Liečba synukleinopatie

Číslo patentu: E 20434

Dátum: 16.05.2008

Autori: Cullen Valerie, Schlossmacher Michael, Shihabuddin Lamya, Cheng Seng

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález opisuje všeobecne liečbu synukleinopatie charakterizovanej ako ochorenie jedinca, kedy nedochádza k ukladaniu V lyzozómoch. Vynález tiež opisuje spojené skríningove0002 Genetické, neuropatologické a biochemické dôkazy zahŕňali zvýšený ustálený výskyt rovnako ako chybné spracovanie dsynukleínu (as) pri vývoji niekoľkých neurodegeneratívnych ochorení, ktoré zahŕňajú Parkinsonovu chorobu (PD), demenciu s Lewyho telieskami (DLB) a iné ochorenia (Dawson et al., (2003) Science 302, 819-22 Vila et al., (2004) Nat Med., 10 SupplS 5862).0003 Genetický dôkaz demonštruje, že bodové mutácie V géne kódujúcom d-synukleín sú spojené s vážnou, dominantne dedenou formou PD s včasným nástupom (Krueger et al., (1997) Nat. Genet., 18, 106-108 Zarranz et al., (2004) Ann. Neurol.,55(2)164-73 Polymeropoulos et al., (1997) Science, 27622045-7) zahŕňajúci patogenézu rastúcu toxickou funkciou (toxic-gain-offunction ). Tieto mutácie spôsobujú nasledujúce zámeny aminokyselín alanín 30 -» prolín (A 30 P), glutamín 46 -» lyzín(E 46 K) a alanín 53 a treonín (A 53 T). Ďalej, duplikácia a triplikácia génu d-synukleín kódujúceho synukleín alfa (non-A 4 zložka prekurzoru amyloidu) (SNCA) je spojená s V rodine dedeným parkinsonizmom kombinovaným s PD/DLB fenotypom, ktorý demonštruje, že zvýšená expresia dokonca génu divokého typu (wt) môže spôsobovať ochorenie Chartier-Harlin et al., (2004) Lancet, 364, 1167-9 Singleton et al., (2003) Science, 302, 841). Prekvapivo, isté polymorfizmy V oblasti promótora génuSNCA sú tiež spojené so zvýšeným nebezpečenstvom menej sa vyskytujúceho neskorého nástupu ochorenia (Pals et al., (2004) Ann. Neurol., 56, 591-5 Maraganore et al., (2006) JAMA, 296,661-70).0004 Neuropatologický dôkaz indikuje, že intraneurónové inklúzie nazvané Lewyho telieska a Lewyho neurity, ktoré reprezentujú jeden z patologických spojovacích znakov PD a DLB,ktorý je možné zahliadnuť pri atopsii, obsahujú vysoké hladiny agregovaného proteínu d-synukleín (spillantini et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 95, 6469-73 Baba et al., (1998) Am. J. Pathol., 152, 879-884). Na tieto agregáty sa zo všeobecného hľadiska pozerá ako na výsledok chybného spracovania proteínu d-synukleín bunkou (pravdepodobne súvisiaceho s post-translačnými javmi, ako je hyper-fosforylácia(Anderson et al., (2006), J. Biol. Chem., 281, 29739-29752) a intracelulárna akumulácia ako rozpustných toxických oligomérov,tak i nerozpustných vlákien (Sharon et al., (2001), P.N.A.S.,98, 9110-9115).0005 Navyše, biochemický dôkaz naznačuje, že nadmerná expresia d-synukleínu v bunkových alebo zvieracích systémoch môže spôsobovať bunkový stres a/alebo prípadné odumretie prostredníctvom rôznych mechanizmov, ktoré zahŕňajú medzi inými nadbytočnú koncentráciu dopamínu a tvorbu reaktívneho kyslíka(Tabner et al., (2002), Free Radic. Biol. Med., 32(11)1076-83 Fahn et al., (1992), Ann. Neurol., 32, 804-12) rovnako ako mitochondriálnu dysfunkciu (Lee (2003), Antioxid. Redox Signal,533-48 Hashimoto et al., (2003), Neuromolecular Med., 4(12)21-36). Zverejnená prihláška patentu PCT WO 07084737 opisuje liečbu ochorenia ukladania V lyzozómoch vykazujúcu vplyv centrálneho nervového systému lyzozomálnymi enzýmami.0006 Predchádzajúci stav techniky zahŕňa PNAS, vol. 101, 2004,17510-17515 (Lo Bianco et al). Tento dokument opisuje, že lentivírusovým vektorom sprostredkované zavedenie proteínu1.Použitie jedného alebo oboch 2 polypeptid kyslá-beta-glukocerebrozidáza (GBA) a polynukleotid kódujúci polypeptid kyslá-beta-glukocerebrozidáza(GBA) na prípravu liečebného prostriedku na použitie V spôsobe liečby jedinca so synukleinopatiou charekterizovanej tým, že nedochádza ku klinickému diagnostikovaniu ochorenia ukladania do lyzozómov, pričon 1 polypeptid alebo polynukleotid sa aplikoval V množstve účinnom na redukciu hladiny d-synukleínu V centrálnom alebo periférnom nervovom systéme jedinca alebo V oboch prípadoch alebo V kompartmentoch lyzozómov.2.Použitie podľa bodu 1, kde synukleinopatia je primárnaľubovoľné jedno alebo viaceré ochorenia zParkinsonova choroba (PD) sporadická alebo dedičná demencia s Lewyho telieskami (DLB) čisto autonómne postihnutie (PAF) s ukladaním d-synukleínu mnohopočetná systémová atrofia (MSA) dedičná neurodegenerácias akumuláciou železa V mozgu a ochorenie s výskytom Lewyho teliesok V pokročilom veku.4. Použitie podľa bodu 1, kde synukleinopatia je sekundárna synukleinopatia.5.Použitie podľa bodu 4, kde synokleinopatia obsahuje ľubovoľné jedno alebo viaceré z ochorení variant Alzheimerovej choroby s Lewyho telieskami Downov syndróm progresívna supranukleárna paralýza kľudový tremor s Lewyho telieskami dedičný parkinsonizmuss výskytom demencie alebo bez demencia spojená s génom taualebo progranulínu s výskytom parkinsonizmu alebo bez neho Creutzfeld-Jakobova choroba bovinná spongiformná encefalopatia sekundárna Parkinsonova choroba parkinsonizmus vznikajúci na základe pôsobenia neurotoxínu parkinsonizmus Vyvolaný liekmi s uskladaním a-synukleínu sporadická alebo dedičná spinocerebelárna ataxia amyotrofná laterálna skleróza (ALS) a porucha správania REM spánku.6. Použitie podľa bodu 1 ďalej obsahujúce aplikáciu jedného alebo viacerých činidiel, ktoré zosilňujú autofágiu komplexov a-synukleínu alebo polypeptidu, ktorý zosilňuje degradatívne spracovanie komplexov a-synukleínu V lyzozýmoch.7.Použitie podľa bodu 6, kde činidlo obsahuje inhibítor mTOR.8.Použitie podľa bodu 6, kde činidlo obsahuje rapamycín alebo analóg rapamycínu.9.Použitie podľa bodu 9, kde činidlo obsahuje jeden alebo viac zo skupiny obsahujúcej evrolimus, cyklosporín, FKSO 6,hsc 70, Neoktyl-4-epi-B-valienamín a glycerol.10. Použitie podľa bodu 6, kde činidlo obsahuje malú molekulu, veľkú molekulu, peptid, protilátku, nukleovú kyselinu alebo jeho biologicky aktívny fragment.11. Jeden alebo oba z polypeptid kyslá-betaglukocerebrosidáza (GBA) a polynukleotid kódujúci polypeptid kyslá-betaglukocerebroazidáza (GBA) na použitie V spôsobe liečby synukleinopatie, ktorá nie je klinicky diagnostikovaným ochorením ukladania V lyzozómoch.12. Použitie jedného alebo oboch z polypeptid kyslá-beta-glukocerebrozidáza (GBA) a polynukleotid kódujúci polypeptid kyslá-betaglukocerebroazidáza (GBA) pri príprave liečebného prostriedku na použitie V spôsobe liečby jedinca trpiacehojedným alebo viacerými ochoreniami 2

MPK / Značky

MPK: A61K 48/00, A01N 43/62, A61K 38/47, A61K 38/48

Značky: liečba, synukleinopatie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/78-e20434-liecba-synukleinopatie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Liečba synukleinopatie</a>

Podobne patenty