Antagonisty KIM-1 a ich použitie na reguláciu imunitného systému

Číslo patentu: E 4291

Dátum: 29.12.2003

Autor: Rennert Paul

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

ANTAGONISTY KIM-1 A ICH POUŽITIE NA REGULÁCIU IMUNITNÉHO SYSTÉMU0001 Oblasť techniky je medicína. imunológía, molekulárna biológia a chémia proteínov.0002 KlM-1 (molekula poranenia obličky 1) je bunkový membránový glykoproteín typu l (Ichimura a kol., 1998, J. Biol. Chem. 273 4135-4142). Extracelulárna časť (ektodoména) KIM-1 obsahuje imunoglobulínu podobnú doménu so šiestimi cysteinmi a doménu bohatú na T/SP charakteristickú Oglykozylovanými proteinmi podobnými muclnu. Mucínová doména pokračuje lg podobnou doménou preč od povrchu bunky ako steblo (Jentoft, 1990, Trends Biochem. Sci. 15 291-294). KlM-1 bola identifikovaná ako receptor pre vírus hepatitídy A (Kaplan a kol., 1996, EMBO J. 15 4282-4296 W 0 96/04376 US Patent č. 5 622 861). Boli objavené dva ľudské spletené varianty KIM-1 s tým,že jeden je prevažujúci v pečení (Feigelstock, 1998, J. ViroI. 72 6621-6628), a druhý je prevažujúci v obličkách (lchimura a kol., pozri vyššie).0003 KIM-1 je člen génovej rodiny známej ako rodina TIM (T bunka s imunoglobullnovou a mucinovou doménou). Okrem KIM-1 existujú u ludi aspoň ešte dva ďalší členovia rodiny TIM. Jeden člen bol klonovaný a pôvodne označený ako gén 200 (WO 200073498), ale následne sa stal známy ako TIM 3. Ďalší člen bol klonovaný a označený ako gén 58 (VVO 99/38881).0004 KlM-1 priťahuje pozornost ako kiinický diagnostický indikátor poškodenia obličky (Bailly a kol., 2002, J. Biol. Chem. 277 39739-39748 Han a kol., 2002, Kidney Intl. 62 237-244). Bolo opisané, že myši homológ KIM-1(TIM-1) existuje v genetickom jadre a pred pokladá sa, že sa zúčastňuje rozvoja hyperreaktivity dýchacích ciest (Mclntire a kol 2001, Nature lmmunology 21109). Bolo opisané, že myši proteín známy ako TlM-2 hrá úlohu vin vivo tvorbe antigén špecifických T buniek (Kumanogoh a kol., 2002, Nature 419 629-633). Myší protein známy ako TIM-3 bol spojený s reguláciou imunitnej reakcie u myší (Monney a kol., 2002. Nature 415 536-541).0005 Chimérická monoklonálna protilátka CD 4, cM-T 412, bola vyhodnotená u pacientov s kožným Iupus erythematosus (Prinz a kol., 1996, J. Am. Acad. Dennatol., 34 (2 Pt 1) 244-52, pozri abstrakt) a rozpustný TNF receptorový fúzny protein (Etanercept) bol vyvinutý na liečenie skorej a miernej až ťažko aktívnej reumatoidnej artritídy (Yung, 2001, Current Opinion in lnvestigational Drugs, 2 (2) 216-221).0006 Bolo zistené, že liečenie cicavca antagonistami KlM-1 zmení interakciu T buniek sostatnými bunkami imunitného systému, napr. dendritickými bunkami, monocytmi, makrofágmi a B bunkami, a tým silne potláča lgG reakciu na antigén. Navyše bolo zistené, že takéto liečenie takmer eliminuje produkciu lgG 1 pamäťovýmí B bunkami vreakcii na násiednú expozíciu antigénom. Navyše bolo zistené, že blokáda väzby KlM-1 kjeho receptoru znižuje vylučovanie lFN-y imunitnými bunkami zahrnutými v antigénnej reakcii v teste reakcie zmesi lymfocytov (MLR). Na základe týchto zistení poskytuje vynález spôsoby terapeutickej úpravy imunitnej funkcie u autoimunitných ochorení a ďalších porúch cicavčieho imunitného systému.0007 Vynález opisuje spôsob inhibicie signalizácie medzi T bunkou a druhou bunkou, napr. bunkou ponúkajúcou antigén (APC) u cicavca. Spôsobzahŕňa identifikáciu cicavca, napr. takého, ktorý má imunitné ochorenie alebo poruchu, alebo takého, ktorý sa pripravuje na obdržanie štepu tkaniva. vynález poskytuje použitie antagonistu KiM-1, ktorým je (a) polypeptid obsahujúci KIM 1 lg doménu a chýba mu transmembránová doména a KlM-1 cytoplazmatická doména (b) anti-KIM-1 protilátku, ktorá sa viaže špecificky kextracelulárnej časti polypeptidu KlM-1 plnej dĺžky, pričom polypeptid KlM-1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo sekvencie id. č. 1 a sekvencie id. č. 2 alebo (c)fragment viažuci antigén takéto anti-KIM-1 protilátky na pripravu farmaceutického prostriedku na liečenie autoimunitného ochorenia.0008 T bunka môže byť aktivovaná T bunka, napr. T pomocná bunka. Môže to byť Th 2 bunka alebo Th 1 bunka. V niektorých uskutočneniach vynálezu je T bunka transplantovaná, donorová T bunka. Bunka ponúkajúca antigén môže byť, ale nie je týmto obmedzená, monocyt. makrofág, dendritická bunka alebo B bunka. V niektorých uskutočneniach vynálezu bunka ponúkajúca antigén prezentuje autoantigén.0009 Výhodne je antagonista KlM-i rozpustný polypeptid, ktorý môže zahŕňať, navyše ku KlM-1 lg doméne, KlM-1 mucínovú doménu. Vniektorých uskutočneniach polypeptid zahŕňa heterológnu skupinu, napr. imunoglobulinovú(lg) skupinu, sérumalbumínovú skupinu, cieľovú skupinu, reportérovú skupinu,multimerízačnú skupinu a skupinu uľahčujúcu čistenie. Preferovaná heterológna skupina je lg skupina ako je Fc skupina.0010 Vniektorých uskutočneniach antagonista KlM-1 je polypeptid konjugovaný kpolyméru, ako je polyalkylénglykol, cukrový polymér alebo polypeptid. Preferovaný polymér je polyalkylénglykol s tým, že polyetylénglykol(PEG) je zvlášť preferovaný. Stredná molekulová hmotnosť polyméru je0011 vynález opisuje spôsob inhibicie aktivácie B bunky u cicavca, napr. aktivovanou T bunkou, ako je Th 2 bunka. Spôsob zahŕňa uvedenie B bunky alebo inej bunky ponúkajúcej antigén do kontaktu súčinným množstvom antagonistu KlM-1 alebo T bunky, pokiaľ antagonista je anti-KIM-1 protilátka podľa vynálezu. Aktivovaná T bunka môže byt transplantovaná donorová T bunka.0012 vynález opisuje spôsob inhibicie produkcie podskupiny protilátok, ako je lgG, napr. lgG 1, reaktívnych proti jednému alebo viac antígénom, u cicavca. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KIM-1. V niektorých uskutočneniach je účinné množstvo antagonistu KlM-1 podávané v obdobi medzi 30 minútami a 30 dňami predtým ako imunitný systém cicavca najskôrrozpozná jeden alebo viac antigénov. Antigény sú aloantigény alebo autoantigény v závislosti od ochorenia. poruchy alebo stavu, ktorý sa má liečiť.0013 Vynález opisuje spôsob ínhibície recidív ochorení u autoimunitného ochorenia. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KlM-1.0014 Vynález opisuje spôsob inhibicie rozšírenia epitopu u autoimunitného ochorenia. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KiM-1.0015 Vynález opisuje spôsob liečenia ochorenia sprostredkovaného Th 2 bunkou, napr. systémového lupus erythematosus, ťažkej myasténie,autoimunitnej hemolytíckej anémie, Chagasovej choroby, Gravesovej choroby,idiopatickej trombocytopenickej purpury, Wegenerovej granulomatózy, nodóznej polyarteritldy, rýchlej progresívnej kosáčikovitej glomerulonefritídy alebo ochorenia štep verzus hostiteľ (GVHD), astmy, atopickej dermatitídy, atopických porúch, ako sú hyperreaktívne ochorenia dýchacích ciest a syndrómov záťaže dýchacích ciest. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KIM-t.0016 Vynález opisuje spôsob ínhibície GVHD. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KlM-1 v období medzi 30 minútami a 30 dňami pred transplantáciou.0017 Vynález opisuje spôsob inhibicie vylučovania IPN-v lymfocytmi u cicavca. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KlM-1.0018 Vynález opisuje spôsob inhibicie aktivácie efektorovej funkcie T bunky Th 1 a tým aj bunkovej imunitnej reakcie, ktorá sa objavuje v zápalových situáciách. Príklad takej zápalovej situácie je zápalové ochorenie čriev. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KlM-1 cicavcovi.0019 Vynález opisuje spôsob liečenia zápalového ochorenia alebo poruchy u cicavca, napr. zápalového ochorenia čriev, ako je Crohnova choroba, vredovákolitida a ileitída. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva antagonistu KIM-1 cicavcovi.0020 Ako sa používa vtomto dokumente, anti-KlM-1 protilátka znamená protilátku, napr. molekulu IgG, ktorá sa viaže špeciñcky k extracelulámej časti

MPK / Značky

MPK: A61P 37/00, A61K 38/17, C07K 14/435, C07K 16/18, C07K 19/00, A61K 39/395, A61K 47/48

Značky: imunitného, použitie, antagonisty, kim-1, systému, reguláciu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/79-e4291-antagonisty-kim-1-a-ich-pouzitie-na-regulaciu-imunitneho-systemu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Antagonisty KIM-1 a ich použitie na reguláciu imunitného systému</a>

Podobne patenty