Kapalné vehikulum pro anthelmintické přípravky

Číslo patentu: 241101

Dátum: 15.12.1987

Autori: Marek Tibor, Švooava Marian

Stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález se týká kapalného vehikula pro anthelmintické přípravky pro zvířata, určené k zevní aplikaci, na bázi DL- nebo L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazoĽ 2,1-blthiazolu.Způsob systémového podávání léěiv polěváním nebo rozprašováním přípravku obsahujícího požadované léčivo na některou část kůže je ve veterinární medicině obecně znám jako způsob zevního použití. Léčiva podávaná tímto způsobem jsou obsorbována kůží a pote,kdy pronikla kůži, jsou roznášena systémové ve zvíŕeti /viz například W. M. Rogoff a P. H. Kohler, J. Econ. Ent., âg, 814 - 817 /1960/ a B. Idson, J. Pharm. Sci., 53,901 - 924/1975//. Aby bylo usnadněno pronikání kůží, podává se léčivo s výhodou ve směsi s vhodným nosičem, kterým může být kterákoliv kapalině přijímající adekvátní množství anthelmintika a usnadňující adekvátní resorpci léčiva kůži, aniž by došlo k poškození tkání. Uvedený nosič může obsahovat rovněž směs vehikul, přičemž výsledným přípravkem je krém, suspenze nebo roztok.Ve srovnání se způsoby parenterálního podání nabízí způsob zevního použití zřejmě výhody. Není například nezbytné přidržovat zvíře, nejsou nezbytná sterilní opatření a není zapotřebí zvláštěškoleného personálu.Ve srovnání se zpüsoby orálního podání je způsob zevního použití poléváním výhodný V tom, že každé zvíře dostane precizně definované množství požadovaného léčiva.Tetramisol, chemickým složením 2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazo Ě, 1-bthiazo 1 a popřípadě jeho levotočivý izomer levamisol, byly popsány v patentových spisech US 3 274 209, popřípadě 3 463 786. Tyto sloučeniny jsou významnými anthelmintiky. Tetrar misol má strukturní vzorecAnthelmintikum pro zevní aplikaci, které obsahuje tetramisol, levamisol nebo jeho adiční sül s kyselinou, bylo popsáno v USA patentových spisech č. 4 070 476 a 3 980 791. Uvedené přípravky mají tu nevýhodu, že nosiče, které nejefektivněji napomáhají pronikání anthelmintika kůží, jsou současně velice agrasivní pro kůži, čehož výsledkem jsou například subkutánní krvácení, nekrőzy, choroby ochlupení a kožní choroby, a v nejhorších případech 1 otevřené rány. /Vážná podráždění kůže po zevním použití jsou popsána například ve Veterinär medizinische Nachrichten łggg /1/, 109-112/.Uvedené nedostatky dosavadního stavu techniky odstraňuje kapalné vehikulum pro anthelmintické přípravky k zevní aplikaci pro zvířata na bázi DL- nebo L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylimidazoĽ 2,1-kg thiazolu podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že jako pomocné člnidlo napomáhající penetraci účinné látky obsahuje alespoň 50 hmot., s výhodou alespoň 80 hmot., nejméně jednoho alkoholu obecného vzorce Iv němž značí číslo 1, 2 nebo 3 am R značí nižší alkylKapalné vehikulum podle vynálezu zejména může obsahovat alespoň 50 g hodou alespoň 80 3 hmot., nejméně jednoho alkoholu obecného vzorce laZvláště výhodné kapalné vehikulum podle vynálezu obsahuje alespoň 50 hmot., s výhodou alespoň 80 hmot. 2-/2-butoxyethoxy/ethanolu.Vehikulum podle vynálezu je vhodné pro použití zejména do přípravků pro zevní aplidaci u zvířat napadených hlísty, kteréžto přípravky obsahují 4 až 30 hmotnostních DLa/nebo L-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenylímidazoC 2,1-blthiazolu jako účinné látky.V celém popise tohoto vynálezu se jako procenta rozumějí tcenta hmotnostní a pojmem nižší alkyl jsou míněny přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové radikály s 1 až 6 atomy uhlíku, například radikál methylový, ethylový, 1-methyethylový, 1,1-dimethylethylový,propylový, 2-methylpropylový, butylový, pentylový, hexylový, apod.Vhodnými alkoholy obecného vzorce I jsou například 2-methoxyethanol, 2-/2-ethoxyethoxy/ethanol, 2-/2-butoxyethoxy/ethanol apod.Alkcholy obecného vzorce I, ve kterém m značí 2, spojují dobrou schopnost penetrace/pronikání/ s poměrně vysokým bodem vzplanutí, čímž se zvyšuje bezpečnost, a proto jsou tyto alkoholy obzvlášte výhodné.Protože anthelmintickou účinnost tetramisolu vykazuje V podstatě levotočivý izomer vevhodném provedení se jako antihelminticky účinné látky používá v přípravoích levamisolu.Množství alkoholu nebo alkoholu obecného vzorce I ve vehikulu se může pohybovat V širokém rozmezí od 50 do téměř 100 hmotnostních vehikula. Bylo však nalezeno, že výskyt kožních podráždění vykazuje klesající tendenci se zvyšováním obsahu uvedeného alkoholu nebo alkoholů. Výhodnými jsou tudíž vehikula s obsahem alespoň 80 hmotnostníchjednoho nebo více alkoholů obecného vzorce I.Je zejména výhodné, jestliže vehikulum obsahuje v podstatě jeden nebo více uvedených alkoholů.Nejvýhodnější je, jestliže vehikulum obsahuje převážně 2-/2-butoxyethoxy/ethanol.Ačkoliv přípravky obsahující 4 až 30 tetramisolu a/neho levamisol ve vehikulu s jednímnebo více alkoholy obecného vzorce I jsou jako takové velice vhodné k perkutánní aplikaci,uvedené přípravky mohou případně obsahovat v menším množství přídavné látky jakéhokoliv charakteru, pokud tyto přídavné látky nevyvolávají signifikantní škodlivé účinky na kůži. Taková přídavné látky mohou usnadñovat aplikaci na kůži zviřete a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaných přípravků. Příklady takových přídavných látek jsou uvedenyMenší množství směsí alifatických uhlovodíků mohou snižovat povrchové napětí a jako takové mohou předcházet nadměrné adhezi použitého přípravku k chlupům a usnadňuji jejich rozptyl na kůži, čehož důsledkem je zvýšení resorpce anthelmintika kůži.Přítomnost menších množství jednoho nebo více dipolárních aprotických rozpouštědel může zvyšovat rychlost penetrace /pronikání/ přípravků. vhodnými dipolárními aprotickými rozpouštědly jsou například N,N«dimethy 1 formamíd, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulíoxid,N~m 2 thyi-2-pyrrolidon apod.Přípravky s vehikulem podle vynálezu mohou obsahovat 1 jiné přídavné látky, například látky, jejichž chuť odrazuje zvířata od olizování přípravků používaných u léčených zvířat, barviva, která umožňují rozeznat lěčená zvířata apod.Kromě do přídavků s obsahem tetramisolu a/nebo levamisolu, může být vehikula 5 jedním nebo více alkoholy obecného vzorce I, použito do přípravků obsahujicích dále i vhodné přidavné látky a další farmaceuticky účinné látky, například jiné látky s anthelmintickým a/nebo insekticidním účinkem.Výše popsané přípravky se vyznačují zejména svoji účinnosti a dokonalou nepřítcmností jakéhokoliv dráždění kůže.Účinnost uvedených anthelmintických přĺpravků se zevni aplikací lze ukázat techni kou počtu vajíček v gramu provedenou ve faeces odebraného před a po léčbě hovězího dobytka.Popis metody hodnocení počtu vajíček V gramu.Před léčbou se pomoci závěsové váhy stanoví hmotnosti kdšů hovězího dobytka. Küže na hřbetě se ostříhá do šířky asi 8 cm, aby se eliminovaly rozdíly v dermální absorpci V důsledku rozdílů v délce a typu chlupů.Ve dnu léčby se zvířata ošetří aplikací přípravku č. 1 nebo přípravku č. 2 na pruh na hřbetu tak, aby každé zvíře dostalo 12,5 mg levamisolu na kg tělesné hmotnosti.Vyšetřují se výkaly /trus/ rutinní technikou podle McMastera, popsanou V J. Counc. Sci. Industr. Res. Austr. łg, 50 /1939/.Přípravek č. 1 10 levamisolu ve vehíkulu s obsahem 2-/2-butoxyethoxy/ethanolu. Pžípravek č. 2 20 i levamisolu ve vehikulu s obsahem 2-/2-butoxyethoxy/ethanolu.Tabulka 1 ukazuje počet vajíček v gramu trusu před ošetřením přípravkem č. 1 nebo 2, a 10 dni po ošetření přípravkem č. 1 nebo 2.Plemeno Hmotnost Přípravek Počet vajíček v 1 q trusu v kg č. před po ošetřenún ošetření BG 198 1 200 0 as 1 94 1 300 0 BG 192 1 200 O F 222 2 300 O SG 222 2 nezjistitelné O BG 210 2 400 O BG 178 2 900 O BG 182 2 nezjistitelné OVysvětlení zkratek názvů plemen BG - Blue Grey, F n Frizské, SG Simental/GallowayskéVliv vehikula je ilustrován V tabulce 2 na základě porovnání hladiny levamisolu v krevní plasmě po perkutánní aplikaci /po aplikaci poléváním/ přípravku s obsahem 10 levamisolu ve 2-propanolu, který je jedním z výhodných vehikul popsaných V patentovém spise USA č. 3 980 791 /který je citován v rozboru známého stavu techniky v popise přítomného vynálezu/ s hladinou levamisolu v krevní plasmě po perkutánní aplikaci přípravku s obsahem lone-levamisolu ve 2-/2-butoxyethoxy/ethanolu, který je výhodnou součástí vehikula podle přítomného vynálezu.Vysvětlení k následující tabulce 2 Hladiny lavemisolu V krevní plasmé zkoumaných zvířat /udávaná v mikrogramech na mililitr/ jsou uvedeny pro čtyři časová období /v hodinách/ jako výsledky zjištěná poperkutánni /polévacíl aplikaci dvou porovnávaných přípravků, a toDoba po aplikaci /hod./Údaje uvedené v tabulce 2 jsou průměrné údaje získané v pokusech na 5 různých kusech skotu /hovězího dobytka/.Pokusné práce u plemen s odlišnou charakteristikou kůže a porostu a v extrémech klimatu dokazují, že nedochází k nežádoucím kožním reakcím. Histologické vyšetření biopsií kůže prováděné po 3, 9, 28 a 35 dní po ošetření 12,5 mg/kg nevyvolávalo žádné makroskopické nebo mikroskopické změny V kůži hovězího dobytka ve srovnání s neošetřenými kontrolnimi zvířaty.V důsledku toho přípravky s vehikulem podle vynálezu spojují dobrou anthelmintickou účinnost spolu s vynikající kožní snášenlivostí a to i V teplém podnebí, kde dosud žádný přípravek nebyl zcela přijatelný.Výše uvedené přípravky lze obecně připravit obecným způsobem intenzivním mícháním tetramisolu a/nebo levamisclu s vehikulem s obsahem jednoho nebo více alkoholů obecného vzorce I, případně s přídavkem jedné nebo více přídavných látek.Ačkoliv přípravky s vehikulem podle vynálezu jsou použitelná k ošetřování všech zvířat napadených hlísty /helminthes/, jsou vhodné zejména pro hovězí dobytek a ovce.Účelem následujících příkladů je objasnit vynález, nikoliv však jej omezovat co do jeho rozsahu.

MPK / Značky

MPK: A61K 47/00

Značky: kapalné, anthelmintické, vehikulum, přípravky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-241101-kapalne-vehikulum-pro-anthelminticke-pripravky.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kapalné vehikulum pro anthelmintické přípravky</a>

Podobne patenty