Farmaceutická dávková forma zahŕňajúca 6′-fluór-(N-metyl-alebo N,N-dimetyl)-4-fenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyklohexán-1,1'- pyrano[3,4,b]indol]-4-amín

Číslo patentu: E 20195

Dátum: 04.08.2011

Autori: Grüning Nadja, Schiller Marc

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka farmaceutickej dávkovej formy na použitie na liečenie bolesti, ktorá obsahuje farmakologicky aktívne činidlo podľa všeobecného vzorca (I)kde R je -H alebo -CH 3,alebo jeho fyziologicky akceptovateľnú soľ, a samo-emulgujúcu formuláciukde sa farmaceuticky akceptovatelná dávková forma podáva dvakrát denne, razdenne alebo menej často.0002 Farmakologicky aktívne činidlá podľa všeobecného vzorca (l) môžu byt tiež označované ako 6-fIuór-(N-metyl- alebo N,N-dimetyl-)-4-fenyI-4,9 dihydro-3 H-spirocykIohexán-1,1-pyrano 3,4,bindoI-4-amín. Pokiaľ nie jeuvedené inak, tento termín tiež zahŕňa fyziologicky akceptovateľné soli.0003 Farmakologicky aktívne činidlá podľa tohto vynálezu sú známe v doterajšom stave techniky a môžu byt podávané orálne, perorálne,parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne,intranazálne, bukálne, rektálne alebo lokálne, napriklad na kožu, na mukózne membrány alebo do očí. Zlúčeniny vykazujú analgetické vlastnosti asú obzvlášť vhodné na liečenie akútnej, viscerálnej, neuropatlckej alebo chronickej bolesti (porovnaj napr. WO 2004/043967 a W 0 2008/040481).0004 W 0 2006/082099 sa týka formy podávania s minimálnou medzoupevnosti 400 N, pričom sa uvoľňuje fyziologicky účinná substancia aspoňčiastočne s oneskorením za fyziologických podmienok.0005 Konvenčné analgetiká sú typicky dostupné ako prípravky poskytujúce bezprostredne uvoľňovanie alebo ako prípravky poskytujúce predĺžené0006 Na jednej strane prípravky poskytujúce bezprostredne uvoľňovanie po orálnom podávaní majú výhodu v tom, že vedú k rýchlemu uvoľneniu analgetík do gastrointestinálneho traktu. Ako výsledok sa relatívne vysoké dávky analgetík rýchlo adsorbujú, čo vedie k vysokým koncentráciám v plazme počas krátkeho obdobia, a tým k rýchlemu nástupu uľavenia od bolesti, t.j. k analgetickému pôsobeniu krátko po podaní. To je obzvlášť žiaduce v prípade0007 Zároveň je však obvykle pozorované rýchle zníženie analgetického pôsobenia, pretože metabolizmus a/alebo vylučovanie analgetík spôsobuje zníženie ich hladín v plazme. Z týchto dôvodov sa musia prípravky poskytujúce bezprostredne uvoľňovanie analgetík typicky podávať často, napr. osemkrát za deň. To je nielen škodlivé sohľadom na dodržiavanie režimu pacientmi, ale môže to tiež spôsobovať relatívne vysoké maximum koncentrácie liečiva a vysokú fluktuáciu medzi maximom a koncentráciou liečiva v plazme, čo môženaopak zhoršovať jeho znášanlivosť.0008 Na druhej strane, prípravky poskytujúce po orálnom podávaní predĺžené uvoľňovanie majú výhodu v tom, že musia byt podávané menej často, typicky raz denne alebo dvakrát denne. To zlepšuje spoluprácu pacienta a tiež znižuje maximálnu koncentráciu liečiva, čo má zase vplyv na zlepšenie0009 Zároveň je však uvoľňovanie analgetík v gastrointestinálnom trakte dlhšie. Následkom toho sa relatívne nízke dávky analgetiká rýchle absorbujú,čo vedie k oneskorenému nástupu uľavenia od bolesti, t.j., analgeticképôsobenie začína až nejakú dobu po podaní.0010 Okrem toho pretože prípravky poskytujúce predĺžené uvoľňovanie typicky obsahujú vyššie dávky analgetlk ako prípravky sbezprostredným uvoľňovaním, prináša to so sebou veľké riziko zneužitia. Starší pacienti majúobzvlášť často problémy s braním tuhých farmaceutických dávkových foriem. Aby bol vyriešený tento problém, boli vyvinuté rôzne zariadenia, pomocou ktorých môžu byt tuhé farmaceutické dávkové formy rozomleté alebo rozdrvené(drviče tabliet). Tieto pomôcky používajú napríklad opatrovatelia vdomovoch dôchodcov. Farmaceutické dávkové formy sú potom podávané ľuďom,o ktorých sa starajú, nie ako tablety a podobne, ale skôr ako prášky, napríklad na zmenšenie problémov spôsobených prehĺtaním tabliet. Avšak drvenie farmaceutických dávkových foriem týmito pomôckami je problematické, ked ide o farmaceutické dávkové formy spredĺženým uvoľňovaním. Drvenie tabliet potom pravidelne vedie k deštrukcii vnútornej štruktúry farmaceutickej dávkovej formy, ktorá je zodpovedná za predĺžené uvoľňovanie, čím sa likviduje účinok predĺženého uvoľňovania. Následkom toho sa po podaní často všetky fyziologicky aktívne substancie, pôvodne obsiahnuté vo farmaceutickej dávkovej forme, uvoľnia počas relatívne krátkej doby. Tým sa nečakane dosiahne relatívne vysoká koncentrácia substancie v plazme po relativne krátke časové obdobie (dávkový dumping). Týmto spôsobom pôvodný prípravok s predĺženým uvoľňovaním sa stáva prípravkom s bezprostredným uvoľňovaním. Vzávisiosti od fyziologickej aktivity substancie toto môže spôsobovať značné vedľajšie účinky a v extrémnych prípadoch to môže viest dokonca k smrti pacienta (pozri napr. J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed 2000 Update, Hospital Pharmacy,2000 H. Miller et al., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000 R. Griffith et al.,Tablet Crushing and the law the implications for nursing Prof. Nurse 2003). Zámerné žuvanie prípravkov s predĺženým uvoľňovaním môže tiež viesť k predávkovaniu substanciou obsiahnutou v prípravku. Niekedy pacienti žuvajú farmaceutickú dávkovú formu zámerne, hoci je to často v rozpore s týmto typom prípravku s predĺženým uvoľňovaním, pretože veria, že prípravok bude mat rýchlejší efekt.0011 Sú tiež známe prípravky poskytujúce duálny mód uvoľňovania, t.j. kombináciu bezprostredného uvoľňovania s predĺženým uvoľňovaním (pozrinapr. C. M. Lopez et al., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow DualComponent Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 20078(3), E 1-E 8). Avšak tieto prípravky sa typicky spoliehajú na jednotky s bezprostredným uvoľňovaním a jednotky s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sú miestne oddelené jeden od druhého. Takéto farmaceutické dávkové formy tedamôžu byt pripravené pomocou špecifických a drahých metód.0012 Predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutických dávkových foriem obsahujúcich ôütluór-(N-metyl- alebo N,N-dimetyl-)-4-fenyl-4,9-dihydro 3 H-spirocykIohexán-1,1-pyrano 3,4,bj-indolj-4-amín, ktoré vykazujú výhody v porovnaní s farmaceutickými dávkovými formami známymi v doterajšom stave techniky. Konkrétne, farmaceutické dávkové formy by mali poskytovať dobrú biologickú dostupnosť a rýchle uľavenie od bolesti už po prvom podaní, avšak tiež by mali mat vysokú toIerovateInost, dobré dodržiavanie predpisov zo strany0013 Tento ciel vynálezu bol dosiahnutý prostredníctvom predmetu0014 Prekvapivo bolo zistené, že 6-fiuór-(N-metyI- alebo N,N-dimetyl-)-4 fenyl-4,9-dihydro-3 H-spirocyklohexán-1,1-pyrano 3,4,bindo|-4-amin má relatívne nízku rozpustnost vo vode. Ďalej bolo prekvapivo zistené, že bez ohľadu na nízku rozpustnost vo vode, môžu byt pripravené farmaceutické dávkové formy, ktoré poskytujú bezprostredne uvoľňovanie 6-tluór-(N-mety|alebo N, N-dimetyl-)-4-fenyI-4,9-dihydro-3 H-spirocyk|ohe×án-1 ,1-pyrano 3,4,bindol-4-amínu a poskytujú dobrú biologickú dostupnosť. Okrem toho bolo neočakávane zistené, že G-fluór-(N-metyl- alebo N,N-dimetyI-)-4-fenyl-4,9 dihydro-3 H-spirocyklohexán-1,1-pyrano 3,4,bindol-4-amin má relativne veľký farmakokinetický polčas života 1/2) a teda poskytuje farmakologickú aktivitu poporovnateľne predĺžené časové obdobie po podaní.0015 Bolo teda prekvapivo zistené, že prednostné po orálnej aplikácii farmaceutickej dávkovej formy obsahujúcej farmakologicky aktívne činidlo podľa tohto vynálezu, môže byt dosiahnutý rýchly nástup uľavenia od bolesti,nasledovaný predĺženým analgetickým účinkom. A to dokonca, i keď farmaceutické dávková forma poskytuje bezprostredne uvoľňovanie.Farmaceutická dávková forma podľa tohto vynálezu kombinuje výhodné

MPK / Značky

MPK: A61K 31/407, A61K 47/12, A61K 47/10, A61K 9/107, A61K 47/26, A61K 9/48, A61K 47/14

Značky: 6'-fluór-(n-metyl-alebo, forma, zahŕňajúca, farmaceutická, dávková, pyrano[3,4,b]indol]-4-amín, n,n-dimetyl)-4-fenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyklohexán-1,1

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/79-e20195-farmaceuticka-davkova-forma-zahrnajuca-6-fluor-n-metyl-alebo-nn-dimetyl-4-fenyl-49-dihydro-3h-spirocyklohexan-11-pyrano34bindol-4-amin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická dávková forma zahŕňajúca 6&#8242;-fluór-(N-metyl-alebo N,N-dimetyl)-4-fenyl-4&#8242;,9&#8242;-dihydro-3&#8242;H-spiro[cyklohexán-1,1'- pyrano[3,4,b]indol]-4-amín</a>

Podobne patenty