Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú azabicykloalkánové zlúčeniny, ktoré sú schopné modulovať aktivitu chemokínového receptora CCR5, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie pri liečení alebo prevencii chorôb alebo stavov sprostredkovaných chemokínovým receptorom CCR5. Takýmito ochoreniami sú najmä respiračné ochorenia. Keďže vírus HIV prestupuje do buniek aj pomocou receptora CCR5, sú tieto zlúčeniny vhodné aj na liečenie alebo prevenciu infekcie vírusom HIV.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka azabicykloalkánov, ktoré sa používajú predovšetkým ako modulátory CCRS. Vynález sa týka tiež farmaceutíckých kompozícii, formulácií alebo dávkovacích foriem, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú,použitia zlúčenín pri výrobe farmaceutických kompozícii alebo dávkovacích foriem a liečenia, predovšetkým liečenia zápalových chorôb a stavov, liečenia a prevencie infekcií HlV-l a infekcií geneticky príbuznými retrovírusmi.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú modulátory, predovšetkým antagonisty, aktivity receptorov chemokínov CCR 5, najmä tých receptorov, ktore sa nachádzajú na povrchoch niektorých buniek v ľudskom organizme. Modulátory rcceptora CCRS môžu byť užitočné pri liečení a prevencii rôznych zápalových chorôb a stavov a pri liečení a prevencii infekcií HIV-l a infekcií geneticky príbuznými retrovírusmi.Názov chemokiny predstavuje skratku výrazu chemotaktické cytokíny. Chemokíny zahŕňajú veľkú rodinu proteínov so spoločnými dôležitými štruktúmymi znakmi, ktoré majú schopnosť atrahovať leukocyty. Ako faktory chemotaxie leukocytov Chemokíny majú nenahraditeľnú úlohu pri atrahovaní leukocytov k rôznym telesným tkanivám, čo je proces nevyhnutný tak pre zápal, ako pre odpoveď tela na infekciu. Pretože chemokíny a ich receptory majú ústrednú úlohu v patofyziológii zápalových a infekčných chorôb, sú činidlá aktívne pri modulácii, prednostne antagonizácii, aktivity chemokínov a ich receptorov užitočné pri terapeutickom liečení takých zápalových a infekčných chorôb.Receptor chemokínov CCRS je v súvislosti s liečením zápalových a infekčných chorôb mimoriadne dôležitý. CCR 5 je receptor chemokínov, predovšetkým makrofágových zápalových proteínov (MIP), označovaných ako MIP-ld a MIP-ID, a proteínu, ktorý je regulovaný na základe aktivácie a je exprimovaný a sekretovaný normálnymi T-bunkarni (RANTES). Vzťah medzi modulátormi, predovšetkým antagonistami aktivity CCRS a terapeutická užitočnosť pri liečbe zápalov a infekcií HIV, ako tiež spôsob, ktorým je možné taký vzťah demonštrovať, sú podrobnejšie opísané ďalej.V súčasnosti prebieha základný výskum rôznych tried modulátorov aktivity receptorov chemokínov, predovšetkým modulátorov aktivity receptorov chemokínov CCRS. Reprezentatívny opis je podaný v patcntovej prihláške W 0 98/25617 (Mills et al.), ktorá sa týka substituovaných arylpiperazínov ako modulátorov aktivity receptorov chernokínov. Látky opísané vo W 0 98/25617 sa však nezhodujú s látkami podľa tohto vynálezu, a ani sa im nepodobajú. Ďalšie opisy je možné nájsť vo W 0 98/025605 W 0 98/025604 W 0 98/002151Predmetom vynálezu je predovšetkým azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) Region alfa Region beta gama Region(I)kde Region alfa predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (2.0.0) A 12 ° 11 ,R° If (2.0.0) ,R» Whviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku vzorca (2 .0.0) k Rąim, beta R 4 predstavuje vodík(i) alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substítuovaná až 3 substituentmi R 28(ii) skupiny -(CH 2)-cykloalkyl s 3 až 7 atómamí uhlíka v cykloalkyle, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi R 28(iii) tetrahydroñirylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, pyrolidinylskupiny alebo azetidinylskupiny, z ktorých je každá prípadne substituovaná(a) na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých atómoch uhlíka až 3 substituentmi R 28 alebo(b) na ktoromkoľvek jednom alebo viacerých atómoch dusíka, ktoré nie sú miestom pripojenia heterocyklického zvyšku, až 3 substituentmi K 135, n je číslo 0, l alebo 2, R s je zvolený z fluóru, chlóru, oxoskupiny, hydroxyskupiny, alkylslcupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 3 atómanü uhlíka, -NRR 3 ° a -NR 29 C(O)R 3 °R a R 30 nezávisle predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka aRwb, predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu -COalky 1 s alkylom s 1 až 4 atómami uhlíkaRegion beta predstavuje etylénRegion gama predstavuje azabicyklo 3,2,1 oktyl, azabicyklo 3,1,0 hexyl, 3-oxaazabicyklo 3,3,lnonyl alebo 3-tiaazabicyklo 3,3, lnonyl aRegion delta predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupín vzorca(54.5) , kde Rgoa a R 90., predstavuje každý vodík alebo alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíkaa jeho farmaceutický prijateľné soli.Ako konkrétne prednostné azabicyklo alkány všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je možné uviesťalebo ich farmaceuticky prijateľné solí.Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.Táto farmaceutické kompozícia môže ďalej obsahovať inhibítor HIV proteázy, ako je indinavir, ritonavir,saquinavir, nelñnavir alebo amprenavir, alebo inhibítor HIV reverznej transkriptázy, ako je nevirapin, delavirdinu a efavirenz zidovudinu, didanozinu, zalcitabin, stavudin, larnivudin, abacavir alebo adefovir dipivoxil.Okrem toho môže táto farmaceutická kompozícia ďalej obsahovať inhibítor proliferácie, imunomodulátor, interferón, derivát interferónu, fúzny inhibítor, inhibítor integrázy, inhibítor RNázy, inhibítor vírusovej transkripcie alebo inhibítor replikácie RNA.Inhibítorom proliferácie môže byť hydroxymočovina, imunomodulátorom môže byť sargramostirn, fúznym inhibítorom môže byť plerixafor (AMD 3100), enfuvirtide (T-20), CD 4-lgG 2 GRO-MZ) alebo analóg zápalového proteínu-larnakrofágu BB-10010 a ínhibítorom integrázy môže byť ARl 77 (Zintevir).Predmetom vynálezu je tiež azabicykloalkán všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľné soľ, alebo kompozícia s jeho obsahom na použitie- na liečenie alebo prevenciu chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR 5- na liečenie alebo prevenciu infekcie vírusom ľudskej imunimej nedostatočnosti, HIV, vrátane liečení alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká alebo- na použitie na liečenie alebo prevenciu respiračných chorôb.Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie azabicykloalkánu všeobecného vzorca H) alebo jeho farrnaceuticky prij ateľnej soli alebo kompozície s jeho obsahom na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu- chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou aktivity receptora chemokínu CCR 5- infekcie vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, vrátane liečení alebo prevencie syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká aleboZlúčeniny podľa vynálezu môžu byť selektívne inhibitory receptora CCRS a majú nepeptidylovú štruktú ru.Zlúčeniny znázomené všeobecným vzorcom (I) môžu obsahovať jedno alebo viac stereogénnych center. Do rozsahu vynálezu spadajú uvedené zlúčeniny tak v oddelených, ako neoddelených formách. Oddelené formy je možné získať pri použití obvyklých spôsobov, napríklad asymetrickej syntézy, vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie na chirálnej stacionámej fáze alebo chemickým optickým štiepením cez tvorbu vhodných solí alebo derivátov. Oddelené opticky aktívne formy látok podľa vynálezu, ako tiež ich racemické zmesi, sa zvyčajne budú líšiť v svojich biologických vlastnostiach vzhľadom na konformáciu aktívneho miesta enzýmu, receptora a pod., ktorá je závislá od chiralíty.Zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických derivátov. Do rozsahu vynálezu tiež patrí používanie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí, ktoré sú odvodené od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov. Pod pojmom farmaceuticky vhodná soľ sa rozumie účinná prísada zahŕňajúca zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme soli, predovšetkým pokiaľ táto soľná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetícké vlastnosti oproti voľnej forme tejto aktívnej prísady alebo inej skôr opísanej soľnej forme.Fomra farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať žiaducu farrnakokinetickú vlastnosť aktívnej prísade, ktorá ju predtým nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyxmiť farmakodynamické vlastnosti aktívnej prísady, čo sa týka jej terapeutickej aktivity v organizme.Medzi farmakokinetickć vlastnosti aktívnej prísady, ktoré je možné kladne ovplywiiť, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, ktorý následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť aktívnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej soľnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia aktívnej prísady v organizme liečeného pacienta, zatiaľ čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii. Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom perorálne podávanie. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnyrni vlastnosťami, ako je polaríta, vracaním vyvolanýrn podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou v prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýrnami sliznice, intestinálnej fluóry alebo pečene. Formulácia aktívnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné soľnć formy môže byt účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného alebo väčšieho počtu uvedených problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.

MPK / Značky

MPK: C07D 451/00, A61K 31/46, A61P 31/00, A61P 11/00, A61K 31/54, C07D 498/00, A61K 31/445, A61K 31/535, A61K 31/4164, C07D 513/00, C07D 235/00

Značky: farmaceutická, obsahom, použitie, kompozícia, azabicykloalkán

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/78-287020-azabicykloalkan-jeho-pouzitie-a-farmaceuticka-kompozicia-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom</a>

Podobne patenty