Spôsob prípravy antracyklinónov

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Spôsob prípravy antracyklinónov všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu vzorca COOR1, kde R1 znamená atóm vodíka alebo metyl, spočíva v tom, že sa v prvom stupni chráni 13-ketoskupina 4-demetyl-3-deoxydaunomycinónu spracovaním s etylénglykolom, v druhom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-13-dioxolanyl-7-deoxydaunomycinón so sulfonačným činidlom vzorca R'-SO2-X, v ktorom X znamená atóm halogénu alebo skupinu vzorca -O-SO2-R' a R' znamená trifluórmetylovú, p-fluórfenylovú alebo p-tolylovú skupinu, v treťom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-13-dioxolanyl-7-deoxydaunomycinón všeobecného vzorca V s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca R1OH, v ktorom R1 má význam uvedený vyššie, a oxidom uhoľnatým za prítomnosti trietylamínu a katalytického množstva paládiového komplexu s chelatizačným ligandom, a vo štvrtom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-4-karboxyalkyl-7-deoxy-13-dioxolanyldaunomycinón všeobecného vzorca VII s roztokom brómu v chloride uhličitom, na zavedenie alfa-hydroxyskupiny do polohy 7 zlúčeniny všeobecného vzorca VII, potom sa odstráni 13-dioxolanylová chrániaca skupina a po chromatografickom spracovaní sa získa čistá požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu prípravy antracyklinónov všeobecného vzorca Iv ktorom R znamená skupinu vzorca COORI, kde R,znamená atóm vodika alebo metylovú skupinu.Podstata vynálezu Podstata spôsobu prípravy týchto zlúčenin spočíva vtom, že v prvom stupni sa chráni 13-ketoskupina 4-demetyl-3-deoxydaunomycinónu vzorca IIspracovaním s etylénglykolom za varu pod spätným chladíčom v benzénovom roztoku a za prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej, v druhom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-l 3-dioxolanyl-7-deoxydaunomycinón vzorca IVso sulfonačným činidlom všeobecného vzorca VI R - S 02 - X (VI)v ktorom X znamená atóm halogénu alebo skupinu vzorca -O-SOZ-R a R znamená triíluórmetylovú, p-tluórfenylovú alebo p-tolylovú skupinu, približne pri teplote miestnosti v pyrídíne, za prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu, v treťom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-13-dioxolanyl-7-deoxydaunomycinón všeobecného vzorca Vv ktorom R má význam uvedený vyššie, v dioxánovom roztoku pri teplote okolo 60 °C s nukleoíilným činidlom všeobecného vzorcav ktorom R má význam uvedený vyššie, a s oxidom uhoľnatým za prítomnosti trietylamínu a katalytickćho množstva paládiového komplexu s chelatízačným ligandom, ako difenylfosñnpropánom, a vo štvrtom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-4-karboxyalkyl-7-deoxy- l 3-dioxolanyldaunomycinón všeobecného vzorca VIIv ktorom R má význam uvedený vyššie, v roztoku chloridu uhličitého pri vare pod spätným chladičom, s roztokom brómu v chloride uhličitom a za prítomnosti LT-azoízobutyronítrilu, na zavedenie ot-hydroxyskupiny do polohy 7 zlúčeniny všeobecného vzorca VII,l 3-dioxolanylová chrániaca skupina sa odstráni, napríklad spracovaním s vodnou kyselinou trifluóroctovou v priebehu asi 1 hodiny pri teplote približne 0 °C a po chromatografii na stĺpci silikagćlu pri použití elučnćho systému, tvoreného zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 95 5, sa získa čistá požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca 1.Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu je tlak oxidu uhoľnatého, ktorý je použitý na uskutočnenie karbonilácie, v rozsahu od 0,1 do 1 MPa,pričom podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je tento tlak v rozsahu od 0,1 do 1 MPa.V treťom stupni sa podľa tohto vynálezu používa ako bázická látka trietylamín. Zhodnć výsledky reakcie sa však dajú docieliť tiež s inými trialkylaminmi, rovnako ako s uhličitanmi alebo hydroxidmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.V rovnakom stupni sa podľa tohto vynálezu používa katalytické množstvo komplexnej zlúčeniny. Táto komplexná. zlúčenina sa dá zo všeobecného hľadiskacharakterizovať ako katalyzátor všeobecného vzorca VIIIv ktorom M znamená paládium, ale mohol by tiež znamenať nikel L a L znamenajú difenylfosfinopropán ale každý nezávisle môže predstavovať halogén, ako chlór, CH 3 COO-, molekulu rozpúšťadla, monofosfín alebo difostin, fosforitan alebo diamín, a n a m sú čísla V rozsahu od 1 do 4.Zvyčajne je súčet m n najmenej l, napríklad tento súčet l, 2, 3 alebo 4.Katalyzátor všeobecného vzorca VIII sa pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu používa v množstve,ktoré zodpovedá molámemu pomeru vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca V od l l do l l 0 000,pričom podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je tento pomerv rozsahu od l 20 do l l 000.Pri výhodnom uskutočnení vynálezu substituenty L a/alebo L môžu všeobecne predstavovať triarylfosfnové skupiny, ako je napríklad trifenylfosñn a tritolyl fosñn, alebo chelatačne difosñny, ako je napriklad 1,3-difenylfosfínpropán a 1,1 -bis(difenylfosíin)ferrocén.Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu bude ilustrovaný pomocou ďalej zara SK 278225 B 6denej reakčnej schémy l. V tejto schéme uvedená východisková zlúčenina, to znamená 4-demetyl-7-deoxydaunomycinón vzorca II, sa pripraví chemickou syntézou, ktorá je opísaná v US patente č. 4 046 878.Pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa východisková zlúčenina Il získava z v prírode sa vyskytu júceho daunomycinónu vzorca IIItým, že sa podrobi demetylácii metoxyskupiny V polohe 4.Pri zvlášť výhodnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom je substituentom R skupina COORI, získa spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V pod atmosférou oxidu uhoľnatého za pritomnosti vhodného katalyzátora, ktorý sa pripraví alebo vopred, alebo sa vytvorí in situ V reakčnom prostredí za vhodných prekurzorov, a za prítomnosti nukleofilného činidla všeobecného vzorcav ktorom má R 1 už hore uvedený význam, a bázickej látky. Medzi vhodné bázické látky patria trialkylamíny a uhličitany, alebo hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.Teplota, pri ktorej prebieha vyššie uvedená reakcia,sa zvyčajne pohybuje V rozsahu od 0 do 150 °C. Katalyzátor všeobecného vzorca VlII sa zvyčajne používa v množstve, ktoré zodpovedá molámemu pomeru vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca V, v rozsahu od l l do l 10 000, pričom vo výhodnom uskutočnení je tento pomer v rozsahu od l 20 do 1 z l 000. Tlak oxidu uhoľnatého sa zvyčajne pohybuje V rozsahu od 0,1 do 10 MPa, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa vynídezu sa tento tlak pohybuje v rozsahu od 0,1 do l MPa.V ďalšom priebehu postupu podľa vynálezu sa do zlúčeniny všeobecného vzorca VII zavedie 7 ot-hydroxylová skupina a odstráni sa ketalová skupina, pričom vznikne konečná požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I. Toto zavedenie 7 ot-hydroxylovej skupiny jemožné uskutočniť bežnými postupmi z doterajšieho stavu techniky, viď napr. postup C. M. Wonga a kol.,Can. J. Chem. 51, 446 (1973), ktorý sa uskutočňuje bromáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII na C 7 polohe s následnou hydrolýzou 7-bróm skupiny a 13-ketalovej skupiny, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I.Podľa zvyčajného uskutočnenia sa oL-hydroxy sku pina zavedie na 7. polohu zlúčeniny všeobecného vzorca VII, potom sa 13-dioxolanylová chrániaca skupina odstráni kyslou hydrolýzou pri teplote O °C účinkom trifluóroctovej kyseliny, pričom sa získa surový produkt, ktorý sa vyčistí chromatograñckým postupom v kolóne, naplnenej silikagćlom, pričom ako elučné činidlo sa použije systém chlorofonn/acetón. Podľa uvedeného vynálezu je výhodné použiť ako elučný systém,systém chlorofonn/acetón V objemovom pomere 95 5. I ked použitie katalyzátorov na báze prechodných kovov tak pre hydrogenolýzu, ako aj pre karbonyláciu arylsulfonátov je z doterajších stavov techniky už po veľa rokov známe, je použitie tohto systému pre antracyklínovú chémiu úplne nové. Pri uskutočňovaní postupu podľa uvedeného vynálezu, ak sa vychádza z bežnej sulfonátovej zlúčeniny všeobecného vzorca V,je možné syntetickým spôsobom pripraviť niekoľko veľmi cenných medziproduktov všeobecného vzorca I,pričom tieto zlúčeniny by inak bolo možné pripraviť iba individuálnou celkovou syntézou. Okrem toho je nutné uviesť, že v pripade, že sa východisková látka všeobecného vzorca II pripraví z prirodne sa vyskytujúceho daunomycinónu všeobecného vzorca V, potom je možné podľa uvedeného vynálezu synteticky pripraviť požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I vo vysokom výťažku a bez použitia postupu optického štiepenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné použiť ako medziprodukty na prípravu antracyklínových glykozidov, ktoré predstavujú protinádorové látky. Postup podľa uvedeného vynálezu bude ďalej podrobnejšie opísaný pomocou praktických príkladov uskutočnenia, ktore sú tu uvedene iba z ilustratívnych dôvodov a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.Príklad 1 Postup prípravy 4-demetyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca IV.Podľa tohto uskutočnenia bolo k suspenzií, tvorenej 13 g 4-demetyl-7-demetyl-7-deoxy daunomycinónu (čo zodpovedá 35,3 mólu) v 400 ml benzenu pridaných 30 ml etylénglykolu a 0,3 g paratolućnsulfónovej kyseliny. Táto reakčná zmes sa potom zahrieva pod spätným chladičom pri teplote varu použitého rozpúšťadla za azeotropického odstraňovania vody počas 6 hodín, pričom potom bolo uskutočnené ochladenie na teplotu miestnosti. Pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá vodou a etanolom, pričom po usušení bolo získaných 13,1 g zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Tento produkt vykazoval po uskutočnení kvapalínovej chromatograñckej analýzy pri vysokom tlaku čistotu 98,6 . Kvapalinovà chromatograñcká analýza, uskutočňovaná pri vysokom tlaku náplň kolóny Merck RP 18/7 m (250 X 4,2 mm),mobilná fáza A - 0,01 M heptánsulfonát sodný/0,02 M kyselinaNukleáma magnetické rezonancia H - NMR 300 MHz (v CDC 13) ô 1,46 (3 H, s),1,50 - 2,20 (3 H, m),2,71 - 3,22 (4 H, m),4,08 (4 H, s),7,28 (IH, dd, J 8,2 1,2 Hz),7,67 (lH, t, J 8,2 Hz),7,86 (IH, dd, J 8,2 1,2 Hz),12,31 (IH, s),13,67 (IH, s), Hmotnostné spektrum M.S. m/z 412 (Mł, základný pík),index lomu g 11201, (c 0,1 dioxánu) -76 °na silikagćlovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chlorofonn/acetón v pomere 9 1 objJobj.Príklad 2 Postup prípravy 4-demety 1-4-trifluórmetánsulfonyl-7-deoxy-13-díoxolanyldaunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom R FC 3.K roztoku 1,1 g zlúčeniny všeobecného vzorca IVpyletylamínu (13,2 mmolu) a 0,33 g 4-dimety 1 amínopyridínu (2,7 mmolu), pričom táto zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom bolo pridaných 1,4 m 1 anhydridu tritluórmetánsulfonylovej kyseliny (čo zodpovedá 8,3 mmolu), a takto pripravená reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom bola táto reakčná zmes ochladená na teplotu 0 °C a ďalej bolo pridaných 500 ml metylćnchloridu a 300 ml 10 /-nćho roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získaná organická fáza bola potom premytá vodou, sušené pomocou síranu sodného a potom bolo použité rozpúšťadlo odparenć za zníženćho tlaku, čím bola získaná pevná látka a táto pevná látka bola vložená do metanolu (v množstve 35 m 1) a s týmto rozpúšťadlom bola zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu rozpúšťadla počas 15 minút a potom bola získaná látka sñltrovaná, pričom bolo získané 0,95 g zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorej je substituentom R skupina CF (čo zodpovedá výťažku 65 zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV).Chromatograñcká kvapalinová analýza, uskutočňovaná pri vysokom tlaku 94 ,(podmienky rovnaké ako v príklade 1)Nukleáína magnetická rezonancia H - NMR 200 MHz (v CDCl 3) ô 1,46 (3 H, s),1,50 - 2,20 (3 H, m),2,68 - 3,27 (4 H, m),4,08 (4 H, S),7,60 (IH, d, J 8,1 Hz),7,88 (IH, t, J 8,0 Hz),8,48 (111, dd, 1 1,2 8,0 Hz),13,45 (ZH, s).index lomu Glzop (c 0,1 dioxánu) - 52,5 °TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chlorofonn/acetón v pomere 9 z lPostup prípravy 4-demetyl-4-(4-fluórbenzénsulfonyl-7-deoxy-13-dioxolanyldaunomycinónu, čo je zlúčcnína všeobecného vzorca V, v ktorom substituent R znamená skupinu 4-F(C 6 H 4).l( roztoku pyridínu (110 ml) obsahujúcemu 1,1 g zlúčeniny všeobecného vzorca IV (2,7 mmolu) bolo pridaných 2,3 ml diizopropyletylamínu (13,2 mmolu) a 0,33 g 4-dimetylamínopyridínu (čo zodpovedá 2,7 mmolu), ktorý bol ochladený na teplotu 0 °C, bolo pridaných 0,58 g chloridu 4-tluórbenzénsulfonylu (čo zodpovedá 3,0 mmolom), a takto získaná reakčná zmes bola miešaná počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu0 °C a ďalej bolo pridaných 500 ml metylćnchloridu a 300 ml 10 Vo-ného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá organické fáza bola premytá vodou, sušená siranom sodným a použite rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok bol spracovaný chromatografickým spôsobom v kolóne naplnenej silikagélom(ako elučné činidlo bol použitý systém toluén/acetón v objemovom pomere 8 2), pričom bol získaný 1,0 g požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom je substituentom R 4-F(C 6 H 4), čo zodpovedá výťažku 70,0 zo zlúčeniny všeobecného vzorca IVKvapalinová chromatografieká analýza uskutočňovaná pri vysokom tlaku 98,3 .Nukleáma magnetická rezonancia H - NMR 300 MHz (v CDCI 3) ô 1,46 (3 H, s),1,50 - 1,87 (ZH, m),2,05 (IH, dd, J 2,4 6,1 Hz),2,70 - 3,18 (4 H, m),4,08 (4 H, s),7,10 - 7,25 (ZH, m),7,63 (IH, d, J 8,0 Hz),7,78 (IH, t, J 8,0 Hz),7,96 - 8,01 (ZH, m),8,37 (ZH, dd, J 1,3 7,8 Hz),13,39 (IH, s) 13,45 (IH, s).TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chlorofonn/acetón v pomere 9 1Postup prípravy 4-demetyl-4-(4-toluénsulfony 1-7-deoxy-I 3-dioxoanyldaunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca V, V ktorom substituent R znamená skupinu 4-CH 3(C 5 H 4).Podľa tohto príkladu uskutočnenia bola syntćza uskutočňovaná rovnakým spôsobom ako V príklade 3 s tým rozdielom, že ako sulfonačné činidlo bol použitý 4 ~-toluénsulfonylchlorid Surový reakčný produkt bol chromatograficky spracovaný na silikagéli (ako elučne činidlo bol použitý systém toIuěn/acetón v objemovom pomere 8 2), pričom bolo získané 1,0 g zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom substituent R 4-CH 3(C 5 H 4), čo zodpovedá výťažku 67,0 zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV.Kvapalinová chromatograñcká analýza pri vysokom tlakuNukleárna magnetické rezonancia H - NMR 300 MHz (v CDC 13) ô 1,46 (3 H, s),1,50 - 1,85 (ZH, m),2,05 (IH, dd, J 2,4 6,1 Hz),2,40 (3 H, s) 2,70 - 3,14 (4 H, m),4,08 (4 H, s),7,30 (2 H, d, J 8,4 Hz),7,59 (IH, t, J 7,9 Hz),7,80 (2 H, d, J 8,4 Hz),8,36 (IH, dd, J 1,2 7,8 Hz),13,40 (IH, s) 13,42 (IH, s).TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón V pomere 9 lPostup prípravy 4-demetoxy-4-metoxykarbonyldaunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom substituent R COOCHl.K roztoku Z g zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom R CF (3,6 mmolu) v 50 ml dioxanu pod atmosférou oxidu uhoľnatého bol postupne pridaný l m 1 trietylamínu, 3 ml metanolu, 74 mg 1,3-difenylfosímpropánu (čo zodpovedá 0,178 mmolu) a 40 mg acetátu paladnatého (čo zodpovedá 0,178 mmolu). Reakčná zmes bola potom miešané pri teplote 60 °C, kým sa nezastavila absorpcia oxidu uhoľnatćho, pričom potom bola reakčná zmes ochladená na 0 °C, okyslená pomocou 10 -nćho roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nakoniec bola extrahovaná metylěnchloridom. Organická látka bola odparena do sucha, pričom bolo získaných 1,44 g surového 4-demetoxy-4 metoxykarbonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom R COOCH a výťažok zodpovedal 88,1 .Kvapalinová chromatografická analýza, uskutočnená pri vysokom tlaku 95,1 .Nukleáma magnetické rezonancia H - NMR 300 MHz (v CDC 13) 5 1,46 (3 H, s),1,58 - 1,90 (2 H, m),2,00 - 2,08 (lH, m),2,75 - 3,12 (4 H, m),4,02 (3 H, s),4,06 (4 H, s),7,68 (IH, dd, J 7,5 1,3 Hz),7,82 (IH, t, J 7,6 Hz),8,4 l (IH, d, J 7,8 1,3 Hz),

MPK / Značky

MPK: C07C 49/727, C07C 49/423

Značky: spôsob, přípravy, antracyklinónov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-278225-sposob-pripravy-antracyklinonov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy antracyklinónov</a>

Podobne patenty