Způsob výroby topického farmaceutického přípravku

Číslo patentu: 257788

Dátum: 15.06.1988

Autori: Marmé Dieter, Schöpf Erwin, Niedner Roland

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález se týká způsobu výroby topiokého farmaceutického přírpravku na podporu granulace ran a epithelizace, který obsahuje farmakologicky snášenlivý nosič a účinnou látku.Z vyšetřovaní buněčných kultur in vitro je známo, že CaW-ionty mají vliv na dělení buněk. Proe Nat. Acad. Sci. 70, str. 675 až 679. Dále je známo, že depolarizace potenciálu membrán lze dosáhnout zvýšením mimobuněčné koncentrace Kt-iontů. O vlivu těchto efektů na granulaci ran a epitelizaci není však dosud .nic známe. Z rozsáhlých výzkumů však vyplynulo, že ani ty koncenrace Cazt-iontü, které byly shledány jako »optimální pro růst u buněčných kultúr, ani vyšší koncentrace CaW-i-ontů, nemají po.dpůrný anebo brzdicí vliv na hojení ran.Rovněž přídavek fyziologických množství draslíku v mimobuněčné oblasti nepodporuje hojení ran, i když je současně postaránoNyní bylo překvapivě nalezeno, že Caa Ktionty společně ve zcela určitých poměrech koncentrací vykazují .neočekávaně dobrý a při ideálních molarních poměrech dokonce velice silný účinek nagranulaci a epitelizací ran .a tudíž v kombinaci představují cenný prostředek k podpoře hojení ran.Poměry koncentrací podle vvnálezu lze docílit, když je splněno to, že povrch rä-ny se uvede bezprostředně do styku s elektrolytem obsahujícím vodu, který vztaženo na vodu obsaženou v tomto elektrolytu, obsahuje 20 až 100 mM Cazt-iontů a 25 .až 60 mM Kt-iontíi.Elektrolyt samotný může sestávat z ranného sekretu a/nebo z vodného přípravku,aplikovaného dodatečně na ranu. V prvém »případě se nanášejí na ránu fyziologicky snášenlivé íonlzovatelné vápenate.a draselné soli spolu s pevným nosičem v molárním poměru 1 3 .až 4 1 v takovém množství, aby väpenatě a draselné soli vytvořily v ranném sekretu roztoky ve výše uvedeném rozsahu koncentrací. Protože však množství uvolňovainého sekretu kolísá a lze je jen nepřesně odhadnout, není vždy suchými gely, zásvpy, iontoměniči, textilieml,impregnovanými o-bvazovými materiály, polysacharidy nebo podobnými suchýml prostředky zajištěno, že se docílí rozsah konce.ntrace podle vynálezu a udrží se po delší dobu.Vhodnější jsou tudíž takové přípravky,které se sice vyrábějí V suché Íonměatakě částečně v této formě .přicházejí do obchodu, -a které jsou určený k tomu, aby k nim bylo před použitím přidáno poměrně přesně určené množství vody. Ty jsou přikladáiíy na ranu teprve po přijetí tohoto množství vody a proběhlé disociaci Ca- a Kt-s-olí. Sem patří například suché gely podle zveřejňovacího spisu DE-OS č. 28 49 570.jsou suché- nosiče nejprve navlhöeny vodou která obsahuje Cazt- .a Kt-ionty rozpuštěné v požadovaném poměru. K těmto formám patří například irontoměni-če, gely vhodné pro gelovou chromatografii mokelulární sítaj, nebo jednoduché, pevné, například textilní obklady na rány, které jsou navlhčeny a nakonec sterilně uzavřeny.Posléze uvedene prípravky představují již samy o sobě typické vodné přípravky, Rozumí se tím přípravky, u nichž jako nosič funguje především voda, která obsahuje Cazt-ionty, jakož i Kt-ionty, případně vedle dalších pomocných nebo účinných látek, v koncentrací 20 až 100 mM, případně 25 až 60 mM. Výhodný rozsah je zde 25 .až 35 mM Caľt-iontťx a 35 až 45 mM Kt-iontů. Obzvláště výhodný je poměr 30 mM Gazt-iontü a 40 mM Kt-iontů.ako vodné ,přípravky přichazejí v úvahu všechny farmaceutické přípruvky, které maji obsah vody dovolující -nastavení molárních koncentrací iontů podle vynálezu. Patrí sem vedle jednoduchých vodných roztoků,loti-onů nebo emulzí olej/voda i viskózní roztoky, dispergované systémy nebo pěny.Výše uvedené gelovité přípravky, jako například pvolyakrylamid/agarové gelyjsou obzvlaště dobře snášeny na ranách, a proto se jim .dává přednost.Pro výše uvedene prípravky je výhodný způsob výroby, vyznačujíci se tím, že se k vodnému farmaceutickemu nosiči jako účinná látka o sobě známým způsobem přidávají, případně vedle jiných pomocných a/nebo účinných látek, vztaženo na obsaženou vodu, až do koncentrace 20 až 100 mMo 1 CaZŤ-iontý .a do koncentrace 25 .až 60 mi/lol K-t-iontv, tvořícíz farmakologloky přijatelnésoli a tyto íonty se- rovnomerné rozdělí ve vodné fázl.jako farmakologioky přijatelné soli při cházejí. v úvahu především chloridy a fest fáty., lze však použít ii jiných .anonganických nebo orgainick-ýchsolí, jako například citam tů, malenätú, sukcínátů »nebwo-.podobnýchsoilí, pokud jsou snášeny tkáłíěmĺłai jsoindiso. ciovatelné.V- případě vodných přípravkü je vhodné nastavit vodnou fazí. is-otonicky. To-lze-prm vést, .aby se- vyloučilyn cizí-ionty, .pomocí gluw kozy. Efekty kationtových. elektmlytů které jsou přidávány vedle Cazt» ~a.~K.-iorntů ne jsou ještě- .pro-zkoumany. V mnoha případech je takédobré přídávatk vodnéíází tenzidy,které zvyšují kožní per-meabilitu pm. e-leke trolyty. Protože účinnost. výše uvedených připravků. spočíva výhradně. na- chnáněném iont-ovém poměru Cal- akt-iontů v mimos buněčném prostoru, jsou. pochopltelně plně účinné i takové přípravky, které obsahují uvedene ionty jako jedinou účinnou» látku V mnoha případech je však žádouoípiíidání dalších účinných látek, jako například antibiotík, fungistatik a povrchových anestetik.Při výzkumu mecnanisníu popsaných přípravků bylo ~dzĚ 1 le nalezeno, že se pozitivní Vliv na podporu granulace ran a epithelisací vyskytuje ítiejexnom V přítomvnosti C 1113 K-Io-ntü, nýbrž vždy tehdy. když se zvýši prostwprnost plasmaticíkých menilJráíí pro Vápnik a ionty Caľi- mohou tedy proudit do bunky. Toho lze drosáhnout nejenom tak,jak je to .popsáno vpredu tím, že se ve farmakoiogjiĺcky přijatelném nosiči, případně vedle jiných účinných a/nebo pom-ocvných látek, rovnuiměině rozptýlí~ 0,2 až 10 hmotHOSÍHÍCM procent směsi účinných látek, sestávajicí z farmakolougicky rpřijatellných ionizovateloých soli Gaz a K V movlárnimpoměru Ca zK od 1 3 až 4 1 a tím sepoíižijí K-1 onty k otevření takzvaných vápníkovýeh kanálů V plasmatické membráně,nýbržtaąké t-ím, že se místo popsané směsi účinných látek ve ľarnmkologicky .přijatelněm nosiči jemně rozptýlí bud Caĺt-iontofor v koncentraci 3 x 104 až 3 x 10 M V kombinaci se soleml Vápníku V konncentraci D,l-5 D 111 M, nebo vápníkovým agonnistou v konoe-ntraci 105 až 10 M v prítomnosti Ktiontů V koencentraci 5 X 10 až 2 X 10 M a Ca V koncentraci 104 M až 3 x 104 M a získaného přípravku se používá jako prostředek k hojení ran.CaW-ioxitofworý jsou sloučeniny, ktoré selektivně permeabilizují plasmatickou membránu pro Vápnik.Takovým iontoforení je například antibiotikum, známé nejprve pod označením A 23187, tj. 6 S 6.alfa 2 S, 3 S, 8 bemaR,Qbeta, llíalfa-5-metł 1 yl-amino~ 2-3,9,11-trimethyl-8-l 1-methyl-2 ~oxoí-2- llłpyrrol-Z-yl -ethyH-IJ-diowxaspiro 5,5/undec-2-ylmethyl-4-beuzoxazolkarboxylová kyselina Hoeclrst Doc. č. 8154 «~ 1082.V kombinací s vápuíkem působí A 23 187 podle vynálezu V k-oncentraci 310-5 až 3 x 10 M, přičemž vápennte soli V mim-ow buľlĚČnéHl prostor mohou být k dispozici V koncentraci pouze 0,1 nž 5 D mM, aby byl zajíštzěn »dostatečný prísun CaW-iontů do bu něk.Protože so tim princijpiálnč jedná o zaso~ bování buněk vápuníkeun skrze Jlosmatickvou membránu, může být dosaženo efektu rychlejšího hojení »rain podle vynálevzu vše-mi dalšími Ca-íontofory.Podroíbně .platí i Ca-agonisté, protože rovněž ZVyŠlljĺ permeabilittt plasmaticrké membrány pro Vâlpiľlĺk. imi jsou otevírány V přítonmrrosti dlľŕlslĺąlíll vápnilrove kanály. Při použití Ca-agonistů podle vysnálezu je zapotřebí použít jenom velmi málo draslílsu, takže zejména u ran s velkou ,plochou hospodaření s draslíkem není rušeno. To představuje zlepšení proti použití čistých Catt a Kt-iontů, jak je to popsárnvo vpredu.Nejúčitínější rozsah koncentrace Ca-agonistů je 105 až 10 M, Potrebná koncentrace draslíku je V rozsahu od 5 x 10 až 2 x 104 M. Koncentrace vápnika by se měla pohybovat mezi 103 M až 3 x 104 M.Takovýín kaiciovým agonístou je například látka Bay -K 8644, o níž je známe, žestimuluje-přísu-n vápnísku do buňky srovnejje rovněž mimořádně překvapující, že uvrnitř bunky je Vápnik podstatným faktorem granulace ran. Koncentrace vápníku v mimobuněčněm prostoru bez prostředků podle vynálezu zvyšujícíclí permeabilitt nemá Vliv na hojení rány. Alni odebrásní vápníku přidánim chelátotvorného činiclla pro Vápnik, jako j e ethylenglykol-bis ,ddaminroethyl -N,N,N,N-tetrvaoctová kyselina EGTAJ, ani zvýšení koncentrace vápníkových iorntů o dvacetinásobek fyziologické ~koncentrace v mimobuněčntěmprostoru, nevede ke změně granulace rán. Z toho by mohl odborník jenom usuzovat, že vápníkové ionty se »neüčastní nikterak významne při grasnulacl ran.Předmětem predloženého vynálezu je tudiž způsob výroby Íúlpĺclšéĺlo farmaceutického prípravku na podporu granulace ran aepittzelizace, obsahujícíno farmakologicky snášenlivý .nosič a. účinnou látąku, který/spočíva v tom, že -sepoužívá účinné látky zvyšující permeabilitu plasmatické membrány pro vápnika sestávající buď zea VZÉETŽEIHD na nosič, 0,2 až 10 0/0 hmotnostnich ionizoŕvatelné směsi farmakolo» gicky ssnášeniivých solí Ca. a K V molárvnímjpoměru Gaz K 1 3 až 4 1,nebob z Cal iontoforu V koncentraci 3 ×~ 1 o~ 8 až 3 x 10 M v kombinaci se solemi váípníku V koncentraci 0,1 až 50 mM, nebose poprípade vedle jiných pomocných ne bo/a účinných látek, Vztaženo na obsaženou vodu až do koncentrace Züaž 100 mM iworntů Gaz a 25 až 60 míM iontů K a tyto iomty se rovnomerné rozptýlí ve vodoém farmaceutickém základu.Při výhodném provedení postupu podle výnálezu setává nosič z hýdratovaného gelu obsahujícího methylhydroxycelulosu.Předmět výanálezu bliže vysvětlují .následující výkresyObr. 1 znázorňuje závislost tvorby granulační tkáně na korncentraci mimobuněíčné~ ho vápniku. Na tomto obr. je na ose pořadnic uváděno množství vytvořené granulační tkáně V mg na ránu. Naose úseček jsou naneseny koncentrace C 112 mlolarlní koncentrace lišící se o faktor 10.Obr. 2 znázorňuje závislost tvorby granulační tkaně na kvoncentraci látek zvyšujících .permeabilitu pro Vápník. Na tomto obr. je na lose pořadnic uváděno množství Vytvorené granulační tkáně V mg na ranu. Na ose úseček jsou uváděny molärní koncentrace látky A 23 187 a to vždy alternativně s 3 mM EGTA nebo 1 mM Ca,popřípadě bez tohoto přídavkíí číslo 5.Z obr. 1 vyplýva, že tvorba granulační tkáně je v. .podstatě nezávislá na koncentraci mimobuněčného Vápníku.Z obr. 2 vyplýva, že účinná látka zvyšující ąpermeabilitu, tj. A 23 187, V prítomnosti vápníkových iontů v mimobuněčném prostoru zřetelnně zvyšuje granulaci ran V koncentraci mezi 107 až 3 x 10 M, vobzvláště V- koncentraci 3 X 105 M proti srovnávacímu vzorku 5. Sníží-li se koncentrace Gaz V buňce komuplexací s EGIA V mirnvobuněčném pnostoru a použije-li se jako prostředek zvyšující permeabilitu A 23 187, granulace zřetelně ubívá. Tento pokus dokazuje, že tvorba granulační Ílkálně, předpoklad hojení rány, je významné závislá na obsahu Ca v buñkâch a že granulaci lze Významné zvyšovat, když se pomocí prostředků podle vynálezu, zvyšujících permeabilitu, zvýši obsah Cam V buňkách. Pokusy tvořící podklad pro obr. 1 e 2 byly przováděny taktoKůže na hřbetech morčat byla proříznuta až na fascii. Do rány byl zašit teflonový kroužek průměru 21 mm. Tím bylo zabráněno epiteliálnímu uzávěru rány. Na fascií hřbetního svalstva, které bylo V době operace aprosté granulační tkáně, byl nanašen po dobu tří dnů Ipolyakrylamidový/agarový gel,obsahující účinné latky v. udané koncentraci. Po uplynutí doby tří dnů, když bylo dosaženo optima granulace, byla pomocí ostré lžičky odebrána veškerá granulačaní tkáñ,zvážena a histologicky zpracovana. Při způsobu a, prováděném s koncentrací 30 mM Caztiontů a 40 mM Ktiontů, přičemž ke gelu z důvodů isotonie bylo přidáno 0,9 hmot. procent NaCI, došlo k význavmnému vzestupu množství granulační tkáně až asi o 180 . Histologické kontroly prokázaly pravé zmnožení buněk, nejenom snad pouhé zvětšení objem-u buněk.D-o 100 ml odběrné baňky se předloží 80 m 1 čistěné vody. Za míchání pomocí magnetického míchadla se pridá 20 mg benzalkoniumchloridu a rozpustí se Potom se postupně přidá 0,3 g chloridu draselného,0,44 g chloridu vapenatého obě soli vyhovující Ph. Eur. L a 2,62 g monohydrátu glukózy Ph. Eur. II. Bañka je vytemperoväuna na Vodní lázni na teplotun 20 °C a potom se doplní po značku rovněž 20 °C tep 8lou čistěnou vodou. Roztok se potom sterilně filtruje přes »membranový filtr porêznosti 0,2 m a sterilně plní.P ř i k l a d 2 Emulze olej Ve voděV prvém podílu se zahřátním na 70 °C Ve vodní lázni homogenně roztaví 7 g .směsi,sestávající z nasycených mastných kyselín,mastných alkoholů, lanolinu, minerálních olejů a neionogenních emulgát-orů spolu s 2,5 g esteru mastné kyseliny, s .polyethylenglykolem a glycerinem, 3 g monoglyceridü kyseliny stearové a palmitové, 0,3 g cetylalkoholu a 3,0 g isoproypylpalmitátu.Ve druhém podílu se smíchá za míchání 80 g čistěne vody se 3 g propylenglykolu a zahřeje se na teplotu 70 °C. K takto získané směsi se potom přidá 0,3 g chloridu draselného, 0,44 g chloridu vápenatého a 0,2 g konzervačního prostředku. Získaný čirý roztok se za míchání při teplote 70 °C V emulguje do prvého podílu. Takto získaná emulze se ochladí na teplotu 40 °C a ztráta vody způsobené odpařením se nahradí. Emulze ochlazená na teplotu 30 °C se potom plní.Transparentní kapaliny obvazový materiál gelová miska3,5 g .akrylamidu a 0,091 g bisakrylamidu se rozpustí ve 100 čistěnê Vody. Roztok se potom temlperuje na teplotu 60 °C.0,3 g chloridu draselného a 0,44 g chloridu vápenatého se rozpustí ve 100 ml čistěné vody a přidá se 0,2 g kouizervačního -činidla. Po přidání 2 g agaru ÓABQ se roztok zla mícłhání magnetickým míchad-lem zahřeje k varu a potom se ochladí na teplotu 60 °C.Potom se smíchají .násady A a B při teplotě 60 °C za míchání. Potom se pridá 0,045 gramu perowxodvojsiřičltanu .amonného a 0,045 g 60 l tetramethylendiaminu. Po krátkém intenzivním míchaní nasleduje nalití na Petriho misky, které byly předem V sušárně ohřáty na teplotu 60 °C. Naplněné Petriho misky .se pot-om uloží upo dobu 30 minut při teplote 56 C V sušárně. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti a misky se získanými tnansparentními ztuhlýml deskami se na 24 hodin ul-oží do termostatu při teplotě 4 °C k vyzrání. Takto získané gelové misky lze použít okamžitě k pokrytí ran.94 g Čistěné vody se ohřeje na teplotu 70 °C a pridá se 0,3 g chloridu draselného a 0,44 g chloridu vázpenatého. Po přidání 0,2 g koxnzervačního činidla se disperguje do přip-ravemého roztoku 5 g methylhydroxyethylcelulözy. Potom se za míchání ochla~ di. Po ochlazení se ziská vysoce viskózní vzduchovýmí bublinami prostoupený gel o vlskozitě 90 Pa.s, kterého lze použít okamžitě k »ošetrení ran.Sterilní ústřižky mulu velikosti 4 x 4 cm a tloušťky 5 mm se ponoří do sterilního iso tonickeho roztoku podle přikladu 1 a po» tom se vymačkají jenom do té miry, že z ústřižku již nekape. Takto získané ústřižky se potom zataví za steriloích podmínek do polyethyleuové fólie.1 000 g čistěné vody se ohřeje na teplotu 70 C a přidá se 1,6 mg látky A 23187 a 560 mg chl-orid-u vápenatého. Po přidání 2 g konzervačního činidla se disperguje do ziskaného roztoku 50 g methylhydroxyethylcelulózy. Potom se za míchaní ochladí. Po ochlazení se ziská vysoce visközní vzduchovýrni bublinami prostoupený gel o vlskozitě 90 Pa.s, .kterého lze okamžitě použít k ošetřeni ran.1000 g čistěné vody se zahřeje na teplotu 70 C a pridá se 1,49 g chloridu draselného,3,3 g chloridu vápennatého a 3,56 mg látky Bay K 8644. Po přidání 2 g konzervačníhuo činidla se udisperguje do získaného roztoku 50 Ing methylhydroxyethylcelulosy a zpracuje se jako V příkladu 1.1. Způsob výroby topického farmaceutického prípravku na podporu granulace ran a epitherlizace, obsahujícího farmakologicky snašenlivý nosič a účinnou látku, vyznačujíci se tím, že se »používa účinné látky zv.yšu~ jící permeabilitu plasmatické membrány pro Vápnik a sestávající buď zea) vztaženo na nosič, 0,2 až 10 0/0 lunotnostních ionizovane směsi farmąakologicky snášenlivých soli C 117 a K v mov 1 ár~ ním poměru Ca K 1 3 až 4 1, nebob z Gaz iontoforu v koncentraci 3 x 10 až 3 x 104 M v kombinaci se solemi vápniku v koucentraci 0,1 až 50 mM, neboc) z agonisty vápníku v kl).ncontraci 10 až 109 za přítomnosti iontů K v kon» centraci 5 x 104 až 2 x 104 M a Ca v koncentraci 103 M až 3 × 10 M, a nosič sestava v podstatě z vody a přidává se poupřípadě vedle jiných pomocných látek nebo/a účinných látek, vtzaženo na obsaže~ nou vodu až do koncentrace 20 až 100 mM iontů Gaz a 25 až 60 mM iontů K a tyto loínty se rovnomerné uozptýlí ve vodném farmaceutickěm základu.2. Způsob podle bodu 1, vyznačujici se tím, že se používá účinné látky zvyšující permeabllitu plastické membrany pro vápník a sestávajíci buď zea Vztaženo na nosič, 0,2 až 10 0/0 hn 1 ot~ nostních ionizovavné směsi farmakologic ky snášenlivých solí C 512 a K v molárním poměru CaŽ K 1 3 až 4 1, nebob z Gaz iontoforu v koncentraci 3 x 10 až 3 x 10 M V kombinaci se soleml váapniku V koncentraci 0,1 až 50 mM, neboc z agocnisty vápníku v kvoncentraci 105 až 10-9 za prítomnosti iontů K v koncentraci 5 × 105 až 2 X 10 M a Gaz v kincentraci 103 M až 3 x 104 M, a nosič sestava z hydratovaného gelu obsahujícíh-o methylľlydroxyethylcelulosu a přidává se .poprípade vedle jiných pomocných láteek nebo/a účinných látek, vztaženo na obsaženou vodu až d-o koncentrace 20 až 100 mM iontů C 112 a 25 až 60 mM iontů K a tyto io-nty se rovvnoměrně rozptýlí ve v-odném Iarmaceutickém základu.3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá účinné látky zvyšující vpermeahilitu plasmatlckě membránny pro vápnník a sestávající, vztaženo na nosič, z 0,2 až 10 hmotnostních ionizovatelné směsi farmiaíkologicky snášenlivých solí Caĺ a K v- molánním poměru Gaz K 1 3 až 4 1 a nosič sestava v podstatě z vody a ,přidává se pqpřípevdě vedle jiných pomocných látek nebo/a účinných látek, vztažen-o na obsažen-ou vodu až do koncentrace 20 až 100 mM iontů Gaz a 25 až 60 rnM iontů K a tyto ionty se rovnoměrně rozptýlí ve vodnéžm farmaceutickém základu.4, Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se používá účinné látky zvyšující

MPK / Značky

MPK: A61K 33/06, A61K 33/14

Značky: přípravků, farmaceutického, způsob, topického, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-257788-zpusob-vyroby-topickeho-farmaceutickeho-pripravku.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby topického farmaceutického přípravku</a>

Podobne patenty