Deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze

Číslo patentu: 280249

Dátum: 08.10.1999

Autori: Redshaw Sally, Martin Joseph Armstron

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom R znamená benzyloxykarbonylovú alebo 2-chinolylkarbonylovú skupinu, ich farmaceuticky použiteľné adičné soli s kyselinami, ich použitie na výrobu liečiv, liečivá na ich báze a spôsob výroby týchto derivátov reakciou 2-[(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N-terc.butyl-dekahydro- (4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu s kyselinou so všeobecným vzorcom (III) alebo redukciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) a oddelením požadovaného 2(R)-hydroxyizoméru, alebo reakciou 2-[3(S)-[(L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl]-N- terc.butyldekahydro-(4aS,8aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu s činidlom poskytujúcim benzyloxykarbonylovú alebo 2-chinolylkarbonylovú skupinu a prípadne prevedením získanej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) na jej farmaceuticky použiteľnú adičnú soľ s kyselinou.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových derivátov aminokyselín, spôsobu ích výroby, ich použitia na výrobu liečiv a liečiv na ich báze.Zlúčeninám podľa vynálezu sa najviac približujú cyklické deriváty tetrapeptidov, ktoré sú opisané v EP 190 058 a EP 282 374. V týchto citáciách sa tiež opisuje použitie týchto zlúčenín na liečenie autoimunitných chorôb.Predmetom vynálezu sú deriváty aminokyselín so všeobecným vzorcom (l)R znamená benzyloxykarbonylovú skupinu alebo 2-chinolylkarbonylovú skupinu, a zahŕňajú takisto farmaceutický použiteľné adične soli s kyselinami.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutícky použiteľné adičnć soli s kyselinami sú novými zlúčeninami, ktoré majú cenné farmakologickć vlastnosti. Predovšetkým potom uvedené zlúčeniny inhibujú proteázy vírusového pôvodu a môžu sa používať pri prevencii alebo pri liečení vírusových infekcií, najmä infekcií spôsobovaných vírusom HIV a inými retrovírusmi.Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich uvedené soli, ďalej spôsob výroby uvedených zlúčenín a ich solí, liečivá obsahujúce uvedene zlúčeniny a ich soli, ako aj použitie uvedených zlúčenín a ich solí na výrobu liečiv na liečenie alebo profylaxiu virusových chorôb.Farmaceutický použiteľnými adičnými soľami zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) s kyselinami sú soli tvorené s anorganickými kyselinami, napríklad s halogenovodíkovými kyselinami, ako s kyselinou chlorovodikovou alebo kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou, s kyselinou dusičnou, s kyselinou fosforečnou atď., alebo s organickými kyselinami, ako napríklad skyselinou octovou,kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou metánsulfónovou,kyselinou p-toluénsulfónovou atď.Postupom podľa predloženého vynálezu sa zlúčeniny s uvedeným všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceutický použiteľné soli s kyselinami pripravujú a) reakciou 2-(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-feny 1 butyl-N-terc.-butyldekahydro-(4 aS,8 aS)-izochinolin-3(S)-karboxamidu so všeobecným vzorcom (II)( II) ,NHC (CH 3) 3 s kyselinou so všeobecným vzorcom (III) 0 H lR má uvedený význam, alebo sjej reaktívnym derivátom, alebob) redukciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV)R má uvedený význam, a oddelením požadovaného 2(R)-hydroxyizomćru zo ziskanej reakčnej zmesi, aleboc) reakciou 2-3(S)-(L-asparaginyl)amino-2(R)-hydroxy-4-fenyl-butyl-N-terc.butyldekahydro-(4 aS,8 aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu so všeobecným vzorcom (V)s činidlom poskytujúcim benzyloxykarbonylovú skupinud) prípadne prevedenim získanej zlúčeniny so vzorcom (I)na jej farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou. Reakcia zlúčeniny so vzorcom (II) s kyselinou so vzor com (II) podľa variantu a) postupu podľa vynálezu sa môžeuskutočňovať podľa metód, ktore sú v chémii peptidov osebe známe. Ak sa použije kyselina so vzorcom (Il), uskutočňuje sa reakcia výhodne v prítomnosti kondenzačnćho činidla, ako hydroxybenzotriazolu a dicyklohexylkarbodíímidu. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako véteri (napríklad dietylćterí,tetrahydrofuráne atď.) alebo dimetylformamíde pri nízkej teplote, výhodne pri teplote asi -10 °C do 5 °C a predovšetkým pri teplote okolo 0 °C. Vhodnými reaktívnymi derivátmí kyselín so vzorcom (HI), ktore je možné používať,sú napríklad príslušné halogenidy kyseliny (napriklad chloridy kyseliny), anhydridy kyseliny, zmiešané anhydridy,aktivovane estery atď. Ak sa používajú reaktívne deriváty,potom sa reakcia obvykle uskutočňuje V inertnom organickom rozpúšťadle, ako V halogenovanom alifatickom uhľovodíku (napríklad dichlórmetáne atď.) alebo v éteri (napríklad V dietyléteri, tetrahydrofuráne atď.) a ak je to účelne, V prítomnosti organickej bázy (napríklad N-etylmorfolínu,diizopropyletylamínu atď.) pri nízkej teplote, výhodne pri teplote asi -10 °C až 5 °C a najmä pri teplote okolo 0 °C.Redukcia zlúčeniny so vzorcom (IV) podľa variantu b) postupu podľa vynálezu sa môže uskutočňovať podľa metód, ktoré sú osebe známe na redukciu karbonylovej skupiny na hydroxyskupinu. Tak napríklad sa redukcia uskutočňuje pri použití komplexného hydridu kovu, ako bórhydridu alkalikého kovu, najmä nátriumbórhydridu, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako v alkaknole (napríklad metanole, etanole, propanole, izopropylalkohole atď.) Obvykle sa redukcia uskutočňuje pri teplote okolo teploty miestnosti. Oddelenie požadovaného 2(R)-hydroxy-izomćru zo získanej zmesi sa môže uskutočňovať podľa obvyklých metód, napríklad chromatograticky a pod.V súlade s variantom c) postupu podľa vynálezu sa ako vhodné činídlo poskytujúce benzyloxykarbonylovú skupinu používa benzylchlórformiát. Vhodnými činídlami poskytujúcimi 2-chinolylkarbonylovú skupinu je príslušná kyselina alebo jej reaktivne deriváty, ako napríklad príslušné halogenidy kyseliny (napríklad chlorid kyseliny), anhydrid kyseliny, zmiešané anhydridy, aktivované estery atď. Reakcia zlúčeniny so vzorcom (V) s uvedenými činidlami sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako bol opísaný v súvislosti s variantom a) postupu podľa vynálezu.Prevedenie zlúčeniny so vzorcom (l) na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou podľa variantu d) postupu podľa vynálezu sa uskutočňuje obvyklým spôsobom reakciou zlúčeniny s anorganickou kyselinou, napríklad halogenvodíkovou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou atd. alebo s organickou kyselinou, ako kyselinou oetovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou atd.Zlúčeniny so vzorcom (Il), ktoré sa používajú ako východiskové látky pri variante a) postupu podľa vynálezu, sú nové.Zlúčenina so vzorcom (Il) sa môže pripravovať napríklad reakciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (Vl)R znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, napríklad tercbutoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu aX znamená atóm chlóru alebo atóm brómu,sN-terc.butyldekahydro-(4 aS, 8 aS)izochinolín-3(S)-karboxamidom so vzorcom (VII)a redukciou výslednej zlúčeniny so všeobecným vzorcomV ktorom R 1 má uvedený význam, oddelením požadovaného 2(R)-hydroxyizomeru zo ziskanej zmesi a odštiepením skupiny R zvýslednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IX)Reakcia zlúčeniny so vzorcom (VI), výhodne takej, V ktorej R znamená banzyloxykarbonylovú skupinu, so zlúčeninou so vzorcom (VII) sa môžu uskutočňovať osebe známym spôsobom napríklad v inertnom organickom rozpúšťadle, ako V halogenovanom alifatickom uhľovodíku(napríklad dichlórmetáne atď.) a V prítomnosti bázy (napríklad trialkylamínu, ako trietylamínu atď), obvykle pri teplote okolo teploty miestnosti.Redukcia zlúčeniny so vzorcom (VIII) vedúca k vzniku zlúčeniny so vzorcom (IX) a nasledujúce oddelenie požadovaného 2(R)-hydroxy-izomeru sa môže uskutočňovať spôsobom opísaným Vsúvislosti svariantom b) postupu podľa vynálezu, to znamená redukciou zlúčeniny so vzorcom (IV) a oddelením požadovaného 2(R)-hydroxy-izoméru zo ziskanej zmesi.Odštiepenie skupiny R 1 zo zlúčeniny so vzorcom (IX) sa môže uskutočňovať osebe známym spôsobom tak napríklad pri použití silnej anorganickej kyseliny, ako halogenovodíkovej kyseliny, alebo silnej organickej kyseliny(napríklad kyseliny trifluóroctovej atdĺ), obvykle pri teplote od asi 0 °C do asi teploty miestnosti. Altematívne je možne odštiepiť chrániacu skupinu aminoskupiny R, ktorá je odštiepiteľná pri hydrogenolytických podmienkach, pri použití vodíka V prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilěho kovu (napríklad paládiovćho katalyzátora ako paládia na uhlí) v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktoré sú pri reakčných podmienkach inertné (napríklad v alkanole, ako V etanole. izopropylalkohole atď., V esteri alkánkarboxylovej kyseliny, ako vetylacetáte atď.) a obvykle pri teplote okolo teploty miestnosti.Ďalšia metóda na prípravu zlúčeniny so vzorcom (II) zahŕňa najprv reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcomR má uvedený význam, so zlúčeninou s uvedeným vzorcom (VII), obvykle uskutočňovanú V inerrnom organickom rozpúšťadle, ako v alkanole (napríklad metanole atdi), dimetylformamide alebo pod. A pri zvýšenej teplote, obvykle pri teplote od asi 60 °C do asi 120 °C a potom odštiepenie skupiny R z reakčného produktu (to znamená zlúčeniny so vzorcom (IX),ktorý je uvedený) opísaným spôsobom.Zlúčeniny so vzorcom (IV), ktoré sa používajú ako východiskove látky pri variante b) postupu podľa vynálezu, je možné pripravovať napríklad odštiepenlm chrániacej skupiny aminoskupiny R zo zlúčeniny so vzorcom (VIII) a reakciou získaného produktu s kyselinou so vzorcom (Ill) alebo sjej reaktívnym derivátom. Táto reakcia sa môže uskutočňovať analogickým spôsobom ako bol opísaný v súvislosti s variantom a) postupu podľa vynálezu.Zlúčenina so vzorcom (V), ktorá sa používa ako výehodisková látka pri variante c) postupu podľa vynàlezu, je nová a tvorí ďalší predmet predloženého vynálezu.Zlúčenina so vzorcom (V) sa môže pripravovať napríklad odštiepením benzyloxykarbonylovej skupiny R zo zlúčeniny so vzorcom (l), v ktorom R znamena benzyloxykarbonylovú skupinu alebo odštíepením terc.butoxykarbonylovej skupiny zpríslušnej zlúčeniny so vzorcom (l), v ktorom však R znamená terc.butoxyka.rbonylovú skupinu. Táto nakoniec uvedená zlúčenina sa môže pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny so vzorcom (Il) sN-(tercbutoxykarbonyD-L-asparagínom v súhlase s variantom a) postupu podľa vynálezu. Uvedené odštiepenie sa uskutočňuje analogickým spôsobom ako bol opísany v súvislosti s odštiepovaním skupiny R zo zlúčeniny so vzorcom (VIII).Východiskove látky so vzorcom (III) a ich reaktívne deriváty, rovnako ako zlúčeniny so vzorcamí (VI), (VII) a(X), ktore boli uvedené, sa môžu - ak nie sú známymi zlúčeninami alebo analógmi známych zlúčenín - pripravovať podobným spôsobom ako známe zlúčeniny alebo spôsobmi opísanými v ďalších príkladoch alebo analogieky podľa týchto spôsobov. Okrem toho sú činidlá používané pri uskutočňovaní variantu c) postupu podľa vynálezu všeobecne známymi zlúčenínami.Ako už bolo uvedené, inhibujú zlúčeniny so vzorcom(I) a ich farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami proteázy vírusového pôvodu a dajú sa používať pri liečeníalebo prevencii virusových infekcií, najmä infekcií spôsobovaných vírusom HIV a ďalšími retrovírusmi.Inhibíčný účinok na proteázu HIV in vitro zlúčenín vyrábaných postupom podľa predloženého vynálezu je možné demonštrovať pomocou nasledujúceho testuNa Escherichia coli sa dosiahne expresia proteázy HIV a proteáza HIV sa čiastočne čistí z rozpustných extraktov baktérií frakcionáciou (0 až 30 ) síranorn amónnym. Aktivita proteázy sa stanoví pri použití chráneného hexapetidu, to znamená sukcinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-l 1 e-izobutylamídu (Sl) alebo chráneného heptapeptidu, to znamená sukcinyl-Val-Ser-Gln-Asn-Phe-Pro-Ile-izobutylamidu (S 2) ako substrátu. Odštiepenie substrátu sa zistí meraním vzniku H-Pro-Ile-zobutylamidu spektrofotometrickým stanovením N-terminálneho prolínu.1,25 mmol substrátu sa rozpusti v 123 mmol cítrátového pufra (pH 5,5) s obsahom 0,125 mg/ml namáčadla(Tween 20). 10 l roztoku testovanej zlúčeniny s rôznymi koncentráciami (získanćho rozpustením vmetanole alebo dimetylsulfoxide a zriedením vodou s obsahom 0,1 Tween 20) a 10 l proteázy sa pridá vždy k 80 l pufrovaneho substràtu. Lúhovaníe sa uskutočňuje pri teplote 37 °C počas stanoveného času a ukončí sa pridaním 1 ml farebneho činidla (30 g/ml izatínu a 1,5 mg/ml kyseliny 2-(4-ehlórbenzoyDbenzoovej v 10 roztoku acetónu v etanole(objem/objem) Roztok sa zahrieva na kúpeli vriacej vody počas 15 minút a potom sa zafarbene zvyšky opätovne rozpustia V l m 1 roztoku pyrogalolu V 33 roztoku vody v acetóne, pričom obsah pyrogalolu je l hmotnosmć. Optická hustota roztoku sa meria spektrofotometricky pri 599 nm. Vznik H-Pro-lle-izobutylamidu v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa porovnáva s kontrolnými pokusmi a koncentrácia testovanej zlúčeniny potrebná na dosiahnutie 50 inhibície (150) sa stanoví pomocou grafu nameraných hodnôt oproti použitým rôznym koncentráciám testovanej zlúčeniny.Antivírusovú účinnost zlúčenín vyrábaných postupom podľa vynálezu in vitro je možne demonštrovať opisaným pokusom.Stanovenie účinnosti proti vírusu HIVPri tomto pokuse sa používa vírus HTVL-III (kmeň RF) vypestovaný na bunkách C 8166 (ľudská CD 4 T lymfoblastoidná línia) pri použití prostredia RPMl 1640 s hydrogenuhličitanovým pufrom, antibiotikami a 10 fetálnym sćrom hovädzieho dobytka.Suspenzia buniek sa infikuje desaťnásobkom hodnoty TCDSQ vírusu a adsorpcia sa uskutočňuje počas 90 minút pri teplote 37 °C. Bunky sa trikrát premyjú prostredím. Test sa uskutočňuje v skúmavkách s obsahom 6 ml, pričom každá skúmavka obsahuje 2 x 105 infikovaných buniek v 1,5 ml prostredí. Testovane zlúčeniny sa rozpustia bud vo vodnom prostredí, alebo v dimetylsulfoxide, v závislosti od rozpustnosti a pridá sa 15 l roztoku testovanej zlúčeniny,Kultúry sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 72 hodín v navlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 oxidu uhličitého vo vzduchu. Kultúry sa potom odstredia a alikvotna časť supernatanta sa rozpusti pomocou Nonidetu P 40 a podrobí sa testu na väzbu na antigén pri použití primárneho antiséra so zvláštnou reaktivitou proti vírusovćmu proteínu 24 a pri použití peroxidázy z chrenu ako detekčnćho systému. Vzniknuté zafarbenie sa meria spektrofotometricky a vynáša sa do grafu proti koncentrácii testovanej látky. Zisťuje sa koncentrácia spôsobujúca 50 ochranu (50).Na stanovenie antivírusovej selektívity sa spolu s uvedenou skúškou uskutoční skúška cytotoxícity založená naspotrebe farbiva a metabolizmu alebo na inkorporácii rádioaktívne značenej aminokyseliny.Výsledky získané v opísaných testoch pri použití vybraných zlúčenín so vzorcom (I) ako testovaných zlúčenín sú zhmuté v nasledujúcej tabuľkeTabuľka Zlúčenina I Ian R lnhthlma Wutaázy HIV Očüriusť proti S S 7 vírusu HIV (FH)Zlúčeniny so vzorcom (l) a ich farmaceutický použiteľnć adičné soli s kyselinami sa môžu používať ako liečivá,napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky sa môžu aplikovať enterálne, ako perorálne, napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, dražé,tvrdých a mäkkých želatínových kapsuliek, roztokov, emulzií alebo suspenzií, nazálne, napríklad vo forme nazálnych sprejov alebo rektálne, napríklad vo forme čapíkov. Aplikácia sa môže uskutočňovať takisto parenterálne, ako intramuskuláme alebo intravenózne, napríklad vo forme injekčných roztokov.S cieľom výroby tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatinových kapsuliek sa môžu zlúčeniny so vzorcom (l) a ich farmaceutický použiteľné adičnć soli s kyselinami miešať s farrnaceuticky inertnými, anorganickými alebo organickými pomocnými látkami. Ako takéto pomocné látky sa môžu pre tablety, dražć a tvrde želatínové kapsulky používať napríklad mliečny cukor, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, stearová kyselina alebo jej soli atď. Vhodnými pomocnými látkami pre mäkké želatínovć kapsulky sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky,polopevné a kvapalnć polyoly atď. Vhodnými pomocnými látkami pre výrobu roztokov a sirupov sú napríklad voda,polyoly, sacharóza, inertný cukor, glukóza atď. Vhodnými pomocnými látkami pre výrobu injekčných roztokov sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, gylcerol, rastlinné oleje atď. Vhodnými pomocnými látkami pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky a polokvapalnć alebo kvapalne polyoly atď.Okrem toho môžu farmaceutické prípravky obsahovať konzervačné prostriedky, pomocné rozpúšťadlá, látky zvyšujúce viskozitu, stabilizátory, namáčadlá, emuglátory, sladidlá, farbivá, aromatizujúce prostriedky, soli na zmenu osmotickćho tlaku, pufre, poťahové prostriedky alebo antioxidačné prostriedky. Farmaceutické prípravky môžu takisto obsahovať ešte ďalšie terapeuticky cenné látky.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich farmaceuticky použiteľné adičné soli s kyselinami sa môžu v súhlase s predloženým vynálezom používať pri liečení alebo pri profylaxii vírusových infekcií, predovšetkým infekcií spôsobených HIV a ďalšími retrovírusmi. Dávka, vktorej sa môžu aplikovať tieto nové zlúčeniny sa môže pohybovať v širokých medziach a stanoví sa na základe individuálnych požiadaviek v každom jednotlivom prípade. Všeobecne,v prípade perorálnej aplikácie sa ako dostačujúca ukazuje denná dávka od asi 3 mg do asi 3 g, výhodne od asi 10 mg do asi 1 g, (napríklad asi 300 mg na osobu), výhodne rozdelená do jednej až troch jednotlivých dávok, ktoré môžu obsahovať napriklad rovnaké množstvo. Ak sa to ukáže ako účelné, môže sa však uvedená homá hranica tiež prekročiť.Nasledujúce príklady bližšie objasñujú vynález, jeho rozsah však v žiadnom smere neobmedzujú.Roztok 561 mg 2-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-feny 1 butyH-N-terc.butyldekahydro-(4 aS,8 aS)-izochinolín-3(S)-karboxamidu a 372 mg N-(benzyloxykarbonyD-L-asparagínu V 20 m 1 absolútneho tetrahydrofuránu sa ochladí na zmesi ľadu a chloridu sodného. K takto ochladenému roztoku sa pridá 189 mg hydroxybenzotriazolu, 161 mg N-etylmorfolínu a 317 mg dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša počas 16 hodín. Zmes sa potom zriedi etylacetátom a prefiln-uje sa. Filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa chromatografuje na silíkagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 9 1 ako elučného činidla. Získa sa 434 mg 2-3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-feny 1 butyl-N-terc.butyldekahydro-(4 aS,8 aS)-izochino 1 ín-3(S)-karboxamidu vo forme bielej pevnej látky (po prekryštalizovaní zo zmesi ctanolu a dietyléteru).23(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-fenylbutyl-N-tercbutyldekahydro-(4 aS, 8 aS)-izochino 1 ín-3(S)-karboxamid, ktorý sa používa ako východisková látka, sa pripraví nasledujúcim spôsobom(i) Suspenzia 12,676 g (71,6 mmol) l,2,3,4-tetrałiydro-3(S)-izochinolínkarboxylovej kyseliny (Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 312) v 200 ml 90 kyseliny octovej sa hydrogenuje pri teplote 80 °C pri tlaku 14,0 MPa v prítomnosti 5 ródia na uhlí počas 24 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a katalyzátor sa potom odñltruje. Filtrát sa odparí za vzniku gumovitého produktu,ktorý sa rozpustí v 10 m 1 etylacetátu a vzniknutý roztok sa pomaly pridá k 100 m 1 intenzívne miešaného diizopropylćteru. Získa sa zrazenina vo forme živice. Supematant sa oddelí dekantáciou a zrazlenina sa extrahuje horúcim etylacetátom. Takto získaný horúci roztok sa vyleje do intenzívne miešanej zmesi 150 ml díetyléteru a diizopropyléteru v pomere 1 z 1 za vzniku svetlosivej pevnej látky, ktorá sa odíiltruje, premyje dietyléterom a vysuší sa. Takto sa získa 5,209 g zmesi dekahydroizochinolín-3(S)-karboxy 1 ových kyselín, ktorá je zložená prevažne (približne 65 ) z 4 aS,8 aS-izoméru spoločne s 4 aR, BaR-izomérom (asi 25 ) a z asi 10 z trans-ízomćrov.(ii) 9,036 g (49,4 mmol) uvedenej zmesi dekahydroizochinolín-3(S)-karboxylových kyselín sa rozpustí v 50 ml(50 mmol) lM roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa počas 1 hodiny pri u

MPK / Značky

MPK: C07K 5/06, C07K 5/02, C07D 217/26, A61K 31/47

Značky: deriváty, výroby, liečivá, báze, použitie, spôsob, aminokyselin

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-280249-derivaty-aminokyselin-sposob-ich-vyroby-ich-pouzitie-a-lieciva-na-ich-baze.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty aminokyselín, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá na ich báze</a>

Podobne patenty