6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú epotilonové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), spôsob ich prípravy, ich použitie pri liečení ochorení alebo stavov spojených s rastom, delením a/alebo proliferáciou buniek a farmaceutické kompozície s ich obsahom. Epotilonové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vzájomne reagujú s tubulínom, čím stabilizujú mikrotubuly, a sú tak schopné ovplyvňovať bunkové delenie fázovo-špecifickým spôsobom, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe malígnych nádorov, a to samotných alebo v kombinácii s ďalšou látkou účinnou pri liečbe nádorov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov epotilonu, spôsobu ich prípravy a ich farmaceutického použitia.Doterajší stav techniky V Angew. Chem, 1996, 108, 1671-1673 je autonni Höfle a ko 1. opísaný cytotoxický účinok prírodnýchTáto nová štruktúrna skupina zlúčenín je obzvlášť zaujímavá pre liečivá použiteľné na liečenie malígnych nádorov vzhľadom na to, že tieto zlúčeniny majú selektivitu in vitro proti prsníkovým a črevným bunkovýrn liniám, ďalej proti taxolu, citeľne vyššiu účinnosť proti P-glykoproteín-tvorným multirezistentným nádorovým liniám a nakoniec proti taxolu zlepšené fyzikálne vlastnosti, napríklad tridsaťkrát vyššiu rozpustnost vo vode.Tieto prírodné látky nie sú tak chemicky, ako aj metabolicky dostatočne stabilné pre vývoj liečiv. Ak sa má tento nedostatok odstrániť, je potrebné tieto prírodné látky modifikovať. Také modifikácie sa môžu uskutočniť len výlučne syntetickou cestou a predpokladajú sa syntézne stratégie, ktoré umožnia širokú rozsiahlu modiñkáciu prírodnej látky. Cieľom týchto štruktúmych zmien je tiež zlepšiť terapeutický rozsah uvedených prírodných látok. To sa môže dosiahnut zlepšením selektivity účinku a/alebo zvýšením účinnosti, a/alebo obmedzením nežiaducich vedľajších účinkov, ako sú opísané v Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 9642-9647.Úplná syntéza epotilonu A je opísaná Schinzerom a kol. v Chem. Eur. J. 1996, 2, č. ll, 1477-1482 a v Angew. Chem. 1997, 109, č. 5, str. 543-544. Deriváty epotilonu už opísal Hötle a ko 1. vo W 0 97/ 19086. Tieto deriváty sa pripravili z prírodného epotilonu A alebo B. Ďalej, epotilony C a D (dvojité väzba medzi atómami uhlíka 12 a 13 epotilon C deoxyepotilon A epotilon D deoxyepotilon B) sú opísané ako možné východiskové produkty na tieto ciele.Ďalšie syntézy epotilonu a epotilonových derivátov opísal Nicolau a kol., v Angew. Chem. 1997, 108, č. 1/2, str. 170-172. Ďalej Nicolau a kol. opísali syntézu epotilonu A a B a niekoľkých epotilonových analógov v Nature, diel 387, 1997, str. 268-272 a syntézu epotilonu A a jeho derivátov v J. Am. Chem. Soc., diel 119,č. 34, 1997, str. 7960-7973 a tiež syntézu epotilonu A a B a niekoľkých epotilonových analógov v J. Am. Chem. Soc., diel 119, č. 34, 1997, str. 7974-7991.Nicolau a kol. taktiež opísali V Angew. Chem. 1997, 109, č. 19, str. 2181-2187 prípravu epotilonu A prostredníctvom kombinatorickej syntézy v pevnej fáze. Tu sú tiež opísané niektoré analógy epotilonu B.Epotilonové deriváty, v niektorých prípadoch tiež epotilon C a D, sú tiež opísané v patentových prihláškach W 0 99/07692, W 0 99/02514, WO 99/01124, W 0 99/67252, W 0 98/25929, W 0 97/19086, W 0 98/38192, W 0 99/22461 a WO 99/58534.V skôr známych epotilonových derivátoch sa nenachádza žiadna alkenylová skupina, alkinylová skupina alebo epoxyskupina na atóme uhlíka 6 (pozri skôr uvedený vzorec) epotilonového skeletu.Cieľom vynálezu je poskytnúť nové deriváty epotilonu, ktoré by boli dostatočne chemicky a metabolicky stabilné pre vývoj nových liečiv a ktoré by boli lepšie ako prírodné deriváty, ak ide o terapeutický rozsah, selektivitu účinku a/ alebo nežiaduce toxické účinky, a/ alebo ich aktívnu účinnost.Na základe štúdie opisu vynálezu a pripojených nárokov budú pre odborníka zrejmé ďalšie možnosti a výhody predloženého vynálezu.Vynález zahŕňa nové epotilonové deriváty a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 10R, Ru sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s l až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo spoločne skupinu -(CH 2)m-, kde m l, 2, 3, 4 alebo 5, alebo skupinu -(CH 2)-0-(CH 2) R 2 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované,-(CH 2),-CsC-(CH 2),-R 2 °, -(CH 2)-CC-(CH 2),-R 2 °, ąíHzcĺ-mĺ w»- 0 x 9 temy, tanga-Rača Ľc 2, l ĺcäpgzean znamená 0 až 5, ra, rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 4, pa, pb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú O až 3, R 3 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú pripadne substituované, R znamená vodík, ORM, halogén, R 3 b znamená OH alebo OPGM, R 4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované halogénom, ORZS, CN, R 25 znamená vodík, ochrannú skupinu PGS, R 26, R 26 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny 7 sú prípadne substituované, acylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo ak pa alebo pb 0, skupinu OR , R 27 znamená vodík, ochrannú skupinu PGG, R 5 znamená vodík, alkylovú skupinu s l až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka,aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované alebo skupinu (CH 2),-T, pričoms znamená l, 2, 3 alebo 4, T znamená OR alebo halogén, R 22 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PGl, R 6, R 7 každý znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu alebo atóm kyslíka, G znamená skupinu XCR 3-, bi- alebo Iricyklíckú arylovú skupinu, R 8 znamená vodík, halogén, CN, alkylovú skupinu s l až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky môžu byť substituované, X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupin OR 23, Cg-Cw-alkylén-a,co-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcorn, HJOR alebo skupinu CRIOR, kdeR 23 znamená alkylovú skupinu s l až 20 atómami uhlíka, prípadne substituovanú, R 9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG , R 10, R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s l až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo R 10 a R tvoria spolu s metylénovým atómom uhlíka 5- až 7-členný karbo 10Cyklický knlh,D-E znamená skupinu -CHz-CHT, -O-CHT,A-Y znamená skupinu o-c(o), O-CHZ, CH 2 C(O), NR -c(o), NR -soz,R znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómamí uhlíka,z znamená atóm kyslíka alebo H/ORIZ, pričom R znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PGŽ,Hal znamená atóm halogénu, výhodne fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.Príprava nových epotilonových derivátov a zlúčenín sa môže uskutočniť spojením troch čiastkových zvyškov Af, B a C 5, pričom postup je ďalším aspektom vynálezu. Spojenia medzi zvyškarni sú indikovaná troma číaramí, ktoré križujú väzby vo všeobecnom vzorci (I)R 1, RH, RZ a R 21 majú význam uvedený pre R, RH, R 2 a Rzb aR znamená cnzoląl, CHz-Hal, CHO, C 0483, COHal, R 14 znamená vodík, CRM, Hal, OSOZRW , RU, R 14 znamená vodík, SOz-alkyl, SO 2-alyl, SOZ-aralkyl alebo spoločne skupinu -(CHz)-, alebo spoločne skupinu CRlsaRlsb, R , RW znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómamí uhlíka, pričom každá skupina je prípadne substituovaná, R 5, R 15 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka alebo spoločne skupinu -(CH 2)q, o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6, R 30 znamená vodík, R znamená hydroxylovú skupinu, aleboR 30, R 3 spolu znamenajú atóm kyslíka alebo Cg-Cw-alkylénovú (Jam-dioxyskupinu, ktorá môže byt s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aleboR 30, R nezávisle znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, Vrátane všetkých steroizomérov a tiež ich zmesí a voľne hydroxylovć skupiny v R, R 14 a R 31 môžu byt eteriñkované alebo esteriflkované, voľné karbonylové skupiny môžu byť ketalizované v A-l alebo A-2 a R,konvertované na enolétery alebo redukované a voľné formy kyseliny v A-l alebo A-2 môžu byť konvertované do svojich solí so zásadami.Bf znamená zvyšok (systém číslovania epotílonu) všeobecného vzorcakde D, E, R 3, R 4 a RS majú význam uvedený pre D, E, R 3, R 4 a R 5, a V znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR, CZ-Cw-alkylénovú ogw-dioxyskupinu, ktorá môže byt s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/ORM, 10W znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny ORW, Cz-Clo-alkylénovú oąm-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazeom, alebo H/OR, R, R 18 nezávisle navzájom znamenajú vodík alebo ochrannú skupinu PG, R, R nezavisle navzájom znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómarni uhlíka,C znamená zvyšok C 13 až 16 (systém číslovania epotilonu) všeobecného vzorcaG znamená skupinu XäRsü, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu, RS má rovnaký význam ako v 0 všeobecnom vzorci (I) pre RS, R 7 znamená atóm vodíka, R 2 ° znamená halogén, N 3, NRZQ, hydroxyskupinu, chránenú hydroxyskupinu O-PGZ, chránenú aminoskupinu NR 29 PG 2, alkylsulfonyloxylovú skupinu s 1 až 10 atómarni uhlíka, ktorá je prípadne perfluorovaná, benzoyloxyskupinu, ktorá je prípadne substítuovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómarni uhlíka, nitroskupinou,chlórom alebo brómom, skupinu NRBSOZCH 3, skupinu NR 29 C(O)CH 3, skupinu CH 2-C(O)-CH 3, R znamená hydroxyskupinu, halogén, chránenú hydroxyskupinu OPG 3, fosfoním halogénovú skupinu PPhfHal (Ph je fenylová skupina Hal F, Cl, Br, I), fosfonátovú skupinu P(0)(OQ)2 (Q alkylová skupina s l až 10 atómami uhlíka alebo fenylová skupina) alebo fosñnoxidovú skupinu P(O)Ph 2 (Ph fenylová skupina), X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR, Cg-Clg-alkylénovú onw-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/ORQ, alebo skupinu CRmR, kdeR 23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómarni uhlíka, R 9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PS 3, R 10, R sú rovnake alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómarni uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómarni uhlíka, alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina môže byt prípadne substituovaná alebo R, a R spolu s atómarni uhlíka metylénovej skupiny tvoria 5- až 7-členný karbocyklický kruh.Ako alkylové skupine, Rla, Rlb, Rla, R 21), R 33, R 4 R 5, R 11, R 10, R 11, Rlla, Run, Rl 4 a, Run, R 15) Run, R 17, R 19,R 23, R 25, R 2, R 28, R 28 a R 29 môžu byť uvažované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, tem-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neo-pentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.Alkylové Skupiny Rla, R 11 RZa, R 21 RSa, R 4, R 5, R 8, R 10, R 11, Rlĺła, R 13 i Rlâa, Run, Rlia, Rlsb, R 17, R 19, R 23,R 25, R 2, R 28 a R 23 môžu byť perfluorované alebo môžu byť substituované 1 až 5 atómarni halogénu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 atómarni uhlíka, arylovými skupinami so 6 až 12 skupinami (ktoré môžu byť substituované l až 3 atómarni halogénu).Ako arylové skupiny uvedene skôr a ďalej, najmä R, R, R 2, R, R 3, R 4, R 5, RS, R, R, R 13, R 13,RW, RM, R 15, R 15, R 25, RM, R 28 a Km sa uvádzajú substituovanć a nesubstituované karbocyklické alebo heterocyklické skupiny s jedným alebo viacerými heteroatómami, ako sú napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, pyrídylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidínylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, tiazolylová skupina, benzotíazolylová skupina a benzoxazolylová skupina, ktoré môžu byť substituované v jednom alebo viacerých miestach halogénom, OH, skupinou O-alkyl, COZH, COg-alkyl, -NHZ, N 02, -N 3, -CN, alkylovou skupinou s l až 20 atómarni uhlíka, acylovou skupinou s l až 20 atómarni uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómarni uhlíka.Ako bi- a tricyklické arylové skupiny G alebo G sú vhodné substituované a nesubstituované, karbocyklické alebo heterocyklicke skupiny s jedným alebo viacerými heteroatómami, ako je naftylová skupina, antrylová skupina, benzotíazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzoxazinylová skupina, benzoñíranylová skupina, indolylová skupina,indazolylová skupina, chinoxalinylová skupina, tetrahydroizochinolinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, tienopyridinylová skupina, pyridopyridinylová skupina, benzopyrazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, dihydroindolylová skupina, ktoré môžu byť substituovanć v jednom alebo viacerých miestach halogénorn, OH, skupinou O-alkyl, COZH, COg-alkyl, -NHg, -NOZ, -N 3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atómarni uhlíka, acylovou skupinou s l až 20 atómarni uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómarni uhlíka.Aralkylovć skupiny vo význame R, RH, R 2, R 2, R 3, R 4, R 5, R 8, Rm, R, R 13, R 1, RM, RW, R 15,R 51, R 26, R 2, R 28 a Rm môžu obsahovať v kruhu (kruhoch) až 14 atómov uhlíka, výhodne 6 až 10 a v alkylovej skupine l až 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy. Vhodné aralkylové skupiny sú napríklad ben

MPK / Značky

MPK: A61K 31/335, C07D 413/00, A61P 35/00, C07C 49/00, C07D 405/00, C07D 493/00, C07D 417/00

Značky: 6-epoxyepotilonové, použitie, deriváty, 6-alkenyl, spôsob, přípravy, farmaceutických, 6-alkinyl, prostriedkoch

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/78-286858-6-alkenyl-6-alkinyl-a-6-epoxyepotilonove-derivaty-sposob-ich-pripravy-a-pouzitie-vo-farmaceutickych-prostriedkoch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch</a>

Podobne patenty