Spôsob enantioselektívnej prípravy derivátov fenylizoserínu

Číslo patentu: 277926

Dátum: 17.12.1991

Autori: Correa Arléne, Greene Andrew, Denis Jean-noël, Grierson David Scott

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Enantioselektívna príprava derivátov všeobecného vzorca I z S/+/-fenylglycínu, kde R znamená fenylový radikál alebo terc.butoxy-radikál a R1 znamená ochrannú skupinu alkoholovej skupiny, sa uskutočňuje tak, že sa na S/+/-fenylglycín pôsobí redukčným činidlom umožňujúcim zaviesť benzoylovú skupinu alebo terc.butoxykarbonylovú skupinu za vzniku príslušného alkoholu, ktorý sa oxiduje, nasleduje reakcia s vinylmagnéziumhalogenidom, hydroxylová skupina medziproduktu sa chráni a oxidáciou sa získa produkt všeobecného vzorca I. Produkty všeobecného vzorca I sú použiteľné pri syntéze derivátov taxánu, ktorý má protinádorovú a antileukemickú účinnosť.

Text

Pozerať všetko

vynález sa týka spôsobu enentioselektivnej prlpravy derivátov fenylizosertnu všeobecného vzorce lv ktorom R mamená fenylový rudikál alebo tembutoxyredikál e R znamená ochmnnú skupinu hydroxylovcj skupiny.Vo všeobecnom vzorci l R znamená najma metoxymetylový radikál, letoxyetylový redikál, benzyloxymetylovy redikál, /b-trimetylsilyletoxyhnetylový radikál,tetrehydropymnylový mdikál alebo zzz-trichléretoxyknrbonylový radikúl. Výhodne radikál R znamená r-etoxyetylový mdikál.Produkty všeobecného morca l sú použiteľné ne pripravu derivátov baccatinu III a IO-deecetylbeccetinu I všeobecného vzorce IIv ktorom R mamená fenylový redikál alebo tercbutoxyradikál a R mamená atóm vodíka alebo eeetylovy radíkál.Produkty všeobecného vzorce II, v ktorom R znamená fenylový radikál, zodpovedajú taxolu a IO-deacetyltaxolu a produkty všeobecného vzorce ll, v ktorom R znamená tercbutoxy-radikál, zodpovedajú produktom poplseným v európskom patenle EP 253738.Produkty všeobecného vzorce l a najma produkt všeobecného vzorce II, v ktorom R 7 mamená etóm vodika, ktoré sa nachádzajú vo forme 2 R,3 S, majú obzvlášť zaujímavé protinàdoruvé a antileukemické vlastnosti.Produkty všeobecného vzorce l se môžu získať pôsobením produktu všeobecného vzorce l ne derivát texánu všeobecného vzorce lIl, ocean,ó-cocaa, v ktorom R moment ecetylovy radikál alebo ochrarmúskupinu hydroxylovej skupiny e R znamená ochrannú skupinu hydroxylovej skulpiny, e následným nahradenim ochranných skupin R a R a pripadne skupiny R 3 atórnorn vodíkn pri podmienkach, ktoré opísal J-N. Denis a kol. V J. Amer. Chcm. Soc., m 117/5917- 5919 /l 988/.Produkty všeobecného vzorce I se podľa vynálezu získajú z S-H/-fenylgylcinu všeobecného vzorce IVna ktorý sa pôsobí redukčným čínidlom e činidlom umoälujúcim zavedenie benzoylovej skupiny alebo terobutoxykarbonylovej skupiny pri vzniku alkoholu všeobecného vzorce Vv ktorom R znamená fenylový radikál alebo terebutoxy-radikál, ktorý se oxiduje, potom vystaví pôsobeniu vinylmagnéáumhelogenidu pri vzniku produktu všeobecného vzorce Vlv ktorom R znamená fenylový radikàl alebo tembutoxy-radikál e ktorého hydroxylová skupina je potom chránená skupinou R pri vzniku produktu všeobecného vmrca VIIv ktorom R memená fenylový redikál alebo tercbutoxy-radikál a R má vyššie uvedený význam,ktorý se oxiduje na produkt všeobecného vzorce l.Alkohol všeobecného vzorce V sa môže podľa vynálezu získať- bud pôsobením činidle unožňujúceho zaviesť benzoylovú skupinu alebo terebutoxyknrbonylovů skupinu na emino- alkohol üskaný redukciou S-/Hfenylglyeínu, - alebo pôsobením redukčného činidle na kyselinu získanú pôsobením činidla umožñujúceho ze SK 277926 B 6viesť benznylovú skupinu alebo terebutoxykarbonylovú skupinu na S-Hłferíylglycín.Či sa pouäje prvý alebo druhý variant, nie je potrebné imlovať vytvorený medziprodukt, t.j. uvedený aminoalkohol alebo uvedenú kyselinu.Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vymálezu je obzvlášť výhodné redukovať S-H/-fenylglycín a potom pôsobiť činidlom tunožňujúcim uviesť benzoylovú skupinu alebo tembutoxykarbonylovír skupinu.Ako redukčné činidlo sa výhodne používa lithiumlumíniumhydrid alebo boran lBHal, výhodne vo forme komplexu s dimetylsulíidom, v prítomnosti eterútu tluoridu boritého. Všeobecne sa tato reakcia uskutočňuje v inermom organickom roąrúšťadle, akým je napríklad éter ako tetrahydroñíràn alebo dimetoxyetán. Všeobecne sa redukcia uskutočňuje pri teplote 50 až 100 °C.Ako činidlo umoälujúce uvedenie benzoylovej skupiny alebo terebutoxykarbonylovej skupiny sa výhodne používa podľa daného prípadu bud benzoylchlorid, alebo di-terebutyldíkarbonát. Všeobecne sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je metylénchlorid, v prítomnosti anorganickej usady, akou je hydroxid sodný alebo hydrogénulíličitan sodný alebo organickej zásady,akou je trietylamín alebo st-dhnetylarríinopyridín. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje v teplotnom rozmedzí vymedzenom teplotou 0 C a retluxnou teplotou reakčnej zmesi.Alkohol všeobecného morca VI sa podľa vynálezu získa pôsobením vinylmagríéziurrílíalogenidu na aldehyd získaný selektlvnou oxidaciou alkoholu všeobecného morca V.Vo všeobecnosti sa oxidacia alkoholu všeobecného vzorca V uskutočňuje pomocou zmesi oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu pri teplote nižšej ako 0 C, pričom sa táto oxidacia uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je metylćnclílorid alebo tetrahydrofurňn, v pritomnosti organickej zásady, akou je trietylamín alebo diimpropyletylamín.Alkohol všeobecného vzorce V 1 sa získa pridaním aldehydu k roztoku vinylmagríéziunrhalogenidu, výhodne k roztoku vinyhnagríéziumbromidu, v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydroñírún, prípadne v zmesi s metylénchloridom. Nie je nevyhnutné izolovať aldehydový medziprodukt, pochádzajúci z oxidácíe alkoholu všeobecného morca V.Ak sa postupuje týmto spôsobom, získa sa v podstate alkohol všeobecného vzorca V 1 vo forme E s enantíomémym prebytkom vyšším ako 99 .Produkt všeobecného vzorce VIl sa môže získať z alkoholu všeobecného vzorca V 1 pri obvyklých podmienkach na prípravu éterov a acetalov, napríklad postupom,ktorý opísal J-NDenis a kol. v J. Org Chem. Sl, 4650119861.Produkt všeobecného morca 1 sa získa oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca V 11. .le obzvlášť výhodné uskutočňovať oxidáeiu pomocou jodistanu alkalického kovu äodistaríu sodnéhol v prítomnosti katalytického rrmožstva mtenitej soli lRuCl 3/ a hydrogénulíličitanu sodného, pričom sa pracuje vo vodno-organíckom prostredí, akým je napríklad zmes acetonitrilutetrachlórrnetánu a vody. Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje pri teplote blízkej teplote 20 °C.Uvedená oxidácia sa tiež môže uskutočniť pomocou manganistaríu draselríého, napríklad v prítomnosti adogénu v zmesi pentánu a vody alebo v prítomnosti aliquatu alebo IB-dieyklohexyl-ó-crownu v dichlorrnetane alebo v zmesi pyridínu a vody. Môže sa tiež použit trietyl 40Spôsob podľa vynàlezu umoüuje získať diastereoselektívne a enantioselektívne produkt všeobecného vzorce I, ktorý sa môže priamo použiť na syntézu terapeuticky zaujímavých produktov.V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie vysvetlený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a vlastný rozsah vynalezu, vymedzený fonnuláciou patentových nárokov, nijako neobmedzujú.Do banky s objemom S 00 c 113, vybavenej magietickým miešadlom a chladičom sa pod atmosférou argónu uvedie 4,55 g /120 mmol/ lítiumalurníríiurríłiydridu vo fomíe suspenzie v 120 cm bezvodého terrahydroñuánu. Suspenzia sa uhreje na teplom reťluxu,potom sa k nej v malých dávkach pridá v priebehu 15 minút 9,07 g (60 mmol) S-IH-fenylglyclnu. Chladič sa opláclure 10 cms tetralíydrofuninu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 6 hodín na teplotu reíluxu.Po ochladení na teplotu blíúu 20 C sa k reakčnej zmesi pomaly pridá 7,28 cm 10 A vodného roztoku hydroxidu sodného mmotJobjJ a 9,12 c 113 vody. Zmes sa necha reagovať 5 rninúť, potom sa k nej pridá 14,40 g /66 mmol/ ditembutyldikarbonatu vo forme roztoku v so cm 3 metylénchloridu a 200 mg 11,54 mmol/ 4-dimelylaminopyridínu. Reakčnú zmes sa potom uhrieva 6 hodín na teplotu retluxu. Po ochladení na teplom blízku 20 °C sa heterogérína reakčrui zmes preíiltruje pri mlženom tlaku nad bezvodýrn síranom sodným. Pevný podiel sa 4-krát premyje 30 m 3 metylénchloridu. Rozpúšťadlá sa odstránia pri znlženom tlaku v rotačuej odparke. Ziskaný zvyšok /15,95 g/ sa za tepla rozpustí v so cm rnctyléríchloridu. Pridá sa 350 om cyklohexanu a roztok sa potom necha vykryštalizovať. Po ñltrácii pri zníženom tlaku sa získa 7,503 g 81,7 mmol S-l/-2-1 enyl-2-terc.butoxykarbouylanrinoetanolu vo fomíe bielych kryštálov.Zvyšok získaný po zahustení kryštalizačného materského lúhu sa chromatografuje na stĺpci silikagélu. Ako elučnú sústava sa použije zmes éteru a hexánu v objemovom pomere 11, pričom sa získa 2,986 g 112,6 mmol/ S-/H-Z-fenyl-Z-terc.butoxykarbonylaníinoetanolu.Celkový výťažok uvedeného produktu je 74 .získaný S-/l-2-fenyl-2-terc.butoxykarbonylaminoetanol má nasledujúce charakteristické vlastnosti- teplota topenia 136 -137 C po relcryštalizácii zo anesi metylénchloridu a cyklohexánulthlavné absorpčné pásy pri 3300, 3250, 3050, 2980,2900, 1670, 1580, 1555, 1490, 136 S, 1340, 1315,1290, 1230, 1180, 1102, 1070, 1060, 1040, 1030, 865,840, 760 a 700 cm,- hmotnostné i.c.N 1-h, 238 MHW nákladný pík 22 D, 206, 199, 182, 168, 150, 138,124 a 106Do jednohrdlovej banky vybavenej magnetickým miešadlom objem banky 100 c 113/ sa pod atmosférou argónu zavedie 24 cm metylénchloridu lbezvodéhol. Obsah banky sa ochladí na teplotu -78 °C, potom sa pridá 1,05 cm /12 mmol čistého oxalylchloridu. Roztok sa mieša 5 minút pri teplote -78 C, potom sa v jednej dávke naraz pridá 908 1 12,8 mmol čistého dirnetylsulfoxidu. Reakcia je okamžitá, pričom dochádza k uvoľňovaniu plynu Roztok sa potom nechá reagovať 5 minút pri teplote -78 °C, potom sa v miebehu 20 minút nechá teplota vystúpiť na -60 °C. V priebehu 15 minút sa potom pridá 1,896 g 8 mmol S-- 2-fenyl-2-terrzbutoxykarbonylaminoetanolu vo forme ronoku v 24 cm suchého bezvodého metylénchloridu. Banka, ktorá obsahovala alkohol, sa prepláchne 2 cm metylénchloridu V priebehu ďalších 20 minút sa nechá teplota vystúpiť na -35 °C. Zmes sa nechá reagovať pri tejto teplote 5 minút, potom sa v priebehu 4 minút pridá 8,36 cm 48 mmol čistého diizropropyletylamtnu Teplota sa potornnechávpriebehu Ominútvystůpiťažna-S až 0 C, potom sa ñskaný žltý homogćrmy roztok obsahujúci aldehyd/ prevedie za 4 minúty do 104 cm 0,5 M rozmku vinylmagnézimnbromidu v nnesi tetrahydrofmánu a metylénchloridu v objemovom pomere l l. Reakcia je exoterrmiá a vyžaduje chladič. Keď sa prídavok skončí,nechá sa získaný homogénny roztok reagovať jednu hodinu teplote blízkej 20 °C, potom sa postupne pridá s cm etanolu a 12 cm nasýteného vodného roztoku chloridu amórmeho.K ziskanej heterogćnnej zmesi sa potom pridá 100 cm metylénchloridu a 100 01113 2 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej n účelom rozpustení prítomných pevných podielov. Výsledná fáza sa rozdelí. Vodná fáza sa trikrát extrahuje 50 cm metylénchloridu Organické fázy sa zlúčía a premyjú dvahát 50 cm 3 vody a raz 50 cm nasýteného vodného rtmoku chloridu sodnćho. Vodné fázy sa zlúčia a potom dvakrát extrahujú 50 cm metylénchloridu. Získané vodné fázy sa zlúčia a potom dvakrát premyjů 20 cm vody a 20 om nasýteného vodného roztoku chloridu sodnćho. Všetky organické fázy sa zlúčia a potom vysušia nad hezvodým slranom sodným. Potom sa prefrltrujú cez celit pri miženom tlaku a rozpůšťadlá sa odstránia pri míženom tlaku v rotačnej odparke. Získaný zvyšok 13,75 g sa vyčistl na stĺpci silikagélu. Ako elučná sústava sa použije zmes éteru a metylénchloridu v objemovom pomere 5 95. Získa sa 1,70 g 6, 46 mmol/ zmesi konfigurácie E a Z l-fenyl-l-tert-butoxykarbonylamino-Z-hydroxy-łbuténu v pornere 94 6. Výťazokje 81. Obadiastereoizoméry SITOZdelia chromatograíicky na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes eteru, metylénchloridu a hexánu v objemovom 5 45 50. Pri výťazku 62 sa získa 1,304 g 14,96 mmol čistého l S,2 Sl-1-fenyl-l-terc.butoxykarbonylarnino-2-hydroxy-3-butćnu,ktorý má nasledujúce fyzikáhie charakteristiky- otáčavosť lelľ 0,3 ° c 1,53 chlorofonnŕ,- infračervené spektrum ĺilmh hlavné absorpčné pásy pri 3400, 2975, 2920, 1590, 1500, 1450, 1390, 1365, 1250, 1175, 1080, 1050,1020, 995, 920, 755 a 700 cm,300 MH CDCI chemické posuny v ppm vazhová konátanta J V HZI 1,40 ls, 911/, 1,9 s Šĺr., lHľ, 4,38 pstJ 4,6 a 4,8,lH, 4,70 s Sir., 111/ 5,20 (11,1 1,4 A 10,5,1 H, 5,26 s šir.,1 H, 5,34 (11,1 1,4 a 17,2,111/, 5,86 Iddd, J 5,4,10,5 a l 7,2,1 H 7,24-7,37 Im,SHÍ.Do jednohrdlovej banky s objemom 50 cm, ktorá je pod atmosférou argónu a ktorá je vybavená magnetickým miešadlom, sa postupne uvedie 1,045 g 3,97 mmol 1 S,2 S/-1-fenyl-l-tercbutoxykarbonylamino-Z-hydroxy-a-bureou, 20 cm metylénchloridu, 3,8 cm 39,7 mmol čerstvo destilovaného etylvinyléteru a 99 mg 0,397 mmol/ pyridínium-p-toluénsulfonátu. Zmes sa nechá reagovať 4 hodiny pri teplote blízkej 20 °C. Akonáhle sa reakcia skončí, pridá sa jedna kvapka pyridínu, potom sa reakčná unes uiedi metylénchloridom.Organická fáza sa dvakrát premyje vodou a dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodýrn slranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlá odstránia pri zniženom tlaku v rotačnej odparke. Zlskaný zvyšok 1,545 g/ sa prečisti na silikagéle, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a éteru v objemovom pomere 80 20. Pri výťazku 90 sa získa 1,191 g 8,56 mmol ISJS/-l-fenyl-l-tercbutoxykarbonylamino-Z-l -etoxyetoxyl-3-buténu vo fonne dvoch epimérov v pomere 55 45.hlavné absorpčné pásy p 1 i 3370, 2970, 2925, 2875,1680, 1520, 1495, 1365, 1285, 1250, 1170, 1080,1050, 1005, 995, 890, 870, 755, 705 cm,300 MH CDCh chemické posuny v ppm vázbová konštanta J v HZI 0,9 Irnin. a 1,07 maj./2 t, J 7,0,311/, LOS/min a 1,22 n 1 aj.ľ 2 d, J 5,3 min. a 5,4 rr 1 aj., 31-1 ŕ, 1,40 ls,9 H/ 2,90-2,98 a 3,05-3,51 Im,211/ 4,16 a 4,23 ľlpsdd, J 6,6 a 7,lH 4,31 lmin./ a 4,62 rnaj. 4,31 min.I a 4,62 I 1 r 1 aj./ IZq, J 5,3 min. a 5,4 n 1 aj., lHŕ, 4,71 maj.la 4,73 n 1 inI fzm, lHľ, 5,22 a 5,232 dt,J 1,2 a 10,5, lHŕ, 5,25 a 5,30 l 2 dt, J 1,2 a 17,4, lHľ, 5,37 a 5,44/2 m,l 11 5,77 min.I a 5,9 lmaj.fZddd, J 7, 10,5 a 17,4, 111/, 7,177,37 m,511, SK 277926 B 6Do jednohrdlovej banky s objemom 50 cnŕ, ktorá sa nachádza pod atmosférou argónu a ktorá je vybavena magnetickým miešadlom, sa zavedie 1,09 g 3,25 mmol/ produktu dskaného z prikladu 3 vo forme roztoku 6,5 cm acetorlitrilu. Potom sa postupne pridá 5,5 m 3 tatrachlormetánu, 9,8 cm destilovanej vody a pri silnom miešaní 1,774 g /21,125 mmol/ hydrogénuhličitanu sodnćho. Potom sa pridá v malých dávkach 3,824 g i 17, 875 mmol/ jodistanu sodného. Zmes sa nechá reagovať pri nliešarli 5 minút /uvofllovanie plynul, potom sa v jednej dávke naraz pridá 109 mg chloridu rutenitého. Zmes sa nechá reagovať pri silnom miešarll 48 hodin pri teplote blízkej 20 °C.Reakčná zmes sa potom zriedi vodou tak, aby sa ziskal celkový objem 40 cm. Čierna alkalická vodná fáza sa trikrát extrahuje 40 cm étenl. Táto alkalická fáza sa potom ochladí na teplotu 0 °C, potom sa k nej v pritomnosti 120 cm metylénchloridu a pri silnom miešaní po kvapkách pridá 12,9 cm ZM vodného mztoku kyseliny chlorovodlkovej. Rezultujúca kyslá vodná lán sa osemkrát extrahuje 120 cm metylénchloridu. organickú fáza sa zlúči a trikrát premyje 40 cm vody a raz 40 cm nasýteného vodného mztoku chloridu sodného. Vysuší sa nad zmesou stranu sodného a stranu horečnatého v pomere 1 l, potom sa preflltruje cez celit pri zníženom tlaku. Rozpůšťadlá sa odstránia pri mlženom tlaku až po ziskanie objemu 5 až 8 cm. Tento podiel sa potom vysuší na molekulárnom site 4 A. Kvapalná fáza sa od sita oddell, potom sa zvyšok rozpúšťadla odstráni pri zníženom tlaku v rotačnej odparke.Získa sa 940 mg 12,663 mmol/ kyseliny ľ 2 R,3 S/-3-fenyl-S-tercbutoxykarbonylamino-Z-/l-etoxyetoxy/propionovej v čistom stave a vo fomle žltkastého oleja Výťažnk je 82 .hlavné absorpčné pásy pri 3700-2200, 3060, 2980,2930, 2850, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400,1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930,890, 700 cmDo dvojhrdlovej banky s objemom 100 cmł vybavenej chladičom, teplomerom a magnetickým miešadlom,sa pod atmosférou argónu zavedie 3,605 g 03,85 mmol/ S-/H-fenylglycinu a 22,5 m 3 bezvodého dimetoxyetánu. Zlskaná suspenúa sa zahreje na teplom 72 až 73 °C,potom sa k nej po kvapkách pridá v priebehu 15 minút 3,6 om 09,07 mmol/ éterátu tluoridu bóritého destilovaného nad hydridom vápenatým. Po skončení pridavku sa získaný homogénny roztok zahrieva jednu hodinu nateplotu 68 až 70 °C. Reakčná nnes sa potom załueje na teplotu 77 až 78 C, potom sa k nej v priebehu asi 5 minút pomaly pridá 3,82 cm 88,2 mmol/ IOM mztoku MegSBH v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať 4 hodiny pri teplote retluxu, potom sa finálna reakčná mes ochladí na teplotu blízku 20 °C. Vtedy sa veľmi pomaly pridá 3,6 cm /88,9 mmol/ bezvodého metanolu tak, aby teplota reakčnej zmesi neprekročila 40 °C.Redakčná zlnes sa potom zahrieva na teplotu reíluxu tak, aby sa zmenšil jej objem asi o polovicu, a nato sa k nej veľmi pomaly pridá 13 cm 6 N vodného mztoku hydroxidu sodného 07,8 rrlrnol/. Zmes sa potom zahrieva 30 minút na teplotu 85 °C.Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa k nej 13 cm 3 metylćrlchloridu. Potom sa ešte pridá 24 cm mztoku 5,73 g 126,23 nlrnol/ di-tercbutyldikarbonátu v metylénchloride a zmes sa nechá 18 hodin reagovať pri teplote 0 °C.Pridá sa metylénchlorid a voda. Vodná a organickú fáza sa oddelí. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje 30 až 40 cm metylénchloridu. organickú fan sa zlúči, dvakrát premyje 10 cm ZM vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 20 cm vody a raz nasýteným vodným ronokom chloridu sodného, potom sa vysušl nad bezvodým slranom sodnýrn. Po frltrácii sa rozpúšťadlá odstránia pri mlženom tlaku Pevný zvyšok /5,43 g/ sa za tepla rozpustí v minimálnom množstve metylénchlorídu B 0 cms a k výslednému ronoku sa pridá 76 cm cyklohexánu. Roztok sa potom nechá vykryštalizlovat. Po íiltrácii pri zníženom tlaku sa získa 2,686 g/11,3 mmol/ S-H-l-Z-fenyl-Z-tercbutoxykarbonylaminoetanolu vo fonne bielych kryštálov. Kryštalizácia zvyšku materského lúhu pri použití rovnakého systému rozpúšťadiel hninimurn CHzClz-cyklohexán/ vedie ešte k získaniu 1,1 g l 4,6 mmol/ alkoholu vo forme bielychštálov. Zvyšok materského lúllu sa potom čistí na st pci silikagélu, pričom sa ako elučrlá sústava pouäje zmes éteru a hexárlu v objernovom pomere 30 70. Takto sa získa 0,315 g /1,33 mmol/ alkoholu. Celkový výťažok je 72 V. Získaný produkt je totožný s produktom získaným v príklade 1.Do jednohrdlovej barlky s objemom 500 cm, vybavenej magnetickým rniešadlom a chladičom, sa pod atmosférou argónu zavedie 2,52 g /66 mmol/ litiumalumíniumhydridu a 120 cm bezvodého tetrahydrofurúnu. získaná suspenzia sa zahreje na teplom refluxu/vonkajšia teplota 80 C/, potom sa k nej v priebehu 15 minút po malých dávkach pridá 5,0 g /33 mmol/ S-//- fenylglycírlu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu relluxu v priebehu 6 hodin. Potom sa nechá vychladnůť na teplotu blízku 20 °C, potom sa k nej pomaly pridajú 4 cm 10 vodného roztoku hydmxidu sodného a potom sa do nej zavedie pri teplote 0 °C 3,3 cm /28 rrunol/ berlzoylchloridu. Zmes sa nechá reagovať pri teplote blízkej 20 °C. Ked sa reakcia skončí,reakčná zmes sa zriedi 200 enŕ metylénchloridu, po tom sa k nej pridá 100 cm nasýteného vodného mztoku vínanu sodno-draselrlćho /Rochellova soľl. Po premiešaní sa fázy rozldelia.Vodná fáza sa dvakrát premyje 50 cm 3 dimetylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa trikrát premyjú 20 cm vody, raz 5 vodným roztokom kyseliny chlorovodlkovej a dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodým sí

MPK / Značky

MPK: C07C 235/84, C07C 231/18, C07C 229/34, A61K 31/335

Značky: derivátov, přípravy, enantioselektívnej, fenylizoserínu, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-277926-sposob-enantioselektivnej-pripravy-derivatov-fenylizoserinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob enantioselektívnej prípravy derivátov fenylizoserínu</a>

Podobne patenty