Způsob přípravy halogenmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-disubstituovaných 1,1-dioxidů penicilanové kyseliny

Číslo patentu: 228945

Dátum: 15.08.1986

Autori: Ledyard Jasys Vytautas John, Crawford Thomas Charles

Stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Způsob přípravy halogenmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-disubstituovaných 1,1-dioxidů penicilanové kyseliny obecného vzorce VIC kde X je atom chloru, bromu nebo jodu a oba Y a Z jsou atomy chloru nebo bromu nebo Y je atom vodíku a Z je atom chloru nebo bromu, vyznačený tím, že se oxiduje sulfid nebo sulfoxid obecného vzorce VID kde m je 0 nebo 1 a X, Y a Z mají význam uvedený výše, oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující manganistan draselný nebo m-chlorperbenzoovou kyselinu, v přítomnosti k reakci inertního rozpouštědla při teplotě od -30 do 60 °C.

Text

Pozerať všetko

S ko meziprodukty používané halogenmethylesteiry se připra-vují ersteriflkaci Ll-drioxiwdu pewnicilanové kyseliny.Nizozemské přihláška vynálezu číslo 8000 775, a odpovídající zverejnená britská prihlášku vynälezu č. 2 044 255 popisvují sloučeniny vzorce X, které se moho-u připravit z meziproduktů vzorce I. Sloučeąniny vzo.rce X aa- I se připnavují stejným způ.sobem jpalso je uvedene v USA patentu číslo 4 244 951. Tyto prihlášky také popisují chlormethyl-6,öwdibrompenicilmliovou kyselinu a sloučeniny vzorceR 3 je atom vodíku .nebo methy 1, X 1 je odstupující skupina, jako je atom ha~ logeinu eHalogenwmethylestery Ll-dioxiidu Bang-chlorIa B-w-bt-rompenicilanové kyse.liny se připravují esterifikací odpovidajicích Ll-dioxidů Bwa-halogenpenicilanové kyseliny a jsou v tomto patentu rovněž .nárokoványEvropská prihláška vyxnáleuu č. 13 617 popisuje postup prípravy inhibitorů p-laktazrmasy vzorce XlI a způsob jejioh přípnavy z meziproiduktů vzorce XIR 5 je (mezi jiným atom vodíku nebo atom halogenu, 228945n je 0, 1 nebo 2, Y je isokyanoskupina, jestliže R je atom vodíku a Y je iarylselenyl, jeestliže R je-atom chloru, R je atom vodíku nebo skupina chránicí k/arboxylovou skupinu, včetně určitých terciáirníoh amoniovýoh solí a. určitých .reaktivních zbytků tvořících estery, jako jsou benzyl, určitý su-bstituovamý beinzyl, určitý terciární alkyl, 2,2,2-trichl-ourethyl, crimethylsilyl nebo trialkylcín restery, reakcí sloučeniny vzorce XI s hydridem triarylcínu,hydridem dialkylcínu nebo hyId-ridem trialkylcíznu, .načež se případně provede jeden nebo více z následujících stupňůí prevedení sulfídu in z 0, sulfoxidu n x 1 nie-bo sulfoniu n ~ 2 nia irůzné tyto skupiny, ii odstranění případ-ně přítomné skupiny ohráinící karboxylovou skupinu, ĺiĺĺ prevedení volné kyseliny na její farmaceuticky vhodnou sůl.USA patent č. 3996 235 nárokuje ô-isokyan-o CzN- substítuoviané peniciliny, odpovídající sulfoxidy a jejich odpovídající soli kcarboxylové skupiny na smery, jakož i způsob jejich prípravy z odpovidajících 6-gš-formylaminopenicila-nátů rcakcí s fosgenem v prítomnosti akceptvoru kyseliny. Produkty se izolaují jako směsi ô-w-isokyaino» a 6 ąš-isokyainopenicilanátů.Barton va spol., journal of tlhe Chemical Society LOndonJ, Perkisn I, 2657 1980, uvádějí použití hydridu trim-butylcínu při hydrogemolýze isonitrilů a isothiokyanátů odvozených z aminoglykosidů zs vzniku odpovídajících. uhlovodíků.B-Halogempenicilanové kyseliny jsou uvedeny V práci Cignarello a spol., journal of Organic Chemistry, 27, 2668 1962 .a vUSA patentu č. 3206 469. Hydrog-enolýza B-helo g«enpenicilamové kyseliny .na pienticilanovcu.kyselinu je uvedena v. briiskéum patentu. č. 1 072 108..Hanrisom a spol., Journal-l of the Chemical,Society. London,~ Perkin. I, 1772 1976 u-.ĺ váději sa oxiudnaci ôji-dibrompenícílonové ky-ĺ seliiriy .mdohl-orperbenzoovou kyselinou zaĺvzsniku směsi odpovídající. oa- a ,â-sulfoxi-dů b .oxidací methyl-esteru B,6-dibrompenicilàl~ nové kyseliny m-chlovrpeirbenzoovou kyseli nou za vzniku Ll-dioxidu .methylesteru 6,64-dibrornpenicilaanové kyseliny, c oxídaci methylesteru ô-wohlvorpenicilanové kyseliny m-chlorperbemzoovou kyselinou za vzniku směsi o-dpovidajících a- a (S-sulfoxiaclů a d oxíduaci nmetihylwest-e-ru B-brompenicilainovvé kyseliny m-ohiorperbenzoovou kyselinou za vzniku směsi o-dpovídajících i 66 a fžš-sulfoxidů.Clayton, journal of the Chemical Society London C, 2123, 1969, uvádí a pří 228945pravu 6,6-di~brom a QGdijodplenicilanové .kyseliny, b oxidaci SJà-dibrompenicilanové kyseliny jodistannem sodrným za vzniku .směsi odpovidajícíoh suulfoxidů, c hydrogenolýzu methylesteru Gñ-dibrompenícilanové kyseliny za vznliko methylestaeru S-a-brom.pelnicilalnové kyseliny, d lhydrogenolýzu 6,6-dibrompenicilanové kyseliny a jeho metvhylesteru za vzniku penicilalnové kyseliny a odpovídajiciho methylersteru a e hydrogenolýzu směsi mlethylesteru ąB-díjwodpenici-lanové kyseliny a methyiesteru ô-a-jodpenicilanové kyseliny za vzniku čistého metíhylelsteru ôwoľĺůdpeĺlĺCĺläłľl-OVÉ kyseliny.Belgický patent č. 882 »U 28 popisuje způsob připravy 1,1-dio~xid~u penicilanově kyseliony a jeho snadno in vivo hydrolyz-ovat-el,ných esterů oxivdací G-hazlogenpenicilanátůPopis vynálezu k čs. patentu č. 228 919 popisuje způsob prípravy haiog-ejnmetlhylesterů 1,1-di~oxidu penicilanové kyseliny obecunéąho vzorce IX je jatom ohloru, br-omu nebo jod-u. Slovuvčleníny vzorce l jsou použitelná jako meziprrodukty pro prípravu cenných antibiotik vz-orce X výše. Tyto sloutčenimy jsou zejména použitelná při léčení infekcí způsobených bakteriemd produkujícíml (š-laktaImasru. zejména cennými slcučeninami vzorce X jsou sloučeniny, kde Rh je 2-amino-2-fenylacetyl, Z-amino-Z-Ił-hydroxyfenyluacetyl, 2-amivno-2-tl-hyvdnroxyfenylacetyL 2-karboxy-Z-feanylacetyl a jejich farmaceuticky vhodsné soli.Postup podle tohoto patentu, který vykazuje značné výhody oproti dosavadjnim způsobům pro prípravu sloučeąnin vzorce I spočivá v redauk-ci sloučeniny vzorce VIX má Význam uvedený pro sl-oučenínu vzorce I, n je O, 1 .nebo 2, Y a Z jsou oba atomy ohloru nebo bromu,nebo Y je atom vodĺku a Z je atom chloru nebo bromu,vodíkem v přítommosti katalyzátomru vzácnného kov-u za vzniku sioučeniny obleoného vzorce Vn a X mají význam uvedený výše, .načež sejestliže n je O nebo l., oxiduvje .sloučejnina vzorce V oxidavčlnim činila-tem vybraným ze skupiny zahrnující ma-nganístan -dra-selný nebo wm-ohlorbenzoovou. kyselinu za vznikvu sloučeniny obecného vzorce I.Redukce se provádí vodíkem v přítomnosti kat-ajlyzátoril vzácneho kovu e jako tyto katalyzátory se použivají s výhodou nikl, paládium, platína a rhodium, s výhodou v prítomnosti k reakci inertního rozpouštědla při tlaku od tlaku atmosferického -do 9,8 MPa při teplote od 0 Ido 60 °C.Výhodné teplot-ní jr-ozmezí pIO oxidařčsní stupeň je od A 30 C do 6 U °C.Vynález se také týká způsoblu pro přípravu Ll-di-oxorneziproduktů vzorce VIICX, Y .a Z mají význam uvedený pro .sloučeninu VI, který se vyznačuje tim, že se oxiduujre sulfid nebo sulfoxid obecného vzorce VIDX, Y a Z .mají výše Livedený význam oxidačním činidlem vybraným ze skupiny zalmnující manganistan draselný a m-clhlorpe-rbenzoovou kyselinou v přítomnosti k reakci ineçrtního rozpouštědle při teplote od ~ 3 O do 6 U °C.zejména výhodnými významy plro Y a Z jsou oba atom bromu aY je atom vodíku aZ je »atom bromu, Z litertury je zinírmo, že výše »uvedené sulfoxiudy se vyskytují jak v or, tak v (Š-konfigurocích a jejich smesich. V rozsahu vynálezu jsou zahrnutý všechny formy výše uvedených sulíoxidů.vynález se týká zpüsobu přípravy derivátů penicilaínove kyseliny vzorceV derivátecwh penicilainové kyseliny čaro přerušvovaná znamená, že substituent je na bicyklické jádro připojen pod rovinu. Tak-ový substituent má voz-konfiguraci. Opačne, široká nepřerušovaná čá~ra zna ji)mená, že substituent je na bicyklicke jádro vázán nad rovinu. Take konfigurace znamená (š-konfiguraci. Nepřerušrovaná vazha znamená, že srubstltuent je na bicyklické jádro väzán bud v or, nebo (ł-konfiguraci.Tak jak je použito v popisu, velká písmena A, B nebo C umistěná za římskými »číslicemi, označují chemické struktury vztaže.ne na význaimy pro n O, 1 nebo 2. Tak ve výše uvedených sulionech vzorce VIC n i 2, odpovídající sulli-dy, kde n O jsou označený jako VlA a odpovídající svulfoxidy,kde in 1, jsou označený jako (ViB).Při provádění postupu podle vynálezu,kdy výohozí sloučeninou je sloučenina vzorce VID, kde m je nula, za p-oužití mangenistanu draseltného se reakce běžně provádí tak, že se sloučenina vzorce VID nechá vreagovat s 0,5 až 10 molarními ekvivalenty a s výhodou s 1 až 4 moláritími ekvivalenty mangvanistantu ve zihodnem k reakci iuneertním systému rozpouštědezl. estliže .slouuč~enina vzorce VID je sulfoxid kde m je 1, pak se používá asi jedna polovina celkového množství manganista-mu draselného.Vhodný, k .reakoi inertlní system rozpouštedel je takový, který nereaguje asi s výchozími látkami ani s produktom a běžněse .používá voda. Pvřípadně se používá ještě.korozpouštědlo, které je misitelné s vodou,ktere však nereaguje s marnganistamem, jako je například tetrahydrofuran .nebo aceton. Reakce se provádí při teplote V rozlmezí od ~ 30 °C do 60 °C a -s výhodou se reakce provádí při teplote od ~ 10 °C do 10 °C. Při teplote 0 °C se reakce běžně dokončí během krátké doby, například během dvou hodi-n. I k-dyž reakce se může provadět za neubrálníoh, bazických nebo kyselých podmínek, je výhodné .provádět ji při pH v rozmezí od 4 do 9. je však důležité vybírat takové podmínky, ktere brání rozkladu ,íi-lalçtamoveho kruhového systému konečného produktu. skutečně je často výhodne pufrovat pH reakčního prostředí do oblasti kolem. neutrální reakce. Produkt se izxoluje běžným způsobem. akýkoli přebytek malngalnistanu se bežne rozkladá použitím vhydxrogensiřičitaanu sodného a jakmile.se produkt vylouží z roztoku, izoluje se filt.raci, 0 d kysličniku malng-aničiteho se soddělí extrakcí do organického rozpouštedla a rozpouštědlo se odpaří. Alternatívne, jestliže produkt se při konci reakce z roztoku n-evyloučí, izoluje se bežným způsobem extrak-cí do lrozpouštědla.jestliže se sloučenina vzorce VID, kde »m je O, oxiduje lm-chlorpelrbenzoovou kyselinou, pak se reakce běžně provádí tak, že se výchozí sloučenina nechá reagovat -s 1 až 5 molánními ekvivalenty, s výhodou s 2,2 molarními ekvivalenty oxidačního činidla V iner.tním worganíckem rozpouštedle. jak bylo uvedene výše, je zapotřebí, pouze .polovina množství peroxykarboxylové kyseliny, jestli.že se použijí odpovídající sulfoxirdy vzorce VID. Vývhodinými organickými rozpouštedly j-sou ohlorovaiíé uhlovodíky, jako je .dichlormethan, ohloroform a LZ-dichlorethan a ethery, jako je dieiihylether, tetrahyd-rofuran a LZ-dimethoxyethan. Reakce se bežně provádí při teplote od -30 do 6 D °C, s výhodou od 15 do 3 D °C. Při 25 °C se běžně používa reakční doba 2 až aąsi 16 hodin. Produ.ktu se bežne izoluje odpařenim rozpouštědla ve valouu. Reakční .produkt se může čistit bežnými metodami, jaké jsou výše popsąane v príkladoch.Produkty vzorce VIC jsou použitelná jako meziprodvukty pro přípravu est-erů vzorce I postupom uvedeným výše.Následující příklady a přípravy jsou uvedeny pouze pro .další objasnění. Infračervena spektra IR byla měřena v čisté forme,nebo V tabletáoh s bromideim draselnýun a diagnostické pásy jsou uvedeny v vcnrl. Nnukleárně magnetická .resonanční spektra NMR byla meřena při 60 MHz v roztocíoh deuterovanełho chloroformu (CDCB),vode D 20 a deuterovaąného acetonu CD 3 COCD 3 J a polohy piků jsou uvedeny v ppm .směrem dolů od tetramethylsilahu. sou použitý následující zkiratky pro vzhled píků s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kva-rte-t,m-multiplet a dd-dvojitý dublet, 2289456,6 Dih~rompeanicilan~ová kyselina (8,0 g, 22 mmol se míohás 75 m 1 mezt-hylenchloridua přidá se 35 ml vody. Přidáním tetrabutylamopium hydroxiwdu se upraví pH na 8. Otrganlcká fáze se oddělí a vodná fáze se exrrahuje 30 m 1 .methylenchloridu, Spojené organické fáze se odpaří ve vakuu k sucho a získa se tetrrabutylatmoniová sůl 6,601 bno-mpetnícílan-ové kyseliny 14,2 g ve formě světle ľrnědétho oleje. K tomuto oleji se přidá 40 m 1 ohlorjodmnethanu a vzniklé směs se míchá tři hodiny při teplotě místností v atmosféře dusík-u. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se nechá stát přes noc při teplote mízstnosti a čistí se Chromatografií na» 300 g silikagelu elucí 955 obje-mově toluenu a ethylacetátu. Flrakce obsahující méně polařní látku se spojí a odpařením se získá 5,4 g 59 0/0 požadovaného produktu t. t. 1015 až 106 °C.1,6 s, 3 H,1,75 s, 3 H,4,62 -s, 1 H,5,8 od, ZH),5,82 s, 1 H. I-estliže se výše uvedený postup opakuje s tou výjímkou, že místo cíhloírjodmetthatmu se použije ekvimolární množství bromjodmethanu, .dijodmethanu, dinnethylsulfonyloxyľmethanu, dlisobutylsulfonyloxymethanu, di n-.hiexysulfomylvoxy jmethaçnau, díbenzensultonylovýmethanu nebo sloučenlny vzorce RZCs-HzLSO 2 OJzCH 2 kde R 2 je 4-01, Z-Bzr, 4-1, 3-NOz, 4-CH 5, 3-CH.s 2 CH, 4 ACH 5 O, 3 ~C 2 H 50 nebo 4-n-C 3 H 70, získají seR 3 má výzin-am uvedený výše pro vdísubstituov-ané fenyl-sulfonyloxymethanové .reakční čínldlo. P ř í k 1 a cl 1 AK 25 mi acetomu se přidá 4,15 g (10,2 mmol ohlommetthyl GJS-dibrompenicilanovê kyseliny a 7,5 g 50 mmol) jodídu sodného. Směs se míchá přes noc při tep-l-otě místnosti a odpařením acetonu se získa temný ondparerk. Odpanek se rozpustí ve 150 em thylacetátu, pcromyje se vodou 3 X 25 ml),rn-esyoenym vodným roztokom ohlorídu sodného 25 ml), vysuší se Sĺľałľlćšm hořrečna tým a odpařením rozpouštědla ve vekuu se získá .olej, který se čistí cvhromatognrafií na 100 g silikagelu elueí směsi 11 objemově ethylacetátu a hexesnu. Iímají se 30 ml frarkce. Produkt se elwuje ve f-rakcích 4 až 6, ktoré se spojí a odpařením se získá 5,95 gramu -bezbuarvého oleje, který stáním kanys.talwuje, t. t. 57 až sa °C.Roztok 7,1 g (17,4 mmol chlormethyl SJS-dibrompenicilanát-u v 75 m 1 ebhylacetatu se ochladí na 0 °C a přírdá ste 7,3 g 36 mmol m-cłmlovrperbenzoové kyseliny. Směs se imíchá přes noc v atmosfêře -du-síku při 0 °C, zředí se na 150 m 1 ethyla-cetátc-m a při 0 °C se přidá 50 m 1 vody. Pro rozložení přebytku perkysellny se přidá dostatečně množství hydrogensířičitanu sodného, směs se uprraví na pH 2 až pH 7,5 přidáním hydrogenuhličítaou sodného, organické fáze se oddělí, promyje 50 .ml nasycemého hydrogenuhli-čitanu sodnêho, 50 mi vody a 25 m 1 roztoku chloridu ~sodneho. Eromyté extrakty se vysuší sírameąm h-ořećnatým, zailrustí ve vakuu k sochu a odpatrek se čistí chrometoígratfií .na 300 g silikąagelu ~elu~cí směsi 01 objemové tollueou a hexanu a získá se 5,0 g 05 požadovaného díoxídu ve fonmě krystalické pevné látky, t. t. 95 až 96 °C.

MPK / Značky

Značky: 1,1-dioxidu, 6,6-disubstituovaných, 6-substituovaných, způsob, přípravy, kyseliny, halogenmethylesterů, penicilanové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/8-228945-zpusob-pripravy-halogenmethylesteru-6-substituovanych-nebo-66-disubstituovanych-11-dioxidu-penicilanove-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob přípravy halogenmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-disubstituovaných 1,1-dioxidů penicilanové kyseliny</a>

Podobne patenty