Fenoxy-étery aminokyselín, ich príprava a použitie

Číslo patentu: E 11158

Dátum: 13.01.2004

Autori: Nag Abhijeet, Dey Debendranath, Nag Bishwajit, Agarwal Shiv Kumar

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložená prihláška vynálezu sa týka nových fenoxy-éterov aminokyselín na liečbu imunitných chorôb, zápalov, obezity, hyperlipidémie, hypertenzie,neurologických chorôb a diabetu.0002 Hlavnými prvkami imunitného systému sú makrofágy alebo antigén prezentujúce bunky, T bunky a B bunky. Je známa úloha imunitných buniek ako sú NK bunky, bazofily, žírne bunky a dendritické bunky, ale ich úloha vprimárnych imunologických chorobách nie je známa. Makrofágy sú dôležitými mediátormi zápalu a napomáhajú T bunkovej stímulácii a proliferácii. Najdôležitejšie je, že makrofágy produkujú IL-1, IL-12 a TNF-a, účinné prozápalové molekuly, ktoré tiež napomáhajú T bunkám. Navyše vedie aktivácia makrofágov k indukcii enzýmov ako je cyklooxygenáza ll (COX-2), inducibílná syntáza oxidu dusnatého (iNOS) a k produkcii volných radikálov, ktoré sú schopné poškodiť normálne bunky. Mnoho faktorov aktivuje makrofágy, patria medzi ne bakteriálne produkty, superantigény a interferón gama (IFN y). Predpokladá sa, že fosfotyrozínkinázy (PTK) a iné nedefmované bunkové kinázy hrajú úlohu v procesoch aktivácie.0003 Cytokiny sú molekuly, ktoré sú secernované imunitnými bunkami, ktoré sú dôležité pri sprostredkovaní imunitnej odpovede. Cytokínová produkcia môže viesť ksekrécii iných cytokínov, zmene bunkovej funkcie. bunkovému deleniu alebo diferenciácii. Zápal je normálnou odpoveďou na poškodenie alebo infekciu. Avšak patologické zápalové procesy ako je reumatoidná artritída môžu viesť k morbidite a mortalite. Cytokín tumor nekrotizujúci faktor-alfa (TNF-a) hrá kľúčovú úlohu v zápalovej odpovedi a stal sa cieľom intervencie v prípade zápalovej choroby. TNF-a je polypeptidový hormón, ktorý je uvoľňovaný aktivovanými makrofágmi a inými bunkami. Vnízkych koncentráciách sa TNF-cl podieľa na protektívnej zápalovej odpovedi aktiváciou Ieukocytov a umožnenlm ich migrácie do extravaskulárnych oblastí zápalu (Moser et al., J Clin Invest, 832444 - 55,1989). Vo vyšších koncentráciách môže TNF-a pôsobiť ako silný pyrogén a môže indukovať inéprozápalové cytokiny (Haworth et al., Eur J Immunol, 2122575-79, 1991 Brennan et al., Lancet, 22244 - 7, 1989). TNF-a tiež stimuluje syntézu proteínov akútnej fázy. V prípade reumatoidnej artritídy, ktorá je chronickou a progresívnou zápalovou chorobou, ktorá postihuje asi 1 dospelej americkej populácie, spúšťa TNF-u cytokínovú kaskádu, ktorá vedie ku kĺbovému postihnutiu a deštrukcii (Arend et al.,Arthritis Rheum, 38151 - 60,1995). lnhibítory TNF-u, medzi ktoré patria solubiiné TNF receptory (etanercept) (Goldenberg, Clin Ther, 2175 - 87, 1999) a anti-TNF-a protilátka (infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother, 34743 - 60, 2000), boli nedávno schválené U.S. Food and Drug Administration (FDA) ako lieky na liečbu reumatoidnej artritídy.0004 Zvýšené hladiny TNF-ot hrajú tiež úlohu vcelom rade iných chorôb a chorobných stavov, medzi ktoré patria kachexia, syndróm septického šoku,osteoartritida, zápalové črevné choroby ako je Crohnova choroba a ulceratívna kolitída atď.0005 Nadbytočná produkcia lL-6 hrá úlohu pri niekoľkých chorobných stavoch, preto je velmi žiadúce vyvinúť zlúčeniny, ktoré inhibujú sekréciu lL-6.0006 Cytokín lL-1 B hrá tiež úlohu vzápalovej odpovedi. Stimuluje tymocytovú proliferáciu, aktivitu frbrablastického rastového faktoru a uvolňovanie prostaglandínov0007 Zvýšené alebo smerom hore regulované hladiny cytokínu lL-1 B sú združené s radom zápalových chorôb a iných chorobných stavov, medzi ktoré patria, ale na ktoré sa neobmedzujú, syndróm respiračného zlyhania dospelých, alergie,Alzheimerova choroba atď.0008 Pretože nadprodukcia lL-1 B je združená s rôznymi chorobnými stavmi, je žiadúce vyvinúť zlúčeniny, ktoré by inhibovali produkciu alebo aktivitu lL-1 j 3.0009 Z vyššie uvedeného je zrejmé, že aj napriek značnému úsiliu vyvinutému s cieľom získať inhibičné zlúčeniny ako napríklad TNF-a, IL-1, lL-6, COX-2 alebo iné činidlá zodpovedné za imunitnú odpoveď, zápal alebo zápalové choroby ako napr. artritída, je stále potrebné získať nové a vylepšené zlúčeniny na efektívnu liečbu alebo inhibiciu týchto chorôb.0010 Zdá sa, že existuje korelácia medzi TNF-a a adipogenézou (obezity) a inými metabolickými chorobami ako je diabetes mellitus. Aj ked bol v posledných dvochdesaťročiach diagnostikovaný diabetes u významného počtu ľudí po celom svete Amos A., McCarty, D., Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S 1-S 85 King, H., Aubert,R., Herman, W. (1998) Diabetes Care, 21, 1414 - 1431, udialo sa málo vo vývoji nových liečiv diabetu a jeho pridružených chorôb Moller, D.E. (2001) Nature 414, 821- 827. Diabetes existuje v dvoch typoch inzulín dependentný diabetes I. typu a inzulín ne-dependentný diabetes II. typu (inzulín-rezistentný). lnzuIín-rezistentný diabetes mellitus zodpovedá za 90 - 95 všetkých prípadov diabetu. Táto syndromická metabolická choroba v súčasnej dobe postihuje viac než 150 miliónov ľudí na celom svete a dosiahne 300 miliónov v roku 2005 Amos, A., McCarty, D.,Zimmet, P. (1997) Diabetic Med. 14, S 1 - S 85 Kopelman, P.G. Hitaman, G.A. (1998) Lancet, 352, SIV 5). Hlavnou silou, ktorá vedie k vzostupu incidencie diabetu II. typu je nárast obezity, najdôležitejší faktor v patogenéze vzniku diabetu II. typu Kopelman,P.G., Hitaman, G.A. (1998) Lancet, 352, SlV 5.0011 Vsúčasnej dobe sa liečba diabetu II. typu zakladá hlavne na niekoľkých prístupoch, ktoré vedú ku zníženiu hyperglykémie ako takej. Patria sem deriváty sulfonylmočoviny a združené inzulínové sekretogény, o ktorých je známe, že uvoľňujú viac inzulínu z pankreatických 3 buniek metformín, ktorý znižuje pečeňovú produkciu glukózy antagonisty receptora aktivovaného peroxizomálnymi proliferátormi (PPAR),ktoré zvyšujú účinok inzulínu a-glukozidázové inhibitory, ktoré znižujú absorpciu glukózy z čreva a inzulín ako taký, ktorý suprimuje produkciu glukózy a zvyšuje spotrebu glukózy (uvedené vnižšíe uvedenej tabuľke I). Všetky tieto liečby majú obmedzenú účinnosť, obmedzenú toleranciu a signifikantné vedľajšie účinky. Zásadné obavy plynú z tendencie väčšiny spôsobov liečby zvyšovať telesnú hmotnosť. Niektoré súčasné spôsoby liečby diabetu ll. typu sú spojené s epizódami hypoglykémie a je dostupné malé množstvo terapii so zameraním na defekty ako je obezita a fenomén, ktorý je známy ako inzulinová rezistencia. Medzi liekmi, ktoré sa podávajú do úst, predstavujú deriváty sulfonylmočoviny najstaršiu a často používanú formu liečby. Veľa pacientov, ktorí odpovedajú na začiatku na deriváty sulfonylmočoviny, sa po určitej dobe liečby stanú refraktérnymi (sekundárne zlyhanie). Okrem hladiny glukózy a obezity je diabetes II. typu spojený s vysokou hladinou triglyceridov a cholesterolu. Preto existuje potreba získať nové skupiny liekov so zameraním na metabolické defekty (stále viac známe ako syndróm X) ako je obezita, hyperglykémia a hyperlipidemické stavy s cieľom liečby diabetu Il. typu a stavov, ktoré sú s ním združené.Tabuľka 1 Súčasné terapeutické činidlá diabetu II. typuLieková trieda Podanie Molekulárne Cieľ Miesto účinku äiłĺjuce í P ň , k , , ,lnzulín intramuskulárne nzul novy em sva tu ové Vahovy pnrastok receptor tkamvoSulfonylmočoviny Orálne podanie SU receptory Pankreatické B bunky Váhový prírastokMetformí n Orálne podanie Neznámy Pečeň (sval) GI ťažkosti(Rosigiitazón) Orálne podanie PPAR-gama ŽÍŘZŠ sval tukové Váhový prírastok0012 Navyše U.S. patent 5441971 opisuje tiaxoIidín-diónové deriváty na liečbu diabetu.0013 Predložená prihláška vynálezu sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

MPK / Značky

MPK: A61P 29/00, C07D 263/44, A61P 3/10, C07D 277/34, A61K 31/427, A61K 31/426, A61P 3/08, A61P 37/02, A61P 3/06, A61K 31/422, A61P 25/00, A61P 19/02, A61K 31/421, A61P 3/04

Značky: fenoxy-étery, aminokyselin, použitie, príprava

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/77-e11158-fenoxy-etery-aminokyselin-ich-priprava-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Fenoxy-étery aminokyselín, ich príprava a použitie</a>

Podobne patenty