rámci celej plochy povrchu, prichádzajúceho do kontaktu s pokožkou, k zmene vo veľkosti uvoľnenej dávky, čo znemožňuje dosiahnutie požadovaného terapeutickéhoV prípade nadmerne veľkého rezervoárového systemu, pri ktorom kvapalina alebo semikvapalina(roztok alebo gél), obsahujúca účinnú látku, má pôsobením gravitačnej sily tendenciu nehybne zotrvávať V spodnej časti tohto zásobného rezervoára, je veľkosť plochy využitého povrchu obmedzená a tento systém je teda V konečnom dôsledku menej účinný.Ďalšou nevýhodou rozmerovo veľkého systému, bez ohľadu na jeho charakter, je nebezpečenstvo, že tento systém bude neochotne prijímaný pacientom, a to vzhľadom na značnú nápadnosť tohto systému a následne i problematickosť jeho diskrétneho použitiaEstetický vzhľad transdermálneho systému a nenápadnosť jeho použitia, prípadne v kombinácii so subjektívnyrn pocitom fyzického nepohodlia sú potom V skutočnosti dôležité parametre z hľadiska prijateľnosti daného produktu a rovnako z hľadiska ochoty pacienta podrobiť sa tomuto typu terapeutického pôsobenia.Všetky tieto naznačené problémy teda nielen znižujú subjektívny pocit pohodlia pri použití týchto systémov, ale vo svojom dôsledku dokonca i zmenšujú ich terapeutický účinok na pacienta.Technické riešenia, ktoré sú známe podľa doterajšieho stavu techniky, sú teda neuspokojivé v tom, že nedokážu spoľahlivo zladiť požiadavku na jednoduché prispôsobenie sa aplikovaných dávok každej z prítomných účinných látok súčasným nárokom na vytvorenie systému, ktorý by mal malú celkovú plochu povrchu a umožnil tak bezpečnejšie apohodlnejšie používanie tohto systému pri svojej aplikácii na pokožku.Vzhľadom na naznačený doterajší stav techniky by teda V oblasti simultánnej transdemiálnej aplikácie niekoľkých účinných látok bolo žiaduce vytvoriť technické riešenie,ktoré by umožnilo dosiahnutie potrebného súladu vlastnosti bez toho, aby takto vytvorený systém bol zaťažený uvedenými nevýhodami.Cieľom uvedeného vynálezu je teda vytvorit systém na simultármu transdennálrnr aplikáciu najmenej dvoch účinných látok s tým, že tento systém by mal umožňovať jednoduche nastavenie veľkosti dávky každej aplikovanej účinnej látky a súčasne by tento systém mal mať obmedzenú velkosť plochy povrchu.Tento a ďalšie ciele môžu byť vo vyhotovení podľa vynálezu dosiahnuté vytvorením nového systému na transdermálnu aplikáciu najmenej dvoch účinných látok, ktorý je tvorený najmenej dvoma vedľa seba umiestnenými (alebo spojenými) prípravkami, pričom tento systém je charakterizovaný tým, že zahŕňa(i) prvý prípravok, obsahujúci zmes všetkých účirmých látok, medzi ktorými najmenej jedna účinná látka (A) je pritonmá v takom nmožstve, ktoré umožňuje aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, a najmenej jedna ďalšia účinná latka (B) je prítomná V takom množstve, ktoré nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky,(ii) jeden alebo viacero ďalších prípravkov, z ktorých každý obsahuje jednu účinnú látku (B), vybranú zo skupiny účinných látok, zahrnutých V prvom prípravku a prítomnú v.takom množstve, ktoré samotné nie je dostatočné na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky s tým, že množstvo každej z účinných látok (B), ktoré je zahmuté V rámci tohto ďalšieho prípravku alebo prípravkov je také, aby potom celkovo V tomto systéme bola získaná dávka, ktorá. je z terapeutického hľadiska potrebná.Výrazom transdermálny systém je V tomto texte vyznačené spojenie najmenej dvoch prípravkov, vykonanévna účely simultánneho dodania všetkých látok, a to ich aplikáciou na pokožku.Výrazmi prípravok sa V tomto texte chápe akýkoľvek systém, použitý na transdemiálnu aplikáciu najmenej jednej účinnej látky. Tieto prípravky bývajú zvyčajne rozdeľované do dvoch hlavných kategórií- prípravky so zásobným rezervoárom, v ktorých účinná látka alebo látky sú rozpustené v rozpúšťadle, ktoré pôsobí ako nosičová látka, sprostredkujúca transport účinnej látky cez priľnavú alebo nepriľnavú mikroporéznu membránu,- prípravky na matríci, V ktorých účinná látka alebo látky sú rozpustené alebo dispergované V polyrnémej sieťovej štruktúre, tvoriacej matriciL ktorá môže byť samolepiaca alebo nepriľnavá.Vo vyhotovení podľa vynálezu môžu tieto prípravky byť tvorené jednou vrstvou alebo viacerými vrstvami (rovnako označované ako lameláme), t. j. získavané kladením niekoľkých matríc alebo zásobných rezervoárov na seba,pričom tieto matrice alebo rezervoáry môžu alebo nemusia obsahovať jednu alebo viacero účinných látok a v prípade potreby môžu byť navzájom oddelené pomocou mikroporéznych membrán.spájanie najmenej dvoch týchto prípravkov môže byť vo vyhotovení podľa vynálezu vykonané techníkami, ktoré sú odbomikom z tejto oblasti dobre známe, napríklad nalepením na nosný materiál pokrytý adhezívnym vedľa sebaumiestneným dvojitým povlakom alebo tepelným navarením na jediný nosný podklad. V týchto uvedených prípadoch sú tieto prípravky umiestnené na jedinom nosnom podklade, ale je však tiež možné vyrobiť systém, V ktorom každý prípravok zahŕňa identický alebo rôzny, nezávislý nosný podklad s tým, že spájanie týchto prípravkov sa potom uskutoční ich umiestnením vedľa seba, napríklad technikou tepelného zvárania alebo spojením týchto prípravkov na ďalšom, doplnkovom nosnom podklade, vždy s použitím rovnakých technik.Nosným podkladovým materiálom môže byť vo vyhotovení podľa vynálezu v zásade akýkoľvek nosičový materiál všeobecne používaný v oklúznych a neoklúznych transdermálnych systémoch s tým, že tento nosný materiál môže mať rôznu hrúbku a mal by byť nepriepirstný pre zložky týchto prípravkov.Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu môže byť nosičový materiál napríklad vo forme polyetylénového,polypropylénového alebo polyesterového filmu, vo forme kompozitnćho materiálu, tvoreného polyetylénom a kopolymérom vinylacetátu a etylénu, ďalej vo forme filmu, pokrytého hlinikom alebo vo forme penového materiáluPri praktickom vyhotovení môže byť potom celý tento systém vo vyhotovení podľa vynálezu, prípadne každý z prípravkov, tvoriacich tento systém, povlečený ochrannou vrstvou alebo filmom, ktoré môžu byť pred použitím odstránené s tým, že tento systém samotný môže byť zabalený v nepriepustnom obale, vyrobenom napríklad z kompozitného materiálu, zahmujúceho polyetylén aPrípravok vo vyhotovení podľa vyrtálezu môže byť vytvorený z materiálov, ktoré sú odborníkom z danej oblasti známe, napríklad z prírodných alebo syntetických polyrnérov (napríklad akrylových polymérov alebo ich denivátov, silikónových polyrnérov, blokových kopolymérov,kopolymérov Zahmujúcich vinylacetát a etylén, kaučukových polyrnérov a ich derivátov atdĺ), a to V závislosti od vlastností účinných látok, ktoré majú byť týmto spôsobom aplikované. Vo vyhotovení podľa vynálezu môžu byť navyše spoločne s týmito účirmými látkami použité ďalšie produkty, ktoré sú odborníkmi z danej oblasti všeobecne využívané, napríklad čínidlá, zvyšujúce rozpustnosť (solubilizačné činidlá), plastifikátory, živice, stabilizátory, činidlá na zväčšenie objemu alebo činidlá, uľahčujúce prestup vrstvou kožnej hmoty.Podobne membrány, ktoré môžu byť vo vyhotovení podľa vynálezu použité, patria k mernbrártam, ktoré sú v oblasti transderrnálnych systémov všeobecne využívané,pričom príkladom môže byť ñlm, tvorený kopolymérom etylénu a vinylacetátu.V prípade, kedy je V systéme vytvorenom vo vyhotovení podľa vynálezu zahmutý jeden alebo viacero matricových prípravkov, sú tieto matricové prípravky vyrobené niektorou zo všeobecne známych techník povliekaíiia, a to buď V kvapalnej fáze, alebo technikou aplikujúcou horúcu taveninu (t. j. bez prítorrmosti rozpúšťadla).Podobne v prípade, kedy sú použité prípravky so zásobným rezervoárom, môžu byť vo vyhotovení podľa vynálezu tieto prípravky vyrobené niektorou z technik známych v tejto oblasti, napríklad vytvorením tohto rezervoáru tepelným zváraním nosného podkladového materiálu a membrány pri súčasnom alebo neskôr vykonanom naplnení tohto rezervoára.V kontexte priemyselnej výroby sú potom v obidvoch týchto prípadoch zvolené veľkostí týchto prípravkov takým spôsobom, aby tieto prípravky mali vhodné rozmery, a to v závislosti od množstva účinnej látky alebo látok, zahmutých v jednotke plochy povrchu, aby tak pomocou tohtosystému mohla byť v danom čase aplikovaná zvolená dávka určených účinných látok.Transdermálny system vo vyhotovení podľa vynálełzu môže mať akýkoľvek geometrický tvar štvorcový, obdlžnikový, kruhový alebo oválny. Jednotlivé prípravky môžu byť usporiadané bud tak, že sú umiestnené vedľa seba, alebo môžu byť umiestnené sústredným spôsobom, pri ktorom každý prípravok úplne obklopuje prípravok predchádzajúci,alebo môže byť pri ronniestňovaní týchto prípravkov použitý akýkoľvek iný spôsob geometrického usporiadania. Tieto prípravky môžu byť prípadne tiež navzájom oddelené alebo obklopené jednou alebo viacerými dodatočnými vrstvami, ktoré môžu byť piiľnavé, a tým môžu v prípade potreby prispievať k udržarliu celého systému pohromade.Vo vyhotovení podľa vynálezu môže byt použitá akakoľvek kombinácia účinných látok, schopných transdermálnej aplikácie, bez ohľadu na to, či tieto účinné látky vykazujú lokálne alebo celkové pôsobenie.V rámci týchto kombinácií možno napríklad uviesť nasledujúce možné spojenia(a) jeden alebo viacero prírodných alebo syntetických hormónov zo skupiny estrogénu s jedným alebo viacerými prírodnými alebo syntetickými hormónmi zo skupiny progestínu, na účely antikoncepcie alebo pri liečení príznakov menopauzy, napríklad estradiol, etinylestradiol, estriol a deriváty týchto látok v spojení s noretisterónaoetátom, norgestrelom, levonorgestrelom, dezogestrelom, norgestimatom, lynestrenolom, gestodénom, nomegestrolacetátom alebo dienogestom.(b) B-blokátory a diuretické zlúčeniny, použiteľné hlavne pri kardiovaskulámych ochoreniach, napríklad timolol,pindolol, bufradol, indenolol alebo nipradinol v spojení s amilonidom alebo hydrochlotiazidom,(c) zlúčeniny zo skupiny kortikoidov a antihistantínov, použiteľné hlavne pri liečení alergických ochorení, napríklad metylprednizolón, prednizolón, hydrokortizón, beclometazón alebo triamcinolón v spojení s astemizolom, dexchlórfeniramínom, cetirizínom, chloridom difenylhydrominu alebo chlorofeniramínom,(d) analgetické a protizápalové zlúčeniny, použiteľné hlavne pri liečení bolestivých stavov, napríklad acetylsalicylová kyselina, paracetamol alebo noramidopyrúí v spojení s mefenarnovou kyselinou, llufenamovou kyselinou a diclofenacom, prípadne v spojení s oxyfenbutazonom, ibuprofenom,naxoprenom alebo fenbufenom,(e) antibakteriálne zlúčeniny a zlúčeniny zo skupiny antibiotík, použiteľné hlavne pri liečení infekčných ochorení,napríklad amoxycilín v spojení s klavulanovou kyselinou alebo sulfantetoxazol v spojení s trimetoprimom alebo erytromycín v spojení s acetylsulfafurazolom alebo erytromycín v spojení s tetracyklínom.Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je hlavne použiteľný taký systém, v ktorom sú účinné látky, určené na simultánnn aplikáciu, vybrané jednak zo skupiny estrogénových látok a jednak zo skupiny progestínových látokVo zvlášť výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je tento systém na simultánnu transdermalnu aplikáciu dvoch účinných látok (A a B) charakterizovaný tým, že zahŕňa(i) prvý matricový prípravok, ktorý je tvorený matricou,obsahujúcou vo svoj om objeme účinnú látku A, prítomnú v takom množstve, ktoré umožňuje aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky a účinnú látku (B), prítomnú v takom množstve, ktoré nie je dostatočné pre aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky,(ii) druhý matricový prípravok, ktorý je tvorený matricou,obsahujúcou vo svojom objeme účinnú látku B, prítorrmú v takom množstve, ktoré spolu s množstvom tejto účinnejlátky, obsiahnutej v prvom prípravku, je celkovo dostatočné na aplikovanie ponebnej terapeutickej dávky.V obzvlášť výhodnom vyhotovení podľa vynálezu je teda ponúkaný systém, ktorý je tvorený dvoma vedľa seba umiestnenými (alebo Spojenými) matricami s tým, že prvá matrica, obsahujúca zmes dvoch účinných látok, z ktorých jedna je prítomná v takom množstve, ktoré nie je dostatočne na aplikovanie potrebnej terapeutickej dávky, je skombinovaná s druhou matricou, obsahujúcou rovnakú účinnú látku v takom množstve, ktoré umožňuje celkovo v rámci tohto systému dosiahnutie potrebnej terapeutickej dávky.Tento systém podľa vynálezu je vo výhodnom vyhotovení hlavne použiteľný na simultánrlu aplikáciu estrogćnu a progestínu, vo zvlášť výhodnom vyhotovení, potom pri simultárlrlej aplikácii rôzrlych dávok l 7-3-esuadiolu a rôznych dávok noretisterónacetám s tým, že dávka 17-13-estradiolu sa pohybuje v rozmedzí od 25 g/24 hodín do 100 g/24 hodin a dávka noretisterónacetátu sa pohybuje v rozmedzí od 100 g/24 hodín do 800 g/24 hodín, pričom vzájomný pomer l 7-l 3-estradiolu a noretisterónacetàtu sa pohybuje v rozmedzí od 1/4 do 1/8, pričom tieto dávky sú terapeutický účinné pri liečení príznakov menopauzy, a teda i so súvisiacim nebezpečenstvom kardiovaskulárrlych o~ chorenl.Výhody a charakteristiky systému na simultármu transdermálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok podľa vynálezu budú v ďalšom opísanć pomocou príkladov a doložené na základe experimentov, umožňujúcich porovnanie nových systémov vo vyhotovení podľa vynálezu so systémami, ktoré sú známe podľa doterajšieho stavu techniky. Všetky uvedené príklady sú iba ilustrativne a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu. Systémy vo vyhotovení podľa vynálezu rovnako ako porovnávacie systemy, boli v týchto príkladoch vytvorené rôznymi kombináciami matricových prípravkov, čo bude uvedené ďalej.Podľa tohto vyhotovenia bolo 47,8 g zlúčeniny LEVAPREN 450 (kopolymér etylenu a vinylacetátu, ďalej označovaný skratkou EVA, dodávaný spoločnosťou BAYER), 48 g krotamitonu (N-etyl-Z-N- (2-metylfenyl)-2-buténamid) (dodávaný spoločnosťou BOEHRJNGER INGELHEIIVI), 0,2 g zlúčeniny IRGANOX B 215 (antioxidant dodávaný spoločnosťou CIBA-GEIGY) a 115,53 g etylacetátu umiestnene do nádoby. Táto zmes bola zahrievaná počas 5 hodín kým nebol EVA celkom rozpustený. Následne bola táto zmes miešané pri izbovej teplote počas l hodirlu a potom boli pridané 4 g noretisterónacetátu (ďalej označovaný slcratkou NETA), ktorý bol predtým rozpustený v 20 g tetrahydrofilránu. Týmto spôsobom získaná zmes bola miešania počas 30 mirlút, kým nebola celkom homogenizovarlú a potom bola táto zmes nechaná v pokoji tak dlho,kým z nej celkom nezmizli všetky bubliny. Takto získaná hmota bola vo forme povlaku naneserlá na silikonizovaný polyesterový film, pričom množstvo takto naneseného povlakovćho materiálu bolo (100 l 0) g/mz a toto nanesenie bolo vykonané pri izbovej teplote (15 °C až 20 °C). Týmto spôsobom získaný produkt bol zahrievaný na 70 °C počas 30 minút a potom bol premiestnený na polyetylénový nosný podklad. Výsledný produkt bol potom rozrezanírn upravený tak, aby mal vhodné rozmery. V prípade potreby bol tento rozmerovo vyhovujúci produkt zabalený do plastikových vreciek, obálok alebo nepriepustných obalov.V tomto príklade bol použitý podobný postup ako v pnldade 1 s tým, že bolo použitých 49,8 g zlúčeniny LEVAPREN° 450 P, 44 g krotarrlitonu, 0,2 g zlúčeniny RGANOX B 215, 116,2 g etylacetatu, 2 g lv-peenadioln a 4 g noretisterónacetátu (pridaného súčasne so 17-l-est.radiolom), pričom tieto dva hormóny boli spoločne rozpustené v 30 g tetrahydrofuránu.Podľa tohto prikladu bolo 20,7 g zlúčeniny ELVAXQ 46 L a 6,9 g zlúčeniny ELVAX 46 (kopolyméry etylénu a vinylacetatu dodávané spoločnosťou DU PONT) a 6 g zlúčeniny ETHOCEL°(ety 1 celulóza dodávaná spoločnosťou DOW CHEMICAL) umiestnených do nádoby a za súčasného miešania zahriate na teplotu 130 °C. Potom bolo pri teplote 130 C a za nepretržitého miešania postupne pridaných l,2 g l 7-3-estradiolu a 18,9 g zlúčeniny EUTANOLG G (2-oktyldodekanol dodávaný spoločnosťou HENKEL) a táto zmes bola následne miešarlá, kým nebola celkom homogenizovaná. Potom bolo pri teplote, pohybujúcej sa v rozmedzí od 100 °C do 110 C pridaných 6,3 g zlúčeniny SURFADONEQ LP 300 (N-dodecyl-2-pyrolidón dodávaný spoločnosťou GAF CORPORATION) a následne sa pokračovalo v miešaní tak dlho, kým nebola táto zmes celkom homogénna. Týmto spôsobom získanú zmes bola vo forme povlaku nanesená na antiadhezivny provizórny medzipodklad, tvorený hlavne silikonizovaným polyesterovým ñlmom s tým, že toto nanesenie bolo vykonané pri teplote,pohybujúcej sa v rozmedzí od 100 °C do 140 C a rovnako s tým, že rrmožstvo takto naneseného povlakového materiálu bolo (100 2110) g/mz. Takto získaná matrica bolaipotom prenesená na nosný podklad, tvorený polyetylénomçV tomto príklade bol postup podobný ako v plikladeťš s tým rozdielom, že tu bolo použitých 11 g zlúčeniny ELVAX 46 Là ll g zlúčeniny ELVAXO 46, 5 g zlúčeniny ETHOCEL , 15 g zlúčeniny EUTANOLQ G, 5 g zlúčeniny SURFADONEO LP 300, 1 g l 7-l 3-estradiolu a 2 g noretísterónacetártu.V tomto príklade bol postup identický ako v príklade 3 s tým rozdielom, že tu bolo použitých 33,75 g zlúčeniny ELVAXQ 46 L, 11,25 g zlúčeniny ELVAXO 46, 10 g zlúčeniny ETHOCELQ, 30,5 g zlúčeniny EUTANOL°G 4 g no retisterónacetátu a 10,5 g zlúčeniny SURFADONEÓ LP 300.Podľa tohto vyhotovenia bolo 13,35 g zlúčeniny KRATON o (trojblokový kopolymér (poly/styrén/etylén/butylén/styrén) dodávaný spoločnosťou SHELL), 0,1 g zlúčeniny RGANOXQ 565 (antioxidant dodávaný spoločnosťou CIBA-GEIGY), 12,5 g zlúčeniny ZONATAC l 05 L (polymćr na zvýšenie priľnavosti dodávaný spoločnosťou ARIZONA CHEMICAL), 10,25 g zlúčeniny PARAPOLQ 950 (kopolymér n-butćnu a izobutylénu dodávaný spoločnosťou EXXON CHEMICAL), 10,25 g zlúčeniny EUTANOLO (Z-oktyldodekanol dodávan spoločnosťou HIENKEL), 3 g zlúčeniny SURFADONE LP 300 (N-dodecyl-2-pyrolidón dodávaný spoločnosťou GAF CORPORATION) a 25,6 g cyklohexánu umiestnených do 250 ml kadičky. Táto zmes bola miešaná počas 6 hodín, pričom bola zahrievaná na teplom 60 C, kým neboli zložky tejto zmesi celkom rozpustené. Potom bolo pridaných 0,55 g noretisterónacetátu, ktorý bol predtým rozpustený v 2,75 g tetrahydro

MPK / Značky

MPK: A61K 9/70

Značky: účinných, systém, niekoľkých, transdermálnu, aplikáciu, látok, simultánnu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-280631-system-na-simultannu-transdermalnu-aplikaciu-niekolkych-ucinnych-latok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Systém na simultánnu transdermálnu aplikáciu niekoľkých účinných látok</a>

Podobne patenty