Benzimidazolfosfonoaminokyseliny, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Benzimidazolsulfonoaminokyseliny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupinu, metánsulfonylaminoskupinu, acetylaminoskupinu alebo atóm halogénu, alebo tvoria tieto symboly spoločne metyléndioxyskupinu, ako aj soli týchto látok, prijateľné z farmaceutického hľadiska, spôsob výroby týchto látok a farmaceutické prostriedky na liečenie neuropatologických porúch.

Text

Pozerať všetko

Vynàlez sa týka benzimidazolfosfonoaminokyselín,ktoré sú kompeptitívnymi antagonistami NMDA, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a je možné ich použiť na liečenie rôznych neurologických ochorení.L-glutamát a L-aspartát, endogćnne aminokyseliny kyslej povahy sú hlavnými prenášačmí nervových vzruchov, ako bolo opakovane dokázané. Pôsobenie týchto excitačných aminokyselín je sprostredkovanć cez niektoré subtypy receptorov, jedným z najlepšie preštudovaných receptorov z tejto skupiny je receptor N-metyl-D-aspartátu,NMDA. Príliš veľká aktivácia komplexu týchto receptorov môže byť príčinou veľkej stímulácie neurónov s patologickými dôsledkami. Pokusnć výsledky hovoria, že v prípade,že dôjde k predlženému otvoreniu iónových kanálov, spôsobenćmu agonistickým pôsobením na receptory NMDA,môže dôjsť k abnormálnemu uľahčeniu prieniku vápnika a v dôsledku toho zvýšená hladina vápnika vnútri bunky potom hrá nepriaznivú úlohu pri toxickom poškodení neurónov po príliš vysokom vzruchu s následnou degeneráciou neurónov a neskoršie s ich uhynutím.Predpokladá sa pôsobenie uvedených aminokyselín v neuropatológii traumatickćho, endogćnne genetického pôvodu a tiež pri pôsobení vonkajšieho prostredia. Tiež poškodenie mozgu po anoxií, hypoglykěmíi, traumatickom poškodení, mŕtvici, epileptickom záchvate, špecifických metabolických poruchách a pri niektorých chronických neurodegeneratívnych ochoreniach môže byť do značnej miery spôsobené excitotoxickým mechanizmom.Celý rad pokusov dokázal, že blokádou uvedene skupiny receptorov NMDA je mďmé podstatne znížiť poškodenie neurónov a ich uhymutie, ku ktorému dochádza na zvieracích modeloch pri napodobnení rôznych neuropatologických situácií. Tieto pozorovania ukazujú, že v niekoľkých typoch uvedených porúch poskytujú látky, antagonizujúce NMDA účinnú ochranu neurónov. To znamená, že látky,antagonizujúce excitotoxickć účinky, sprostredkované cez receptory NMDA je výhodne možné použiť pri ischémii mozgu, mŕtvici, poranení mozgu alebo miechy a všeobecne u všetkých chorých, u ktorých je hladina excitačných prenášačov zvýšená. Špecifické príklady zahrnujú aj senilnú demenciu Alzheimerovho typu, Parkinsonov komplex,Huntingtonovu choreu a ďalšie dominantné alebo recesívne spinocerebeláme degenerácie, pri ktorých môžu látky, antagonizujúce NMDA dosiahnuť prevenciu alebo aspoň spomalenie postupu choroby.Podstatu vynálezu tvoria benzimidazolsulfonoaminokyseliny všeobecného vzorca (l)R a R 2 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkyl alebo alkoxyskupinu vždy s l až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl, trilluórmetoxyskupinu, metánsulfonylaminoskupinu, acetylaminoskupinu alebo atóm halogěnu, alebo tvoria tieto symboly spoločne metyléndioxyskupinu, ako aj soli týchto látok, prijateľné z farmaceutického hl díska. Tieto látky sú kompeptitívnymi antagonistami NMDA.Pod pojmom nižšia alkoxyskupina sa rozumejú skupiny, obsahujúce l až 4 atómy uhlíka v uhlíkovom reťazci. Atómom halogénu môže byť atóm íluóru, chlóru, brómu alebo jódu.Zlúčeniny podľa vynálezu sú ehirálne látky a vynález zahrnuje nielen ich racemickć zmesi, ale aj ich jednotlivé enantiomćry. Enantioméry sa označujú podľa bežného R/S-systémuZlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť niekoľkými syntetickými postupmi. Vo výhodnom uskutočnení sa nechá reagovať chránený prekurzor benzimidazol-O-alanínu s alkylfosfonátovým esterom s následným odstránením ochranných skupín za vzniku požadovaných výsledných látok, postup je znázornený nasledujúcou reakčnou schémou.R 3 a R 4 znamenajú bežne ochranné skupiny na aminoskupine, napríklad v prípade R nižší alkyl a benzyl a v prípade R tercbutoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl, R 5 znamená ochrannú skupinu na fosfónovej kyseline, ktorou HlôžĽ byť nižší alkyl, benzyl alebo 4-nitrobenzyl, X znamená ľahko odštíepíteľnú skupinu na použitej alkylsulfónovej kyseline ako reakčnej zložke, môže ísť o atóm halogćnu, metylsulfonyl, tolylsulfonyl alebo triíluórsulfonyl, zvlášť výhodnýje trifluórsulfonyl.Chránený prekurzor benzimidazolylalanínu je možné získať v opticky čistej forme enantioselektívnou syntézou z N-chrànenćho esterového derivátu kyseliny asparágovej v konfigurácii N alebo S spôsobom podľa publikácie Nestor a ďalší, J. Med. Chem. 27, 320 (1984). Odstránenie ochrannej skupiny z alkylsulfonylovaného medziproduktu je možné uskutočniť hydrolýzou v kyslom alebo zásaditom prostredí, hydrogenolýzou a/alebo pôsobením trimetylsilylbromidu v závislosti od povahy ochrannej skupiny, ktorú je nutné odstrániť. Tieto stupne je možné kombinovať alebo uskutočňovať v rôznom poradí, tak ako je to vhodne alebo nutné. V prípade, že R 3 znamená benzyl, R 4 znamená benzyloxykarbonyl a R 5 znamená 4-nitrobenzyl, je možnéuskutočniť úplné odstránenie ochranných skupín hydrogenolýzou v jedinom stupni.Je tiež možné postupovať tak, že sa nechá reagovať o-fenyléndiamín s alkylfosfonátovým esterom ako druhou reakčnou zložkou za vzniku diaminomedziproduktu, ktorý sa potom nechá ďalej reagovať spôsobom podľa uvedenej publikácie Nestor a ďalší za vzniku chráneného medziproduktu, ktorý sa potom zbaví ochranných skupin podľa nasledujúcej reakčnej schémy- / | Fernet-leona ívN l R, crąromnñ, V tých prípadoch, v ktorých je substitúcia pre R a R 2 na benzimidazolovom systéme asymetrická a alkyláciou pôsobením alkylsulfonátového esteru by pri uvedenej reakcii vznikla diastereoméma zmes produktov, bola by potrebná frakčná kryštalizácia alebo Chromatografia na oddelenie jednotlivých produktov. Tomu je možné zabrániť tak, že sa použijú príslušné východiskové látky, poskytujúce požadovaný prekurzor. Postupuje sa teda tak, že sa nechá reagovať príslušný substituovaný o-nitroanilín alebo o-halogénnítrobenzćn s alkylsulfonátovým esterom alebo aminofosfonátovým esterom ako druhou reakčnou zložkou, čím sa získa príslušný medziprodukt, ktorý sa potom podrobí ďalšej reakcii spôsobom podľa uvedenej publikácie Nestora a ďalších za vzniku požadovaných výsledných produktov,podľa nasledujúcej reakčnej schémyĚľmł xadukcia Ěľm m nie,7 N / tHcl-ąmtolł Hcmrotonä, Východiskové materiály pre uvedené postupy sa bežne dodávajú alebo je možné ich pripraviť známymi postupmi,uvedenými v chemickej literatúre.Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť farmakologicky prijateľné soli z farmakologicky prijateľných organických a anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková,bromovodíková, sulfónová, sírová, fosforečná., dusičná,maleínová, fumárová, benzoová, askorbová, pamoová,jantárová, metánsulfónová, octová, propiónová, vínna, citrónová, mliečna, jablčná, mandľová, škoricová, palmitová,itakonová a benzénsulfónová. Zlúčeniny podľa vynálezu ako fosfonokarboxylové kyseliny sú schopné tvoriť karboxyláty alkalických kovov a kovov alkalických zemín s farmakologicky prijateľnými katiónmi, odvodenými od amoniaku a od bázických amínov. Príkladom týchto katíónov môže byť katión amóniový, mono-, di- a trietylamóniový,mono-, dí- a trimetylamóniový , mono-, di- a tripropylamóniový (n- a izo-), etyldimetylamóniový, benzyldimetylamóniový, cyklohexylamóniový, benzylamóniový, dibenzyla móniový, piperidíniový, morfoliniový, pyrolidíniový, piperaziniový, l-metylpiperidíniový, Il-etylmorfolíniový, l-izopropylpyrolidlniový, lA-dimetylpipcrazíniový, l-n-butylpiperidiniový, Z-metylpiperidíniový, l-etyl-2-metylpiperidíniový, mono-, di a trietanolamóniový, etyldietanolamóniový, n-butylamonoetanolamóniový, tris(hydroxymetynmetylamóniový, fenylmonoetanolamóniový a podobne.Zlúčeniny podľa vynálezu sú kompetitívnymi antagonistami NMDA, použiteľnými pri liečbe kŕčov, ischémie mozgu, mŕtvicc alebo poranenia miechy, pri poruchách centrálnej nervovej sústavy, ako senilná demencia, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea a iné dominantné alebo recesívne spinocerebeláme degenerácie. Uvedené látky môžu byť zvlášť užitočné ako preanestetické a neuroprotektívne látky pri riskantných chimrgických zákrokoch, napríklad pri chirurgii mozgu a miechy alebo po úrazoch a všade tam, kde možnosť dočasnej zástavy srdcovej činnosti alebo dýchania môže spôsobiť čiastočné, dočasné alebo úplné prerušenie krvného zásobenia mozgu. Ďalšou výhodou pri použití týchto látok pred celkovou anestćzou je ich mieme anxiolytické a sedativne pôsobenie a tiež to,že spôsobujú len krátkodobé poruchy pamäti a okrem toho môžu zvýšiť účinok anestetík, takže je možné ich použiť v nižších dávkach.Uvedené látky je teda možné použiť pri prevencii príliš veľkej stimulácie receptorov excitačných aminokyselín v mozgu a v mieche.Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať samy osebe alebo spolu s farmaceutickým nosičom a je možné ich spracovávať na liekové fonny, vhodné na perorálne podanie, napríklad tablety, kapsuly a podobne. Zlúčeniny je možné spracovávať spolu s bežnými nosičmi, ako sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakantová guma,metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne. .le možné použiť aj rôzne riedidlá, aromatizujúce látky, pomocné rozpúšťadlá, klzné látky, činidlá, napomáhajúce vzniku suspenzie, spojivá, činidlá, uľahčujúce rozpad tabliet a podobne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať aj parenterálne vo fonnc injekcií, v tomto prípade ide o sterilné roztoky, obsahujúce ďalšie rozpustcné látky, napríklad dostatočné množstvo chloridu sodnćho alebo glukózy na zaistenie izotonicity roztoku.Použité dávky sa budú meniť v závislosti od typu farmaceutického prostriedku, od spôsobu podania, závažnosti príznakov a ďalších okolností. Liečenie je zvyčajne začaté podávanim nižších ako optimálnych dávok zlúčeniny. Potom sa dávka zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku za daných okolností. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výhodne podávajú v dávkach, ktorými je možné dosiahnuť dobré účinky bez výskytu nežiaducich vedľajších účinkov,a to bud raz denne alebo v čiastkových dávkach, podávaných niekoľkokrát v priebehu dňa.Účinnosť kompetitívnych antagonistov NMDA podľa vynálezu je možné dokázať štandardnými farmakologickými skúškami, ktoré dokazujú ich schopnosť in vitro spôsobiť inhibiclu väzby HCCP v mozgovom tkanive potkana a ich antagonizmus proti NMDA in vivo pri kŕčoch myší.V nasledujúcich príkladoch bude osvetlený spôsob výroby a skúšky na farmakologickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu.Enantioméma čistota v jednotlivých príkladoch bola stanovená modiñkáciou spôsobu podľa publikácie Tapuh Y., Miller N., Karger B. L., Journal od Cromatography,1981, 205, 325 až 337.Roztok 3,82 g, 10,0 mmol di-4-nitrobenzylhydroxymetylfosfonátu (Hofñnann, M., Synthesis, 1988, 62) a 0,87 g,11,0 mmol pyridínu v 50 m 1 dichlórmetáne za chladenia na teplotu -10 až -20 °C a pri tejto teplote sa pridá 3,1 g,11,0 mmol anhydridu kyseliny tritluórmetánsulfónovej a zmes sa jednu hodinu mieša pri teplote -10 °C. Potom sa roztok premyje 2 x 50 ml ľadovej lN kyseliny chlorovodíkovej, 3 x 50 m 1 studenej vody, potom sa vysuší síranom horečnatým. Roztok sa preñltruje, rozpúšťadlo sa odparí,výsledný olej státim stuhne. Vo výťažku 80 sa týmto spôsobom získa 4,18 g produktu, ktorý je dostatočne čistý pre ďalšiu reakciu. Analytická vzorka sa získa chromatografiou na stĺpci silikagćlu (Grade ll-III) pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Príslušné frakcie sa odparia a odparok sa nechá kryštalizovať v zmesi dichlónnetánu a hexánu, teplota topenia po vysušení je 73 až 75 °C. H-NMR (400 MHz, CDCIJ) 8,2 (d, 4 H), 7,5 (d, 4 H),5,2 (m, 4 H), 4,8 (d, 2 H). Hmotnostnć spektrum (FAB) 515 (M H). Elementáma analýza pre C,51 ł 1.,N 2 O,PSF 3 vypočítaná C 37,36, H 2,74, N 5,45 zistené C 37,27, H 3,03, N 5,52 .30 g, 0,07 mol benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-D-alaninátu (pripraveného podľa publikácie Nestor a ďalších, J. Med. Chem., 1984, 27, 320),23,04 g, 0,076 mol dietoxyfosfinyümetylesteru kyseliny tritluónnetánsulfónovej a 37 g, 0,263 mol bezvodého uhličitanu draselného sa mieša v 500 m 1 acetonitrilu pri teplote miestnosti 20 hodín. Zmes sa prefiltruje, filtrát sa odpari a odparok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetán sa premyje 500 ml vody a potom sa suší síranom horečnatým. Roztok sa preñltruje a rozpúšťadlo sa odpari za vzniku 43 g gumovitej látky, ktorá sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu a produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučnć činidlo sa použije gradient metylćnchloridu a etylacetátu. Frakcie produktu s R 0,17 za použitia zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 4 1 sa spoja a odparia, čím sa vo výťažku 26 získa 10,6 g produktu. H-NMR (400 MHz, CDCl 3) 7,7 (d, 1 H), 7,35 (, SH), 7,310,6 g, 0,0183 mol tohto materiálu sa rozpustí V 300 ml kyseliny octovej a pretrepáva sa s l g 10 paládia na aktívnom uhlí pri tlaku 0, MPa vodlka pri teplote miestnosti tak dlho, až sa vodík prestane prijímať, mes sa prefiltruje,ñltrát sa odpari a odparok sa odparuje súčasne so 4 x 100 ml dioxánu. 3 g odparku sa použijú na uskutočnenie IR, NMR a hmotnostného spektra, je možné dokázať odstránenie benzylovej ochrannej skupiny. Potom sa 7,5 g odparku a 15 g, 0,1 mol trimetylsilylbromidu zahrieva pod dusíkom na teplotu vam pod spätným chladičom V 110 ml diehlóretánu celkom 1,5 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa mieša V zmesi 50 ml vody a 50 ml ćteru. Vzniknutá tuhá látka sa odñlttuje. Filtrát sa odparí, vodná vrstva sa zriedi 50 ml etanolu a pridá sa 10 ml propylěnoxidu a zmes sa mieša ešte pol hodiny. Potom sa etanol od stráni odparením a vzniknutá tuhá látka sa spojí so získanou tuhou látkou. Tento produkt sa rozpustí v 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, roztok sa prefiltruje a filtrát sa odpari do sucha. Získajú sa 4 g produktu, výťažok je 65 ,vztiahnuté na plne chránený medziprodukt. Produkt sa nechá prekryštalizovať z teplej zmesi 50 ml vody a 100 ml etanolu a potom sa suší vo vákuu. Vo výťažku 37 sa získa 2,27 g produktu s teplotou topenia vyššou ako 310 °C. H-NMR (400 MHz, DMSOd§) 7,5 (t, 2 H), 7,3 (m, 2 H),4,35 (d, 2 H), 4,25 (t, IH), 3,5 (m, 2 H).HPLC analýza enantioméma čistota je 1 S z 99 R. Elementárna analýza CHN 3 O 5 P . 2 Hz 0Dihydrát díhydrochloridu a pripraví tak, že sa voľná kyselina rozpustí v 2 N kyseline chlorovodíkovej, roztok sa odpari do sucha a produkt sa suší vo vákuu. lH-NMR (400 MHz, DMSOd 6) 9,2 - 8,2 (m, 2 H), 7,9Elementáma analýza CHN 3 O 5 P . 2 HCl . 2 H 2 O vypočítaná C 32,37, H 4,93, N 10,29 zistené C 32,57, H 4,87, N 10,53 .Príklad 2 Kyselina R-a-amino-iő-dichlór- l-(fosfonometyb- 1 H-benzimidazol-2-propiónová Postupuje sa podobným spôsobom ako V príklade l, ale použije sa benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-(5,6-di-ehlór)-Z-benzimidazoyl-D-alaninát, pripravený podľa publikácie Nestor a ďalší, J. Med. Chem., 1984, 27, 320, čim sa vo výťažku 15,3 získa výsledný produkt, teplotu topenia nie je možne zistiť. 1 H-NMR(400 lvíHz, DMSO-ds) 8,55 (s, 3 H), 8,95 (s, lH),8,85 (s, IH), 4,6 (d, 2 H), 4,55 (t, IH), 3,8 (m, 2 H). Hmotnostné spektrum (-FAB) 366 (M - H). eggs -50,0 ° (c 1,01, lN HCl). I-PLC analýza (voľná kyselina) enantioméma čistota je 2,6 S 97,4 R. Elementáma analýza CH 12 N 305 PCl 2 . 2 HCl vypočítaná C 29,96, H 3,20, N 9,53 zistené C 29,78, H 3,31, N 9,65 .3,7 g, 0,8 mmol benzyl-N-(benzoyloxykarbonyl)-3-(5,6-dimetyl)-2-benzimidazoyH-D-alaninátu (Nestor a ďalší), J. Med. Chem., 1984, 27, 320), 5,5 g, 10 mmol bis-(4-nitrofenylmetoxy)foslinylmetylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 5,5 g, 40 mmol práškového bezvodćho K 2 CO 3 sa mieša v 100 ml aeetonitrilu 20 hodín pri teplote miestnosti pod dusíkom. Potom sa acetonitril odpari a odparok sa pretrepáva so 100 ml dichlórmetánu a potom 2 x 100 ml vody. Dichlónnetánová vrstva sa premyje 2 x 100 ml 5 hydrogćnuhličitanu sodného, 100 ml nasýtenćho vodného roztoku chloridu sodnćho a potom sa suší slranom horečnatým. Roztok sa preñltmje, ñltrát sa odpari,získaný gumovitý produkt sa rozpustí v 100 ml kyseliny octovej a na Parrovom hydrogenačnom prístroji sa pretrepáva s 1 g 10 paládia na aktívnom uhlí za prítonmosti vodíka pri počiatočnom tlaku vodíka 0,28 MPa celkom 3 hodiny, to znamená tak dlho, pokiaľ neustane príjem vodíka. Roztok sa preíiltruje, tiltrát sa odpari a odparok sapotom ďalej odpaxuje súčasne s 3 x 50 ml, výsledný odparok sa zriedi 50 ml vody, zmes sa upraví na pH 3 pridaním 6 N kyseliny chlorovodíkovej, potom sa ochladí a preíiltruje. 2,8 g tuhej látky, vysušenej na vzduchu sa rozpustí V 50 m 1 vody s 1 m 1 lN kyseliny chlorovodíkovej, potom sa produkt znova zráža pridaním 1 ml IN hydroxidu sodného. Produkt sa premyje vodou, etanolom a éterom. IR, NMR a hmotnostné spektrum sú V súlade so spektrarni pre fosfonometylaminokyselinu. Materiál sa rozpustí v 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa aktívne uhlia a zmes sa ochladí. Vzniknutý dihydrochlorid sa odñltruje, premyje sa ľadovou vodou a suší vo vákuu. Vo výťažku 37,4 sa získa 1,23 g produktu.HPLC analýza enantiomćma Čistota je 1 S 99 R. Elementárna analýza CHN 3 O 5 P . 2 HClPotupuje sa spôsobom podľa príkladu 3, ale sa použije benzyl-N-(benzyloxykarbonyl)-3-(2-benzimidazoyl)-D-alaninát, čím sa získa výsledný produkt. Po kryštalizácii z horúcej vody a ďalšom sušení vo vákuu sa vo výťažku 61 získa hydrát, obsahujúci 3,5 mol vody. H-NMR (400 MHz, DMSO-d., DCl) 7,95 (q, lH), 7,8(q, 11-I), 7,55 (2 H), 4,8 (m, 3 H), 3,8 (d, ZH). otD -53,1 ° (e 1,03, lN HCl). HPLC analýza enantioméma čistotaje 1,3 S 98,7 R. Elementáma analýza CHN 3 O 5 P . 3,5 HZO vypočítaná C 36,46, H 5,84, N 11,59 zistené C 36,67, H 5,64, N 11,74 .Dihydrochlorid sa pripraví rozpustením produktu V 5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a 15 ml vody s následným odparením do sucha. 04,55 -40,2 ° (c 1,0, 1 N HCl). Elementáma analýza CHN 3 O 5 P . 2 HCl . H 2 O vypočítaná C 33,86, H 4,65, N 10,77 zistené C 33,77, H 4,59, N 10,67 .1,86 g, 5 mmol voľnej kyseliny z príkladu 4 a 1,33 g,11 mmol trometamínu vo forme bázy sa zahrcje v 10 ml vody a zráža sa 100 ml etanolu a potom sa suší cez noc na vzduchu. Potom sa produkt nechá prekryštalizovať z teplej zmesí 30 m 1 vody a 200 ml etanolu, odfiltruje sa, premyje etanolom a suší vo vákuu oxidom fosforečným. Vo výťažku 86,6 sa získa 2,58 g produktu. Elementáma analýza C 11 H 14 N 305 P2,85 g, 6,3 mmol benzyl-N-(benzyloxykarbonyD-B-(Z-benzímidazoyl)-L-alaninátu, 3,62 g, 8,9 mmol bis-(4-nitrofenylmetoxy)fosñnylmetylesteru kyseliny triíluórmetánsulfónovej a 4 g, 28,9 mmol práškového bezvodého uhličitanu draselného sa mieša v 100 ml acetonitrilu cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa postupuje spôsobom podľa príkladu 1, čím sa získa tetrabenzylový derivát. 4,3 g surového produktu sa čistí pomocou HPLC na stĺpci Waters prep 500 za použitia gradientu hexánu (100 ) k etylacetátu (100 ) ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g produktu,ktorý sa rozpustí v kyseline octovej s 0,5 g 10 paládia na aktívnom uhlí a produkt sa hydrogenuje pri tlaku vodika 0,1 MPa. Potom sa zmes preñltruje, ñltrát sa odparí na rotačnom odparovači (Rotovapor), potom sa materiál dvakrát rozpustí v dioxáne a znova sa odparí, potom sa zmieša s 10 ml vody. Produkt sa odfrltruje a vysuší. Vo výťažku 17,6 sa získa 0,35 g produktu. NMR tohto produktu je totožné s NMR-spektrom výsledného produktu zpríkladu l.Hmotnostné spektrum (FAB) 300 (M H). a 32,s ° (c 1,45, metanol HCl). HPLC-analýza, enantioméma Čistota 98,25 1,8 R. Elemcntáma analýza pre C, 1 HN 3 O 5 P . HZO vypočítaná C 41,65, H 5,08, N 13,25A) V atmosfére bezvodého dusíka sa rozpustí 13,4 mmol,4,34 g ot-benzylesteru kyseliny N-Boc-D-asparágovej v 67 ml bezvodého tetrahydroñuánu a roztok sa ochladí na-10 °C. Potom sa postupne pridá 13,4 mmol, 1,86 ml trietylamínu a 13,4 mmol, 1,28 ml etylchlórrrtravčanu a reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote -10 °C, potom sa pridá roztok 14,7 mmol, 2,1 g bežne dodávaného 4-ch 1 ór-IJ-fenyléndiamínu V 27 ml bezvodého tetrahydrofuránu,roztok sa pridáva pomaly. Potom sa zmes nechá pomaly otepliť na teplom miestnosti, potom sa vleje do 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, ochladeného ľadom, zmes sa extrahuje 2 x 100 ml etylacetátu, organické extrakty sa spoja a postupne sa premyjú 100 ml ľadového nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia do sucha vo vákuu. Odparok sa chromatografuje HPLC. Elúciou zmesi etylacetátu a hexanu sa získa 2,9 g fenylmetylesteru N-(2-amino-5-chlórfenyD-NZ-(dimetyletoxy)karbonyl-D-asparagínu.B) Roztok 4,8 mmol, 2,15 g tohto oleja v 70 ml ľadovej kyseliny octovej sa zahrieva 5 hodin na teplom 78 °C za neprístupu vody. Potom sa zmes odparí vo vákuu a odparok sa podrobí rýchlej chromatogratii na 60 g silikagéli. Elúciou 20 etylacetátom v hexáne sa získa 1,6 g fenylmetylesteru kyseliny 6-chlór-ot-( 1 , 1-dimety 1 eto-xy)karbony 1 amino-1 H-benzimidazol-2-propíónovej vo fonne olejaC) Roztok 3,7 mmol, 1,6 g oleja zo stupňa B v 50 m 1 acetonitrilu sa zmieša pri teplote 25 °C v atmosfére bezvodého dusíka so 4,1 mmol, 1,115 g dimetoxyfostinyümetylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a 10 mmol, 1,38 g bezvodého práškového uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 25 °C, potom sa prefiltruje, premyje 20 ml metylénchloridu, filtráty sa spoja, odparia vo vákuu a odparok sa delí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí vo vákuu. Odparok sa podrobí rýchlej ehromatografii na 60 g silikagéli. Elúciou zmesi chlorofor

MPK / Značky

MPK: C07F 9/6506, A61K 31/675

Značky: spôsob, výroby, prostriedky, farmaceutické, obsahom, benzimidazolfosfonoaminokyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-279381-benzimidazolfosfonoaminokyseliny-sposob-ich-vyroby-a-farmaceuticke-prostriedky-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzimidazolfosfonoaminokyseliny, spôsob ich výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom</a>

Podobne patenty